DERIN PROLONG - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Derin Prolong 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Derin Prolong 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Derin Prolong 400 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Derin Prolong 200 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 200 mg (jako
quetiapini fumaras).
Pomocná látka se známým účinkem: 56 mg laktosy v jedné tabletě.

Derin Prolong 300 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 300 mg (jako
quetiapini fumaras).
Pomocná látka se známým účinkem: 85 mg laktosy v jedné tabletě.

Derin Prolong 400 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 400 mg (jako
quetiapini fumaras).
Pomocná látka se známým účinkem: 113 mg laktosy v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

200 mg: bílá až téměř bílá, podlouhlá, bikonvexní tableta délky 15,2 mm, šířky 7,7 mm a výšky 4,8 mm,
s vyraženým nápisem „200“ na jedné straně.

300 mg: bílá až téměř bílá, podlouhlá, bikonvexní tableta délky 18,2 mm, šířky 8,2 mm a výšky 5,4 mm,
s vyraženým nápisem „300“ na jedné straně.

400 mg: bílá až téměř bílá, podlouhlá, bikonvexní tableta délky 20,7 mm, šířky 10,2 mm a výšky 6,3 mm,
s vyraženým nápisem „400“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Derin Prolong je indikován:
• k léčbě schizofrenie
• k léčbě bipolární poruchy
- K léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy
- K léčbě závažných depresivních epizod u bipolární poruchy
- K prevenci rekurence u pacientů s bipolární poruchou, u nichž manická nebo depresivní epizoda
odpovídala na léčbu kvetiapinem

• jako přídatná léčba těžkých depresivních epizod u pacientů s velkou depresivní poruchou (major
depressive disorder, MDD), u kterých byla suboptimální odpověď na podávání antidepresiv v
monoterapii (viz bod 5.1). Před zahájením léčby musí lékař zvážit bezpečnostní profil kvetiapinu (viz
bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pro každou indikaci existují jiná dávkovací schémata. Je tedy třeba zajistit, aby pacienti dostali jasné informace
o dávkování vhodné pro jejich stav.
Tento přípravek není určen k zahájení léčby, pokud je potřeba podat dávku nižší než 200 mg.

Dospělí
Léčba schizofrenie a středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy
Derin Prolong se podává alespoň jednu hodinu před jídlem. Celková denní dávka na začátku léčby je 300 mg
první den a 600 mg druhý den. Doporučená denní dávka je 600 mg, avšak v klinicky odůvodněných případech
lze dávku zvýšit na 800 mg denně. Dávku je třeba upravit v závislosti na klinické odpovědi a individuální
snášenlivosti v rozmezí 400 mg až 800 mg denně. K udržovací léčbě schizofrenie není třeba dávku dále
upravovat.

Léčba těžkých depresivních epizod u bipolární poruchy
Derin Prolong se podává na noc. Celková denní dávka pro první čtyři dny je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den),
200 mg (3. den), 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických studiích nebyl pozorován
dodatečný účinek ve skupině s 600 mg ve srovnání se skupinou s 300 mg (viz bod 5.1). Jednotliví pacienti
mohou mít prospěch z dávky 600 mg. Dávky vyšší než 300 mg by měly být zahajovány lékařem, který má
zkušenosti s léčbou bipolární poruchy. V případě pochybností o snášenlivosti u jednotlivých pacientů bylo v
klinických studiích prokázáno, že lze uvažovat o snížení dávky až na minimální dávku 200 mg.

Prevence rekurence bipolární poruchy
Při prevenci rekurence manické, smíšené nebo depresivní epizody u bipolární poruchy by pacienti, kteří
odpovídali na léčbu přípravkem Derin Prolong při akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě se
stejnou dávkou podávanou na noc. Dávka má být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti u jednotlivých
pacientů v dávkovém rozmezí 300 mg až 800 mg denně. Je důležité, aby se při udržovací léčbě užívala nejnižší
účinná dávka.

Přídatná léčba depresivních epizod u pacientů s velkou depresivní poruchou (MDD)
Derin Prolong se podává na noc. Na počátku léčby se podává dávka 50 mg první a druhý den a 150 mg třetí a
čtvrtý den. Antidepresivní účinek byl v průběhu krátkodobého podávání jako přídatná léčba v rámci klinického
hodnocení (s přípravky obsahujícími amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin,
paroxetin, sertralin a venlafaxin – viz bod 5.1) pozorován při dávkách 150 a 300 mg/den a při dávce 50 mg/den
v krátkodobých monoterapeutických studiích.
Při vyšším dávkování může být zvýšené riziko projevů nežádoucích účinků. Lékař by měl zajistit, že je k léčbě
používána nejnižší účinná dávka, začínající na 50 mg/den. Zvýšení dávky ze 150 mg na 300 mg/den musí být
založeno na individuálním hodnocení stavu pacienta.

Přechod z léčby kvetiapinem s okamžitým uvolňováním
K dosažení vhodnějšího dávkovacího režimu u pacientů, kteří jsou v současné době léčeni kvetiapinem s
okamžitým uvolňováním v rozdělené denní dávce, lze tyto pacienty převést na Derin Prolong v ekvivalentní
denní dávce podávané jednou denně.
Může být nezbytné dávku individuálně titrovat.

Starší pacienti
Stejně jako u jiných antipsychotik a antidepresiv je třeba zvýšené opatrnosti při podávání přípravku Derin
Prolong starším lidem, zejména při úvodní titraci dávky. Dávku přípravku Derin Prolong je třeba zvyšovat
pomaleji a celková denní terapeutická dávka má být nižší než u mladších osob. Průměrná plazmatická clearance
kvetiapinu je u starších pacientů o 30 až 50 % nižší než u mladších pacientů. Úvodní dávka u starších pacientů
by měla být 50 mg/den. Dávku lze zvyšovat o 50 mg/den až do dosažení účinné dávky v závislosti na klinické
odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů.
U starších pacientů s depresivní epizodou v rámci MDD je třeba zahájit dávkování na 50 mg/den 1. – 3. den, 4.
den zvýšit dávku na 100 mg/den a 8. den na 150 mg/den. Je třeba použít nejnižší účinnou dávku a léčbu zahájit
dávkou 50 mg/den. Pokud je třeba na základě individuálního hodnocení pacienta dávku zvýšit na 300 mg/den,
lze tak učinit nejdříve 22. den léčby.

Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů nad 65 let s depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy.

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat přípravek Derin Prolong dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje
podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných klinických
studií jsou uvedeny v bodech 4.4, 4,8, 5.1 a 5.2.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávku.

Porucha funkce jater
Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Proto je třeba používat přípravek Derin Prolong opatrně u
pacientů s poruchou funkce jater, zejména během úvodní titrace dávky. Pacienti se známou poruchou funkce
jater by měli začínat na dávce 50 mg/den. Dávku je třeba v závislosti na klinické odpovědi a individuální
snášenlivosti pacienta zvyšovat o 50 mg/den, až je dosaženo účinné dávky.

Způsob podání
Přípravek Derin Prolong se podává jednou denně, bez jídla. Tablety se polykají celé, nesmí se dělit, kousat nebo
drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kontraindikováno je také současné podávání inhibitorů cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV proteáz,
azolová antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že přípravek Derin Prolong má několik indikací, je třeba zvážit bezpečnostní profil přípravku
s ohledem na individuální diagnózu pacienta a podávanou dávku.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost přídatné léčby u pacientů s MDD nebyla hodnocena, avšak byla hodnocena
dlouhodobá účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů v monoterapii (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat kvetiapin dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje podporující použití v této
věkové skupině. Klinické studie s kvetiapinem prokázaly, že vedle známého bezpečnostního profilu,
identifikovaného u dospělých (viz bod 4.8), existují některé nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší
frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (zvýšená chuť k jídlu, zvýšené sérové koncentrace prolaktinu,
zvracení, rinitida a synkopa), nebo mohou mít různé důsledky pro děti a dospívající (extrapyramidové symptomy
a iritabilita) a jeden nežádoucí účinek, který nebyl dříve identifikován u dospělých (zvýšený krevní tlak). U dětí
a dospívajících byly též pozorovány změny funkce štítné žlázy.

Zároveň dosud nebyla studována dlouhodobá bezpečnost podávání kvetiapinu déle než 26 týdnů s ohledem na
růst a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám.

Podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím se schizofrenií, bipolární mánií a bipolární depresí v placebem
kontrolovaných klinických studiích bylo spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) ve
srovnání s placebem (viz bod 4.8).

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod
souvisejících se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož se
zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo i dalších týdnů léčby, měli by pacienti být pečlivě
sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko
sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit.

Kromě toho by měl lékař zvážit možné riziko příhod souvisejících se sebevraždou po náhlém vysazení terapie
kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorům nemoci samotné.

Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je kvetiapin předepisován, mohou být doprovázena zvýšeným
rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní s depresivní epizodou.
Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí dodržovat stejná opatření, jako při
léčbě pacientů s těžkými depresivními epizodami.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují
významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek
nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných
klinických studií prováděných na dospělých trpících psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s
placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.

Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především na
začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné
sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn
chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s těžkou depresivní epizodou v rámci
bipolární poruchy léčených kvetiapinem bylo u mladých dospělých pacientů (mladších než 25 let) pozorováno
zvýšené riziko příhod spojených se sebevraždou ve srovnání s placebem (3,0 % oproti 0 %). V klinických
studiích u pacientů s MDD byl výskyt sebevražedného chování pozorovaný u mladých dospělých pacientů
(mladších než 25 let) 2,1 % (3/144) pro kvetiapin a 1,3 % (1/75) pro placebo. Populační retrospektivní studie
kvetiapinu v léčbě pacientů s velkou depresivní poruchou ukázala zvýšené riziko sebepoškozování a sebevraždy
u pacientů ve věku 25 až 64 let bez anamnézy sebepoškozování při užívání kvetiapinu současně s dalšími
antidepresivy.

Metabolické riziko
Vzhledem k pozorovaným rizikům zhoršování metabolického profilu zahrnujícím změny tělesné hmotnosti,
glykémii (viz hyperglykémie) a lipidy pozorované v klinických studiích, je třeba vyšetřit metabolické parametry
na počátku léčby a změny těchto parametrů pravidelně kontrolovat v průběhu léčby. Zhoršení těchto parametrů
by mělo být adekvátně klinicky řešeno (viz též bod 4.8).

Extrapyramidové symptomy
V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s depresivní epizodou v rámci bipolární
poruchy a těžkou depresivní epizodou, kterým byl podáván kvetiapin, byl výskyt EPS vyšší ve srovnání s
placebem (viz body 4.8 a 5.1).

Podávání kvetiapinu je spojeno s vývojem akatizie, která je charakterizována subjektivně nepříjemným nebo
stresujícím neklidem a potřebou stále se pohybovat, což postiženému znemožňuje sedět nebo stát v klidu.
Nejčastěji se tento syndrom objevuje v několika prvních týdnech léčby. Zvyšování dávky u pacientů s tímto
syndromem může být škodlivé.

Tardivní dyskineze
Pokud se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba snížit dávku kvetiapinu nebo léčbu přerušit.
Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení léčby (viz bod 4.8).

Somnolence a závrať
Léčba kvetiapinem byla spojena se somnolencí a podobnými příznaky, jako je sedace (viz bod 4.8). V klinických
studiích u pacientů s bipolární depresí a těžkou depresivní poruchou byly tyto příznaky pozorovány první 3 dny
léčby a byly většinou mírné až střední intenzity. Pacienti s významnými projevy somnolence mohou vyžadovat
častější kontakt alespoň po dobu 2 týdnů od nástupu somnolence, nebo až do zlepšení projevů a lze uvažovat i o
ukončení léčby.

Ortostatická hypotenze
Léčba kvetiapinem je spojena s ortostatickou hypotenzí a s tím souvisejícími závratěmi (viz bod 4.8). Podobně
jako somnolence se tyto příznaky obvykle objevují při úvodní titraci dávky. Mohou zvýšit frekvenci náhodného
poranění (pádu), zvláště u starší populace. Proto má být pacientům doporučeno, aby byli zvýšeně opatrní, dokud
se neseznámí s možnými účinky léčby.

Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními
chorobami, nebo jinými stavy spojenými s rizikem rozvoje hypotenze. Pokud se objeví ortostatická hypotenze, je
třeba snížit dávku nebo titrovat dávku pomaleji, zvláště u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním.

Syndrom spánkové apnoe
U pacientů užívajících kvetiapin byl hlášen syndrom spánkové apnoe. U pacientů souběžně léčených léky
tlumícími centrální nervový systém a s anamnézou nebo rizikem spánkové apnoe, např. pacientů
s nadváhou/obezitou či u mužů, má být kvetiapin používán s opatrností.

Epileptické záchvaty
V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými
kvetiapinem a placebem. Nejsou dostupné údaje o výskytu epileptických záchvatů u pacientů s anamnézou
epilepsie. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří
udávají výskyt epileptických záchvatů v anamnéze (viz bod 4.8).

Neuroleptický maligní syndrom
Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby kvetiapinem (viz
bod 4.8). Klinická manifestace zahrnuje hypertermii, alteraci psychiky, svalovou rigiditu, nestabilitu
autonomního nervového systému a zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy. V těchto případech je třeba léčbu
kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající léčbu.

Těžká neutropenie a agranulocytóza
V klinických studiích s kvetiapinem byl hlášen výskyt těžké neutropenie (počet neutrofilů <0,5x109/l) Většina
případů těžké neutropenie se objevila v průběhu několika prvních měsíců léčby kvetiapinem. Souvislost s
dávkou nebyla potvrzena. V průběhu poregistračního sledování byly některé případy fatální. Možnými
rizikovými faktory pro vznik neutropenie jsou: již existující nízký počet leukocytů a poléková neutropenie v
anamnéze. V některých případech se však objevila i u pacientů bez existujících rizikových faktorů. Léčbu
kvetiapinem je třeba přerušit u pacientů s počtem neutrofilů menším než 1,0x109/l. U těchto pacientů je třeba
sledovat známky a příznaky infekce a pravidelně kontrolovat počet neutrofilů (dokud nepřesáhnou hodnotu
1,5x109/l), (viz bod 5.1).

Na neutropenii je třeba myslet u pacientů, kteří mají infekci nebo horečku, zvláště při absenci jiných
predisponujích faktorů, a měla by být léčena podle klinických projevů.

Pacienti mají být poučeni, aby kdykoliv v průběhu léčby kvetiapinem okamžitě hlásili známky/příznaky typické
pro agranulocytózu nebo infekci (např. horečka, slabost, letargie nebo bolest v krku). U těchto pacientů je třeba
ihned stanovit počet leukocytů a určit absolutní počet neutrofilů, zvláště pokud neexistují jiné predisponující
faktory.

Anticholinergní (muskarinové) účinky
Norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu, má střední až vysokou afinitu k několika subtypům muskarinových
receptorů. To přispívá k nežádoucím účinkům odpovídajícím anticholinergním účinkům při podávání kvetiapinu
v doporučených dávkách, je-li používán souběžně s jinými léky s anticholinergními účinky, a v případě
předávkování. Kvetiapin má být používán s opatrností u pacientů léčených přípravky s anticholinergními
(muskarinovými) účinky. Kvetiapin má být používán s opatrností u pacientů se současnou diagnózou či
předchozí anamnézou retence moči, klinicky signifikantní hypertrofie prostaty, obstrukce střeva či podobných
stavů, zvýšeného nitroočního tlaku nebo glaukomu s úzkým úhlem (viz body 4.5, 4.8, 4.9 a 5.1).

Interakce
Viz také bod 4.5.

Současné užívání kvetiapinu se silnými induktory jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin, značně
snižuje plazmatické koncentrace kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost terapie kvetiapinem. U pacientů
užívajících induktory jaterních enzymů by měla být léčba kvetiapinem zahájena pouze tehdy, rozhodne-li lékař,
že prospěch léčby kvetiapinem převáží nad riziky vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli
změna týkající se induktoru byla postupná, a je-li třeba, aby byl nahrazen látkou neindukující jaterní enzymy
(např. natrium-valproát).

Tělesná hmotnost
Zvýšení tělesné hmotnosti bylo hlášeno u pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem. Zvýšení tělesné hmotnosti by
mělo být sledováno a adekvátně klinicky řešeno v souladu s platnými doporučeními pro antipsychotika (viz body
4.8 a 5.1).

Hyperglykémie
Vzácně byla hlášena hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu občas spojené s ketoacidózou nebo kómatem,
včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech bylo předtím pozorováno zvýšení tělesné
hmotnosti, což může být predisponující faktor. Doporučuje se odpovídající klinické monitorování v souladu s
platnými antipsychotickými doporučeními. U pacientů léčených jakýmkoli antipsychotikem, včetně kvetiapinu,
by měly být sledovány příznaky hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s
diabetes mellitus nebo s rizikovými faktory pro diabetes mellitus mají být pravidelně kontrolováni kvůli
možnému zhoršení kontroly glykémie. Tělesná hmotnost má být pravidelně monitorována.

Lipidy
V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení triglyceridů, LDL a celkového cholesterolu a
snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů mají být řešeny příslušně podle klinického stavu.

Prodloužení QT intervalu
V klinických studiích a při použití v souladu s SmPC nebyl kvetiapin spojen s perzistentním zvýšením
absolutního QT intervalu. V postmarketingovém sledování bylo hlášeno prodloužení QT intervalu u kvetiapinu
v terapeutických dávkách (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod 4.9). Jako u jiných antipsychotik je třeba
opatrnosti při předepisování kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo prodloužením QT
intervalu v rodinné anamnéze. Opatrnosti je také třeba, pokud je kvetiapin předepisován buď s léky, o kterých je
známo, že prodlužují QT interval, nebo současně s neuroleptiky, zvláště u starších osob, u pacientů s vrozeným
syndromem dlouhého QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalemií nebo
hypomagnesemií (viz bod 4.5).

Kardiomyopatie a myokarditida
V klinických studiích a v průběhu poregistračního sledování byly hlášeny případy kardiomyopatie a
myokarditidy (viz bod 4.8). U pacientů s podezřením na kardiomyopatii nebo myokarditidu je třeba zvážit
vysazení kvetiapinu.
Závažné kožní nežádoucí účinky
Během léčby kvetiapinem byly velmi vzácně hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. SCARs se obvykle projevují
jako kombinace následujících symptomů: rozsáhlá kožní vyrážka nebo exfoliativní dermatitida, horečka,
lymfadenopatie a někdy eosinofilie. Pokud se objeví známky a symptomy nasvědčující těmto závažným kožním
reakcím, kvetiapin má být okamžitě vysazen a má být zvážena alternativní léčba.

Vysazení
Po náhlém vysazení kvetiapinu byly popsány akutní symptomy z vysazení zahrnující insomnii, nauzeu, bolest
hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se postupné vysazování po dobu nejméně jednoho
až dvou týdnů (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychózou související s demencí
Kvetiapin není schválen k léčbě pacientů s psychózou související s demencí.

V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích u populace s demencí při použití některých
atypických antipsychotik bylo pozorováno přibližně trojnásobně vyšší riziko cerebrovaskulárních nežádoucích
účinků. Mechanismus pro toto zvýšené riziko není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani u jiných
antipsychotik nebo jiné populace pacientů. Kvetiapin má být používán s opatrností u pacientů s rizikovými
faktory cévní mozkové příhody.

Při metaanalýze atypických antipsychotik bylo hlášeno, že starší pacienti s psychózou související s demencí mají
ve srovnání s placebem zvýšené riziko úmrtí. Ve dvou desetitýdenních, placebem kontrolovaných studiích s
kvetiapinem u stejné populace pacientů (n=710); průměrný věk: 83 roků; rozmezí: 56-99 let) však byla incidence
mortality u pacientů léčených kvetiapinem 5,5 % ve srovnání s 3,2 % u skupiny s placebem. Pacienti v těchto
klinických studiích zemřeli z různých příčin, které byly konzistentní s očekáváními u této populace.

Starší pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD)/parkinsonismem
Populační retrospektivní studie kvetiapinu v léčbě pacienůt s MDD prokázala zvýšené riziko úmrtí při užívání
kvetiapinu pacienty ve věku nad 65 let. Tato spojitost nebyla patrná, pokud byly z analýzy vyjmuti pacienti s PD.
Opatrnost je zapotřebí při předepisování kvetiapinu starším pacientům s PD.

Dysfagie
Při léčbě kvetiapinem byla hlášena dysfagie (viz bod 4.8). Kvetiapin má být používán s opatrností u pacientů s
rizikem aspirační pneumonie.

Zácpa a střevní obstrukce
Zácpa je rizikovým faktorem pro intestinální obstrukci. U kvetiapinu byla hlášena zácpa a obstrukce střeva (viz
bod 4.8). Hlášení zahrnují i fatální případy u pacientů, kteří mají vyšší riziko intestinální obstrukce, včetně
pacientů, kteří užívají více léčivých přípravků, které snižují motilitu střeva a/nebo nehlásili příznaky zácpy.
Pacienti s intestinální obstrukcí/ileem musí být pečlivě sledováni a urgentně léčeni.

Žilní tromboembolismus (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu,
že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, mají být před i
během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně mají být uplatněna preventivní opatření.

Pankreatitida
V klinických studiích a během postmarketingového sledování byla hlášena pankreatitida. V postmarketingových
hlášeních, ačkoli ne všechny případy byly komplikovány rizikovými faktory, mnoho pacientů vykazovalo
faktory, u kterých je známo, že jsou spojeny s pankreatitidou, jako jsou zvýšená hladina triglyceridů (viz bod
4.4), žlučové kameny a konzumace alkoholu.

Další informace
Údaje o použití kvetiapinu v kombinaci s divalproexem či lithiem u akutní středně závažné či závažné manické
epizody jsou omezené, nicméně kombinovaná terapie byla dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje ukázaly
aditivní účinek ve 3. týdnu.

Nesprávné použití a zneužívání
Byly hlášeny případy nesprávného používání a zneužívání. Při předepisování kvetiapinu pacientům s anamnézou
alkoholismu či zneužívání léků je zapotřebí opatrnost.

Laktosa
Derin Prolong obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervovou soustavu je třeba zvláštní opatrnosti při
podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky a s alkoholem.

Opatrnosti je zapotřebí při léčbě pacientů léčených jinými léky s anticholinergními (muskarinovými) účinky (viz
bod 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je v prvé řadě odpovědný za metabolismus kvetiapinu
zprostředkovaného cytochromem P450. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo konkomitantní
podávání kvetiapinu (v dávce 25 mg) s ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, pěti až osminásobné zvýšení AUC
kvetiapinu. Na základě tohoto je konkomitantní použití kvetiapinu s inhibitory CYP3A4 kontraindikováno.
Rovněž se nedoporučuje konzumovat grepovou šťávu v průběhu terapie kvetiapinem.

V klinickém hodnocení u pacientů s opakovanými dávkami pro stanovení farmakokinetiky kvetiapinu
podávaného před léčbou a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů) zvýšilo
současné podávání karbamazepinu signifikantně clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snížilo
systémovou expozici kvetiapinu (měřeno jako AUC) na průměrně 13 % expozice při podávání kvetiapinu
samotného, ačkoli u některých pacientů byl pozorován větší účinek. V důsledku této interakce se mohou
vyskytnout nižší plazmatické koncentrace, které mohou ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem.
Souběžné podávání kvetiapinu s fenytoinem (dalším mikrosomálním induktorem enzymů) vedlo ke značnému
zvýšení clearance kvetiapinu přibližně o 450 %. U pacientů léčených induktory jaterních enzymů smí léčba
kvetiapinem začít pouze za předpokladu, že prospěch léčby kvetiapinem převáží riziko z přerušení léčby
induktorem jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna v léčbě induktory jaterních enzymů byla postupná
a pokud je to nutné, lék může být nahrazen jiným, který jaterní enzymy neindukuje (např. natrium-valproát), viz
také bod 4.4.

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně změněna při současném užívání antidepresiva imipraminu (známý
inhibitor CYP2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně změněna při současném užívání antipsychotika risperidonu nebo
haloperidolu. Současné užívání kvetiapinu s thioridazinem vyvolalo zvýšení clearance kvetiapinu přibližně o
70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla změněna při současném užívání s cimetidinem.

Farmakokinetika lithia nebyla změněna při současném užívání s kvetiapinem.

V 6týdenní, randomizované studii lithia a kvetiapinu v porovnání s placebem a kvetiapinem u dospělých
pacientů s akutní mánií byla pozorována zvýšená incidence extrapyramidových příhod (zejména třesu),
somnolence a nárůstu tělesné hmotnosti ve skupině s přidaným lithiem v porovnání se skupinou s přidaným
placebem (viz bod 5.1).

Farmakokinetika natrium-valproátu ani kvetiapinu nebyla klinicky významně změněna při jejich současném
užívání. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících užívajících valproát, kvetiapin či obě látky, zjistila vyšší
incidenci leukopenie a neutropenie ve skupině s kombinovanou léčbou v porovnání se skupinami léčenými
monoterapií.

S léčivými přípravky běžně užívanými při kardiovaskulárních onemocněních nebyly žádné interakční studie
prováděny.

Opatrnosti je třeba, pokud je kvetiapin podáván současně s léčivými přípravky, které jsou známy tím, že
způsobují poruchu rovnováhy elektrolytů nebo prodlužují QT interval.

U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky v enzymovém imunologickém testu na
methadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrzení sporných výsledků imunologických vyšetření
vhodnou chromatografickou technikou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
První trimestr
Středně velké množství publikovaných údajů o použití v průběhu těhotenství (tj. výsledek od 300 - těhotenství), zahrnující jednotlivá hlášení a některé observační studie neprokázalo zvýšené riziko malformací v
důsledku léčby. Ovšem na podkladě všech dostupných údajů nelze učinit konečné závěry. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu lze kvetiapin použít v průběhu těhotenství pouze
pokud prospěch převažuje nad potenciálními riziky.

Třetí trimestr
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně kvetiapinu),
existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto
příznaky se mohou lišit v délce trvání po porodu i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie,
hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by měli být novorozenci
pečlivě monitorováni.

Kojení
Existují velmi omezené publikované zprávy o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka u člověka, ovšem
stupeň exkrece kvetiapinu v terapeutických dávkách nebyl konzistentní. Vzhledem k nedostatku robustních
údajů musí být vždy učiněno rozhodnutí o přerušení kojení nebo přerušení léčby kvetiapinem s ohledem na
prospěch kojení pro dítě a prospěch z léčby pro ženu.

Fertilita
Vliv kvetiapinu na plodnost u člověka nebyl hodnocen. U laboratorních potkanů byly zanzamenány vyšší
hladiny prolaktinu, ačkoliv tato pozorování nejsou přímo převoditelná na situaci u člověka (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svým primárním účinkům na centrální nervový systém může mít kvetiapin vliv na aktivity, které
vyžadují pozornost. Proto musí být pacienti varováni, aby neřídili ani neovládali stroje do té doby, než se projeví
jejich individuální odpověď na léčbu.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při podávání kvetiapinu (≥ 10 %) jsou somnolence, bolest hlavy,
závratě, sucho v ústech, příznaky z vysazení (přerušení), zvýšení hladin sérových triglyceridů, zvýšení
celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu), snížení HDL cholesterolu, zvýšení tělesné hmotnosti,
snížená hladina hemoglobinu a extrapyramidové symptomy.

V souvislosti s léčbou kvetiapinem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), polékovou vyrážku s eosinofilií a
systémovými příznaky (DRESS).

Výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou kvetiapinem je uveden níže v tabulce (tabulka 1) podle systému
doporučeného organizací „Council for International Organizations of Medical Sciences“ (CIOMS III Working
Group; 1995).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem

Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny následovně: velmi časté: (≥ 1/10), časté: (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Snížený
hemoglobin
Leukopenie
1, 28, snížený
počet
neutrofilů,
zvýšení
eosinofilůNeutropenie1,
thrombocyto
penie,
anémie,
snížený počet
trombocytůAgranulocytó
za
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenziti
vita (včetně
alergických
kožních
reakcí)
Anafylactic
ká reakce
Endokrinní
poruchy
Hyperprolak
tinémie15,
snížení
Snížení
volného T3 24,
Nepřiměřen
á sekrece
antidiuretic

celkového T24, snížení
volného T24, snížení
celkového T24, zvýšení
TSH hypotyreózakého
hormonu
Poruchy
metabolismu
a výživy
Vzestup
sérových
triglyceridů
10, 30
Vzestup
celkového
cholesterolu
(zvláště
LDL
cholesterolu
) 11, 30
Snížení
HDL
cholesterolu
17, 30,
zvýšení
tělesné
hmotnosti 8,
Zvýšená
chuť k jídlu,
zvýšená
hladina
glukosy až
na úroveň
hyperglykem
ic kých
hladin 6, Hyponatrémi
e 19, diabetes
mellitus 1,Exacerbace
již
existujícího
diabetu
Metabolický
syndrom
Psychiatrick
é poruchy
Abnormální
sny a noční
můry,
sebevražedn
é myšlenky a
sebevražedn
é chování Somnambulis
mus a
podobné
reakce, jako je
mluvení ze
spaní a noční
jedlictví

Poruchy
nervového
systému
Závratě 4, 16,
somnolence
2,16, bolest
hlavy,
extrapyrami
dové
symptomy1,
Dysartrie Epileptické
záchvaty1,
syndrom
neklidných
nohou,
tardivní
dyskineze1, 5,
synkopa4,16

Srdeční
poruchy
Tachykardie
4, PalpitaceProdloužení
intervalu QT
1,12, bradykardie Kardiomyopati
e
Myokarditida
Poruchy oka Rozmazané
vidění

Cévní
poruchy
Ortostatická
hypotenze
4, Žilní
tromboemboli
smus Cévní
mozková
příhodaRespirační,
hrudní a
Dušnost23 Rinitida
mediastináln
í poruchy
Gastrointesti
nální
poruchy
Sucho v
ústech
Zácpa,
dyspepsie,
zvraceníDysfagie7 Pankreatitida1,
intestinální
obstrukce/ileu
s

Poruchy
jater a
žlučových
cest
Zvýšení
sérové
alaninaminot
ransferázy
(ALT)3,
zvýšení
gamaglutam
yltransferázy
Zvýšení
sérové
aspartátamin
o
transferázy(A
ST) Žloutenka5,
Hepatitida

Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Angioedém
5, Stevens-
Johnsonův
syndromToxická
epidermální
nekrolýza,
multiformní
erytém,
Poléková
vyrážka s
eosinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS),
Kožní
vaskulitida
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Rhabdomy
olýza

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Retence moči
Stavy
spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím
a
perinatálním
obdobím
Syndrom z
vysazení léku
u novorozenců
Poruchy
reprodukční
ho systému a
prsu
Sexuální
dysfunkce
Priapismus,
galaktorea,
zvětšení prsů,
poruchy
menstruace

Celkové
poruchy a
reakce v
Symptomy
z
vysazení/př
Mírná
astenie,
periferní
Neuroleptický
maligní

místě
aplikace
e rušení
léčby 1,edém,
podrážděnos
t, pyrexie
syndrom1,
hypotermie
Vyšetření Zvýšení
kreatinfosfoki
názy v krvi
(1) Viz bod 4.4.
(2) Obvykle během prvních dvou týdnů léčby se může vyskytnout somnolence, která zpravidla při dalším
podávání kvetiapinu ustoupí.
(3) U některých pacientů, kterým byl podáván kvetiapin, bylo pozorováno asymptomatické zvýšení
(kdykoliv změna z normálu na > 3x ULN) hladin sérových transamináz (ALT, AST) nebo gama-GT.
Zvýšené hodnoty byly obvykle reverzibilní s pokračující léčbou kvetiapinem.
(4) Kvetiapin může, stejně jako jiná antipsychotika, která blokují alfa1-adrenergní receptory, často vyvolat
ortostatickou hypotenzi spojenou se závratěmi, tachykardií a u některých pacientů synkopou, zejména
během úvodního období titrace dávky (viz bod 4.4).
(5) Odhad výskytu těchto nežádoucích účinků je založen pouze na postmarketinkových údajích.
(6) Glukosa v krvi nalačno  126 mg/dl ( 7 mmol/l) nebo glukosa v krvi po jídle  200 mg/dl (≥ 11,mmol/l) přinejmenším v jednom případě
(7) Zvýšení počtu případů dysfagie u kvetiapinu oproti placebu byl pozorován pouze v klinických studiích u
bipolární deprese
(8) Založeno na více než 7% zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hmotnosti. Vyskytuje se převážně
v prvních týdnech léčby u dospělých.
(9) Následující symptomy z vysazení byly nejčastěji pozorovány v akutních, placeboem kontrolovaných
klinických studiích monoterapie, které hodnotily příznaky z vysazení: insomnie, nauzea, bolest hlavy,
průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Po 1 týdnu po vysazení výskyt těchto nežádoucích účinků
významně poklesl.
(10) Triglyceridy ≥ 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) - (pacienti  18 let) nebo ≥ 150 mg/dl ( 1,694 mm/l) -
(pacienti < 18 let) přinejmenším v jednom případě.
(11) Cholesterol  240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) - (pacienti  18 let) nebo  200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) -
(pacienti < 18 let) přinejmenším v jednom případě. Zvýšení hladiny LDL cholesterolu o  30 mg/dl (
0,769 mmol/l) bylo pozorováno velmi často. Průměrná změna mezi pacienty s tímto zvýšením byla 41,mg/dl ( 1,07 mmol/l).
(12) Viz text níže.
(13) Trombocyty ≤ 100 x 109/l přinejmenším v jednom případě.
(14) Založeno na hlášení nežádoucích účinků z klinických studií - zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, které
nebylo spojeno s neuroleptickým maligním syndromem.
(15) Hladiny prolaktinu (pacienti > 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) muži; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l)
ženy kdykoliv.
(16) Může vest k pádům.
(17) HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) muži; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženy kdykoliv.
(18) Incidence pacientů se změnou QT intervalu z < 450 ms na ≥ 450 ms, s ≥ 30 ms zvýšením. V placebem
kontrolovaných studiích s kvetiapinem byla průměrná změna a incidence pacientů s klinicky významnou
změnou podobná mezi kvetiapinem a placebem.
(19) Změna z > 132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l v nejméně jednom případě.
(20) Případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu terapie
kvetiapinem nebo krátce po ukončení léčby (viz body 4.4 a 5.1).
(21) Viz bod 5.1.
(22) K poklesu hemoglobinu na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužů, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) u žen v nejméně
jednom případě došlo u 11 % pacientů léčených kvetiapinem ve všech studiích, včetně otevřených
rozšíření. Průměrné maximální snížení hemoglobinu bylo u těchto pacientů kdykoliv -1,50 g/dl.
(23) Tato hlášení se často vyskytovala u pacientů trpících tachykardií, závratí, ortostatickou hypotenzí,
a/nebo se základním srdečním/respiračním onemocněním.
(24) Na základě posunu od normálních výchozích hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám
kdykoliv ve všech studiích. Posuny v celkovém T4, volném T4, celkovém T3 a volném T3 jsou
definovány jako < 0,8 x LLN (pmol/l) a posun v TSH jako > 5 mIU/l kdykoli.
(25) Založena na zvýšené míře zvracení u starších pacientů (≥ 65 let).
(26) Na základě posunu od výchozích hodnot ≥ 1,5 x 109/l na < 0,5 x 109/l kdykoliv ve všech studiích a na
základě pacientů se závažnou neutropenií (< 0,5 x 109/l) a infekcí během všech klinických studií
kvetiapinu (viz bod 4.4).
(27) Na základě posunu od normálních výchozích hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám
kdykoliv ve všech studiích. Posuny v eosinofilech jsou definovány jako >1 x 109 buněk/l kdykoliv.
(28) Na základě posunu od normálních výchozích hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám
kdykoliv ve všech studiích. Posuny v leukocytech jsou definovány jako < 3 x 109 buněk/l kdykoliv.
(29) Na základě hlášení nežádoucího účinku metabolický syndrom ze všech klinických studií s kvetiapinem.
(30) U některých pacientů bylo v klinických studiích pozorováno zhoršení více než jednoho metabolického
faktoru – tělesné hmotnosti, hladiny glukosy a lipidů v krvi (viz bod 4.4).
(31) Viz bod 4.6.
(32) Může se vyskytnout při nebo krátce po zahájení léčby a je spojena s hypotenzí a/nebo synkopou. Četnost
je založena na hlášení nežádoucího účinku bradykardie a souvisejících příhod ve všech klinických
studiích kvetiapinu.
(33) Na základě jedné retrospektivní nerandomizované epidemiologické studie.

Případy prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie, náhlé nevyjasněné smrti, zástavy srdce a torsade de
pointes byly hlášeny při užívání neuroleptik a jsou považovány za účinky celé skupiny (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Stejné nežádoucí účinky jako popsané u dospělých výše by měly být uvažovány pro děti a dospívající.
Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí v kategorii dětí a dospívajících
(10 až 17 let) než u dospělé populace nebo nežádoucí účinky, které nebyly u dospělé populace identifikovány.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících spojené s léčbou kvetiapinem, které se vyskytují
s vyšší frekvencí než u dospělých, nebo které nebyly u dospělé populace zaznamenány

Četnosti nežádoucích účinků jsou vyjádřeny následovně: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně
časté (≥ 1/1000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1000), velmi vzácné (<1 /10 000) a není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů Velmi časté Časté
Endokrinní poruchy Zvýšení hladiny prolaktinu1
Poruchy metabolismu a
výživy
Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Extrapyramidové symptomy3, 4 Synkopa
Cévní poruchy Zvýšený krevní tlak2
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Rinitida
Gastrointestinální poruchy Zvracení
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Podrážděnost1. Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u chlapců; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) u
dívek kdykoliv. Méně než 1 % pacientů zaznamenalo zvýšení hladiny prolaktinu na >100 μg/l.
2. Založeno na změně nad klinicky signifikantní hranici (podle kritérií National Institute of Health) nebo
zvýšení > 20 mmHg u systolického nebo > 10 mmHg u diastolického tlaku kdykoliv ve dvou akutních (3-týdnů) placebem kontrolovaných studií u dětí a dospívajících.
3. Poznámka: Frekvence je shodná s pozorovanou u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a
dospívajících asociována s odlišnými klinickými aspekty oproti dospělým.
4. Viz bod 5.1.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Obecně odpovídaly hlášené známky a symptomy vystupňování známých farmakologických účinků léčivé látky,
tj. ospalosti a sedace, tachykardie, hypotenze a anticholinergní účinky.

Předávkování může vyvolat prodloužení intervalu QT, křeče, status epilepticus, rhabdomyolýzu, respirační
depresi, retenci moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost, kóma a úmrtí.

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním dochází ke zpoždění maxima
sedace, maxima tachykardie a k prodloužení zotavovací fáze ve srovnání s lékovou formou s okamžitým
uvolňováním kvetiapinu.

Riziko účinků předávkování může být vyšší u pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním v
anamnéze (viz bod 4.4: Ortostatická hypotenze).

Léčba předávkování
Pro kvetiapin není k dispozici žádné specifické antidotum. V případě vážných příznaků je třeba vždy vzít v
úvahu možnost současné intoxikace několika léky a doporučují se postupy intenzivní péče, včetně zajištění a
udržování dýchání, zabezpečení adekvátního přísunu kyslíku a ventilace a monitorování a podpora
kardiovaskulárního systému.

Podle literárních zdrojů mohou být agitovaní pacienti v deliriu a s jasným cholinergním syndromem léčeni
fysostigminem, 1-2 mg (za kontinuálního monitorování EKG). Nejde o standardně doporučovanou léčbu
vzhledem k potenciálně negativnímu vlivu fysostigminu na vedení převodního systému srdce. Fysostigmin lze
použít, pokud nejsou přítomny odchylky EKG. Fysostigmin nelze použít v případě arytmie, jakékoliv srdeční
blokády nebo rozšíření komplexu QRS.

Vzhledem k tomu, že nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze při značném předávkování
indikovat výplach žaludku, pokud možno do jedné hodiny po předávkování a lze uvažovat o podání aktivního
uhlí.

V případě předávkování kvetiapinem by refrakterní hypotenze měla být léčena vhodnými opatřeními, jako jsou
nitrožilní tekutiny a/nebo sympatomimetika. Adrenalinu a dopaminu je třeba se vyhnout, protože beta stimulace
může prohloubit hypotenzi v případě kvetiapinem vyvolané alfa blokády.

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním byla hlášena tvorba bezoárů
v žaludku a doporučuje se provést vhodné diagnostické zobrazení za účelem správné péče o pacienta.
Rutinní výplach žaludku nemusí být při odstranění bezoáru úspěšný z důvodu gumovité, lepkavé konzistence
jeho hmoty.

V některých případech bylo úspěšně provedeno endoskopické odstranění farmakobezoáru.

Pečlivý lékařský dohled a monitorování musí pokračovat až do úplného vyléčení pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika; diazepiny, oxazepiny, tiazepiny a oxepiny
ATC kód: N05A H
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, reagují
s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a norkvetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a
dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Klinické antipsychotické vlastnosti a slabé extrapyramidové
nežádoucí účinky (EPS) kvetiapinu ve srovnání s typickými antipsychotiky jsou připisovány právě kombinaci
receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 receptorům. Kvetiapin a norkvetiapin nemají
významnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním
alfa-1 receptorům a střední afinitu k adrenergním alfa-2 receptorům. Kvetiapin má také nízkou či nemá žádnou
afinitu k muskarinovým receptorům, kdežto norkvetiapin má středně vysokou až vysokou afinitu k některým
muskarinovým receptorům, což může vysvětlit anticholinergní (muskarinové) účinky. Inhibice NET
(norepinephrine transporter – NET) norkvetiapinem a částečný antagonismus na 5HT1A receptoru může
přispívat k terapeutické účinnosti kvetiapinu jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky
Kvetiapin je účinný v testech antipsychotické aktivity, jako je podmíněná vyhýbavá odpověď (conditioned
avoidance). Blokuje také účinek dopaminových agonistů, měřeno buď podle chování, nebo elektrofyziologicky a
zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, neurochemický index blokády D2-receptorů.
V preklinických testech predikce EPS, je kvetiapin jiný než typická antipsychotika a má atypický profil.
Kvetiapin po dlouhodobém podávání nezpůsobuje hypersensitivitu dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin
způsobuje jen slabou katalepsii v dávkách účinných při blokování dopaminových D2-receptorů. Kvetiapin při
dlouhodobém podávání projevuje selektivní účinek na limbický systém tím, že tvoří depolarizační blokádu
mesolimbických, ale ne nigrostriatálních neuronů obsahujících dopamin. Při akutním a chronickém podávání
opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní vykazuje kvetiapin minimální
dystonické riziko (viz bod 4.8).

Klinická účinnost

Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro
schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem, trvající 6 týdnů, a dále v klinické “switch”
studii kontrolované aktivní léčbou kvetiapinem s okamžitým uvolňováním oproti kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií.
Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre ve škále
PANSS mezi výchozí hodnotou a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávkách mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení psychotických symptomů ve
srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než po dávce 400 mg.
V 6týdenní “switch” studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním cílovým parametrem účinnosti zjistit
podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku neúčinnosti léčby nebo
jejichž skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do kterékoliv další návštěvy. U pacientů
stabilizovaných na 400 mg až 800 mg kvetiapinu s okamžitým uvolňováním denně byla účinnost zachována i po
převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.

V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka kvetiapinu s
prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým uvolňováním účinnější než
placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po šesti měsících léčby bylo 14,3 % ve
skupině kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a 68,2 % ve skupině placebo. Průměrná podávaná dávka byla
669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla
spojena žádná další bezpečnostní rizika. Zejména se jedná o nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti,
které neměly rostoucí tendenci s prodloužením léčby kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.

Bipolární porucha
Kvetiapin v monoterapii vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a 12. týdnu
ve dvou klinických studiích monoterapie při léčbě středně těžké až těžké manické epizody. Účinnost kvetiapinu s
prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s placebem v další 3týdenní studii. Kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém rozmezí 400 až 800 mg/den a průměrná dávka byla asi
600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutní středně těžké až
těžké manické epizody v týdnu 3 a 6 jsou omezené, avšak kombinovaná léčba je dobře tolerována. Údaje ukazují
na aditivní účinek 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.

V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin s
prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového skóre podle
MADRS.

V dalších 4 klinických studiích s kvetiapinem o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až
těžkou depresivní epizodou při bipolární poruše typu I a II byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách
300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v
odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. Nebyl
pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg/den oproti dávce
600 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní epizodou, kteří
reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo 600 mg/den, byla prokázána
dlouhodobá účinnost na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na provenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v kombinaci se
stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Kombinace s kvetiapinem byla
superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv příhody nálady
(manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávce 400 mg až 800 mg za den v
kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu v porovnání s placebem a kvetiapinem u dospělých pacientů
s akutní mánií byl rozdíl střední hodnoty zlepšení v YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s
přidaným placebem 2,8 bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definovaná jako 50% zlepšení v porovnání s
výchozími hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem vs 68 % ve skupině s přidaným
placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci recidivy u pacientů s manickými, depresivními
nebo smíšenými epizodami byl kvetiapin superiorní než placebo v prodloužení doby do návratu epizody
(manická, depresivní nebo smíšená epizoda) u pacientů s bipolární poruchou I. Počet pacientů, kteří zaznamenali
recidivu, byl 91 (22,5 %) ve skupině kvetiapinu, 208 (51,5 %) ve skupině placeba a 95 (26,1 %) ve skupině
lithia. U pacientů reagujících na kvetiapin při srovnání pokračování léčby kvetiapinem oproti změně kvetiapinu
na lithium výsledky ukázaly, že změna na lithium se nezdá být spojena s prodloužením doby do recidivy epizody
poruchy nálady.

Depresivní epizody v rámci depresivní poruchy (MDD)
Ve dvou krátkodobých (6týdenních) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali adekvátně
alespoň na jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný v dávkách 150 mg a
300 mg/den jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin,
escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal vyšší účinnost než samotná léčba
antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení celkového skóre podle MADRS (průměrná
změna LS oproti placebu 2 - 3,3 bodu).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání přídatné léčby
hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost v monoterapii (viz
níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak kvetiapin s
prodlouženým uvolňováním je indikován pouze jako přídatná léčba:

Ve třech ze čtyř krátkodobých klinických studií s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (až 8 týdnů) v
monoterapii u pacientů s depresivní poruchou prokázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním 50 mg, 150 mg a
300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů měřených jako zlepšení celkového
skóre u pacientů s depresivní poruchou ve škále podle Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS),
(průměrná změna LS oproti placebu o 2 až 4 body).

V klinické studii zaměřené na prevenci relapsu v monoterapii byli pacienti s depresivní epizodou stabilizováni v
otevřené fázi studie s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň 12 týdnů a dále randomizováni
do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou denně nebo placebo po dobu až týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v průběhu randomizované fáze studie byla mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 % u pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u
pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V krátkodobé (9týdenní) studii s flexibilním dávkováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v rozmezí mg až 300 mg denně u starších pacientů (66 až 89 let) s depresivní poruchou bez demence vykázal vyšší
účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre ve škále MADRS
(průměrná změna LS oproti placebu -7,54). V této studii dostávali pacienti randomizovaní do skupiny s
kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena na 100 mg/den 4.
den, 150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla 160 mg/den. Snášenlivost kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním jednou denně, až na výskyt extrapyramidových symptomů (viz bod 4.8 a “Klinická bezpečnost”
níže), u starších pacientů byla srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u dospělých (18 až 65 let). Podíl
pacientů starších než 75 let byl 19 %.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byla souhrnná
incidence extrapyramidových symptomů podobná jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % u kvetiapinu a 8,0 % u
placeba; bipolární mánie: 11,2 % u kvetiapinu a 11,4 % u placeba). Vysoký podíl extrapyramidových symptomů
byl pozorován u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s placebem v krátkodobých, placebem
kontrolovaných studiích u velké depresivní poruchy a bipolární deprese. V krátkodobých, placebem
kontrolovaných klinických studiích bipolární deprese byla souhrnná incidence extrapyramidových symptomů
8,9 % u kvetiapinu v porovnání s 3,8 % u placeba. V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických
studiích monoterapie u velké depresivní poruchy byla souhrnná incidence extrapyramidových symptomů 5,4 % u
kvetiapinu a 3,2 % u placeba. V krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii monoterapie u starších
pacientů s velkou depresivní poruchou byla souhrnná incidence extrapyramidových symptomů 9,0 % u
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % u placeba. U bipolární deprese i velké depresivní poruchy
nepřekročila incidence jednotlivých nežádoucích příhod (např. akatizie, extrapyramidová porucha, třes,
dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová rigidita) % v žádné terapeutické skupině.

V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích s fixní dávkou (50 mg/den až 800 mg/den) (v
trvání 3 až 8 týdnů) se průměrný nárůst tělesné hmotnosti pohyboval od 0,8 kg u 50mg denní dávky do 1,4 kg u
600mg denní dávky (s nižším nárůstem u 800mg denní dávky), v porovnání s 0,2 kg u pacientů léčených
placebem. Procento pacientů léčených kvetiapinem, kteří přibrali ≥ 7 % tělesné hmotnosti, se pohybovalo od
5,3 % u 50mg denní dávky do 15,5 % u 400mg denní dávky (s nižším nárůstem u 600 a 800mg denní dávky), v
porovnání s 3,7 % u pacientů léčených placebem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu v porovnání s placebem a kvetiapinem u dospělých pacientů
s akutní mánií se ukázalo, že kombinace kvetiapinu s lithiem vede k více nežádoucím účinkům (63 % versus
48 % u kvetiapinu v kombinaci s placebem). Bezpečnostní výsledky ukázaly vyšší incidenci extrapyramidových
symptomů, které byly hlášeny u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 6,6 % ve skupině s přidaným
placebem, většinou se jednalo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 4,9 % ve
skupině s přidaným placebem. Incidence somnolence byla vyšší ve skupině s kvetiapinem a přidaným lithiem
(12,7 %) v porovnání s kvetiapinem a přidaným placebem (5,5 %). Kromě toho vyšší procento pacientů léčených
ve skupině s přidaným lithiem (8,0 %) zaznamenalo nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) na konci léčby v porovnání
s pacienty ve skupině s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější studie prevence relapsu měly otevřené období (v délce 4 až 36 týdnů), během kterého byli
pacienti léčeni kvetiapinem, po kterém následovalo randomizované vysazovací období, během kterého byli
pacienti randomizováni do ramene s kvetiapinem či placebem. U pacientů randomizovaných k léčbě kvetiapinem
byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti během otevřeného období 2,56 kg, a do 48. týdne randomizovaného
období byl průměrný nárůst hmotnosti 3,22 kg, v porovnání s otevřenou úvodní částí studie. U pacientů
randomizovaných k léčbě placebem byl průměrný nárůst hmotnosti během otevřeného období 2,39 kg, a do 48.
týdne randomizovaného období byl průměrný nárůst hmotnosti 0,89 kg, v porovnání s otevřenou úvodní částí
studie.

V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyla incidence
cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem než u
pacientů léčených placebem.

Ve všech krátkodobých klinických studiích kontrolovaných placebem při užití monoterapie u pacientů se
základním počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byla incidence přinejmenším jednoho výskytu posunu k počtu
neutrofilů < 1,5 x 109/l 1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s 1,5 % u pacientů léčených
placebem. Incidence posunu k > 0,5 až < 1,0 x 109/l byla stejná (0,2 %) u pacientů léčených kvetiapinem a u
pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích (kontrolovaných placebem, otevřených, s aktivním
komparátorem) u kvetiapinem léčených pacientů se základním počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byla incidence
přinejmenším jednoho výskytu posunu počtu neutrofilů na < 1,5 x 109/l 2,9 % a u posunu na < 0,5 x 109/l byla
incidence 0,21 %.

Léčba kvetiapinem byla spojována s na dávce závislým snížením hladin hormonů štítné žlázy. Incidence posunů
TSH byla 3,2 % u kvetiapinu versus 2,7 % u placeba. Incidence recipročních, potenciálně klinicky
signifikantních posunů T3 a T4 a TSH 0,0 % byla v těchto studiích vzácná a pozorované změny v hladinách
hormonů štítné žlázy nebyly spojené s klinicky symptomatickou hypotyreózou. Snížení celkového a volného Tbylo nejvyšší v prvních šesti týdnech léčby kvetiapinem bez dalšího poklesu během dlouhodobé léčby. Asi u všech případů bylo vysazení kvetiapinu spojeno s obratem vlivu na celkový a volný T4, bez ohledu na délku
léčby.

Katarakta/opacita oční čočky
V klinické studii hodnotící kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) ve srovnání s risperidonem (8 mg/den ) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebylo procentuální zastoupení pacientů se
zvýšeným stupněm zákalu oční čočky u kvetiapinu vyšší (4 %) ve srovnání s risperidonem (10 %) u pacientů
exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována v 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n=
284 pacientů z USA ve věku 10-17). Okolo 45 % pacientů mělo další diagnózu ADHD. Navíc probíhala
6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n = 222 pacientů ve věku 13-17). Z obou studií byli
vyloučeni pacienti, u nichž bylo známo, že nereagují na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou mg/den a druhý den zvýšena 100 mg/den; následně byla dávka titrována k cílové dávce (mánie 400-600 mg/den;
schizofrenie 400-800 mg/den) zvyšováním o 100 mg/den podáváno dvakrát až třikrát denně.

Ve studii mánie byl rozdíl v LS průměrné změně od počátečního stavu v YMRS celkové skóre (aktivní minus
placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Výskyt odpovědi (YMRS zlepšení ≥
50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % u placeba.

Ve studii schizofrenie byl rozdíl v LS průměrné změně od počátečního stavu v PANSS celkovém skóre (aktivní
minus placebo) -8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani nízká dávka (400 mg/den)
ani vysoká dávka (800 mg/den) kvetiapinu nebyla superiorní k placebu s ohledem na procento pacientů
dosahující odpověď definovanou jako ≥ 30% redukci oproti výchozímu stavu v PANSS celkovém skóre. U
mánie i schizofrenie vedly vyšší dávky k početně nižšímu poměru odpovědí.

Ve třetí, krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii monoterapie kvetiapinem u dětí a dospívajících
pacientů (10-17 let věku) u bipolární deprese nebyla účinnost prokázána.

Nejsou dostupné údaje o udržení účinnosti nebo prevenci recidivy v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých klinických studiích s kvetiapinem u pediatrických pacientů popsaných výše byl výskyt
extrapyramidových symptomů (EPS) 12,9 % u kvetiapinu versus 5,3 % u placeba u pacientů se schizofrenií, 3,% versus 1,1 % u pacientů s bipolární mánií a 1,1 % versus 0 % ve studii s bipolární depresí. Výskyt nárůstu
tělesné hmotnosti o ≥ 7 % od počátku léčby pro kvetiapin versus placebo byl 17 % versus 2,5 % u schizofrenie a
bipolární manie a 13,7 % versus 6.8 % u bipolární deprese. Výskyt sebevražedných příhod byl pro kvetiapin
versus placebo 1,4 % versus 1,3 % u schizofrenie, 1,0 % versus 0 % u bipolární mánie a 1,1 % versus 0 % u
bipolární deprese. Během rozšířené fáze sledování po léčbě ve studii s bipolární depresí byly zachyceny u dvou
pacientů dodatečné sebevražedné příhody, jeden z nich byl v době příhody léčen kvetiapinem.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené prodloužení akutních studií (n= 380 pacientů) s flexibilními dávkami kvetiapinu 400-mg/den poskytlo dodatečná bezpečnostní data. U dětí a dospívajících bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku a
nežádoucí účinky zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové příznaky a zvýšení sérového prolaktinu byly u dětí a
dospívajících hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých pacientů (viz body 4.4 a 4.8).
Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od výchozí
hodnoty "Body Mass Index" (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených
kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace kvetiapinu a
norkvetiapinu po podání kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním je dosaženo po 6 hodinách (Tmax). Maximální
molární koncentrace aktivního metabolitu norkvetiapinu v ustáleném stavu dosahují 35 % koncentrace
kvetiapinu.

Farmakokinetika kvetiapinu a norkvetiapinu je lineární a přímo úměrná podané dávce pro dávky až 800 mg
jednou denně. Plocha pod křivkou (AUC) pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou
denně je srovnatelná s příslušnými údaji pro kvetiapin-fumarát (kvetiapin s okamžitým uvolňováním) podávaný
dvakrát denně, avšak maximální plazmatická koncentrace (Cmax) je v ustáleném stavu o 13 % nižší. Srovnáním
koncentrací norkvetiapinu kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a kvetiapinu s okamžitým uvolňováním bylo
zjištěno, že AUC norkvetiapinu je o 18 % nižší.
Ve studii zkoumající vliv složení stravy na biologickou dostupnost kvetiapinu bylo zjištěno, že potrava s
vysokým obsahem tuku statisticky významně zvyšuje Cmax přibližně o 50 % a AUC o 20 % pro kvetiapin s
prodlouženým uvolňováním. Není možné vyloučit, že potrava s vysokým obsahem tuku může mít na
biologickou dostupnost kvetiapinu ještě vyšší vliv. Lehká strava neměla významný vliv na Cmax a AUC
kvetiapinu. Doporučuje se podávat kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou denně mimo jídlo.

Distribuce
Kvetiapin se přibližně z 83 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace
Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je možno v moči
nebo stolici nalézt méně než 5 % původní sloučeniny v nezměněné formě.
In vitro výzkumy zjistily, že CYP3A4 je primární enzym odpovědný za metabolismus kvetiapinu,
zprostředkovaný cytochromem P450. Norkvetiapin je primárně tvořen a eliminován prostřednictvím CYP3A4.

In vitro byly kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) shledány slabými inhibitory lidského
cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. In vitro je inhibice CYP pozorována pouze v koncentracích asi
5-50krát vyšších, než jsou pozorované u člověka při dávce v rozmezí 300-800 mg/den. Na základě těchto in vitro
výsledků je nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léků vedlo ke klinicky významné
lékové inhibici metabolismu jiného léku zprostředkovaného cytochromem P450. Ze studií na zvířatech vyplývá,
že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450. Nicméně ve specifické interakční studii u
psychotických pacientů po podání kvetiapinu nebyl nalezen vzestup aktivity cytochromu P450.

Eliminace
Poločas eliminace kvetiapinu je asi 7 hodin a norkvetiapinu asi 12 hodin. Přibližně 73 % radioaktivně značené
látky se vyloučí močí a 21 % stolicí. V moči nebo stolici je možno nalézt méně než 5 % původní látky v
nezměněné formě. Průměrná molární frakce dávky volného kvetiapinu a aktivního metabolitu norkvetiapinu
vyloučeného do moči je < 5 %.

Zvláštní populace

Pohlaví
Farmakokinetika kvetiapinu se u mužů i u žen neliší.

Starší pacienti
Průměrná clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30 až 50 % nižší než u pacientů ve věku 18 až 65 let.

Porucha funkce ledvin
U osob s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2) je průměrná clearance
kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot zdravých jedinců.

Porucha funkce jater
Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje o přibližně 25 % u pacientů se známou poruchou funkce
jater (stabilizovaná alkoholická cirhóza). Vzhledem k tomu, že kvetiapin je rozsáhle metabolizován převážně v
játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u pacientů s poruchou funkce jater. U těchto pacientů
je nutné snížit dávku (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje byly získány od 9 dětí ve věku 10-12 let a 12 dospívajících se stabilní léčbou 400 mg
kvetiapinu dvakrát denně. V ustáleném stavu byly dávkově normalizované plazmatické hladiny mateřské látky
kvetiapinu u dětí a dospívajících (10-17 let) obecně podobné dospělým, nicméně Cmax u dětí bylo na horním
konci rozmezí pozorovaného u dospělých. AUC a Cmax aktivního metabolitu norkvetiapinu bylo vyšší, přibližně
62 % (AUC) a 49 % (Cmax) u dětí (10-12 let), a 28 % (AUC) a 14 % (Cmax) u dospívajících (13-17 let), ve
srovnání s dospělými.

Nejsou dostupné žádné údaje pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním u dětí a dospívajících.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity nebyl nalezen žádný důkaz genotoxicity.
U laboratorních zvířat byly při klinicky relevantní úrovni expozice pozorovány následující rozdíly, které dosud
ještě nebyly potvrzeny dlouhodobými klinickými studiemi:
U potkanů byla pozorována pigmentová depozita ve štítné žláze, u opic rodu Cynomolgus byla pozorována
hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení plazmatických hladin T3, snížení koncentrace hemoglobinu a
pokles počtu erytrocytů a leukocytů, a u psů byla pozorována opacita čočky a katarakta (katarakta/zákal čočky
viz bod 5.1).

Ve studii embryofetální toxicity u králíků byl zvýšený výskyt karpální/tarzální flexury u plodů. Tento účinek se
objevil v přítomnosti zjevných účinků na samici, jako je snížený přírůstek tělesné hmotnosti. Tyto účinky byly
pozorovatelné při hodnotách expozice samice podobné nebo mírně vyšší, než je expozice dosahovaná u člověka
při maximální terapeutické dávce. Relevance těchto nálezů pro člověka není známa.

Ve studii fertility u laboratorních potkanů byla pozorována hraničně snížená samčí fertilita a falešná březost,
prodloužené období diestru, prodloužený prekoitální interval a snížená frekvence březosti. Tyto účinky jsou
dávány do souvislosti se zvýšenými hladinami prolaktinu a nejsou přímo relevantní situaci u člověka, neboť
existují mezidruhové rozdíly v hormonální kontrole reprodukce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Kopolymer MA/EA (1: 1), typ A
Laktosa
Magnesium-stearát
Bezvodá mikrokrystalická maltosa
Mastek

Potahová vrstva:
Kopolymer MA/EA (1: 1), typ A
Triethyl-citrát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahující adekvátní počet bílých neprůhledných PVC/PCTFE-Al blistrů a příbalovou informaci.

Velikosti balení:
Derin Prolong 200 mg: 10, 30, 50, 60, 100 a 180 tablet
Derin Prolong 300 mg: 10, 30, 50, 60, 100 a 180 tablet
Derin Prolong 400 mg: 10, 30, 50, 60, 100 a 180 tablet


Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

200 mg: 68/574/16-C
300 mg: 68/575/16-C
400 mg: 68/576/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 3. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 12.