DIPHERELINE S.R. - souhrn údajů a příbalový leták

1/13
Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DIPHERELINE S.R. 22,5 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým
uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje triptorelini embonas ekvivalentní triptorelinum 22,5 mg.
Po rekonstituci ve 2 ml rozpouštědla obsahuje 1 ml suspenze triptorelinum 11,25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Diphereline S.R. 22,5 mg je indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického, hormon-
dependentního karcinomu prostaty.

Diphereline S.R. 22,5 mg je indikován k léčbě vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého
hormon-dependentního karcinomu prostaty v kombinaci s radioterapií. Viz bod 5.1.

Diphereline S.R. 22,5 mg je indikován k léčbě centrální předčasné puberty (CPP) u dětí starších 2 let
s nástupem CPP před 8. rokem věku u dívek a před 10. rokem věku u chlapců.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Diphereline S.R. 22,5 mg je 22,5 mg triptorelinu (1 lahvička) podaná
každých 6 měsíců (24 týdnů) jako jedna intramuskulární injekce.

Při použití u vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého hormon-dependentního
karcinomu prostaty jako doprovodné léčby k radiační terapii a po radiační terapii klinické údaje ukázaly,
že radioterapie následovaná dlouhodobou androgenní deprivací je vhodnější než radioterapie následovaná
krátkodobou androgenní deprivací. Viz bod 5.1. Délka léčby androgenní deprivací doporučovaná
lékařskými postupy pro pacienty s vysoce rizikovým lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem
prostaty léčené radioterapií je 2-3 roky.

U pacientů s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci, u kterých nebyla provedena
chirurgická kastrace a kteří jsou léčeni GnRH agonistou, jako je například triptorelin, a u kterých je vhodná
2/13
léčba abirateron-acetátem, inhibitorem biosyntézy androgenu, nebo enzalutamidem, inhibitorem funkce
receptoru androgenu, má léčba GnRH agonistou pokračovat.

Porucha funkce ledvin nebo jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutné upravovat dávku.

Pediatrická populace

Předčasná puberta (před 8. rokem věku u dívek a před 10. rokem věku u chlapců)
Léčba přípravkem Diphereline S.R. 22,5 mg má u dětí probíhat pod všeobecným dohledem pediatrického
endokrinologa nebo pediatra nebo endokrinologa s odborností v léčbě centrální předčasné puberty.
Léčba má být ukončena přibližně ve věku fyziologické puberty u chlapců a dívek a nemá se v ní
pokračovat u dívek s kostním věkem více než 12-13 let. Jsou k dispozici omezené údaje u chlapců týkající
se optimální doby ukončení léčby s ohledem na kostní věk, nicméně se doporučuje ukončovat léčbu u
chlapců s kostním věkem 13-14 let.

Způsob podání
Stejně jako u jiných přípravků podávaných injekčně se má místo injekce pravidelně střídat.
Po rekonstituci se má suspenze přípravku Diphereline S.R. 22,5 mg podat intramuskulárně relativně rychle
a nepřerušovaně, aby se předešlo možnému ucpání jehly.

Opatření, která musí být přijata před zacházením s přípravkem nebo před jeho podáním
Přípravek Diphereline S.R. 22,5 mg je určen pouze pro intramuskulární podání.
Jelikož je Diphereline S.R. 22,5 mg suspenze mikrogranulí, je třeba se striktně vyvarovat nechtěné
intravaskulární aplikaci.

Diphereline S.R. 22,5 mg se musí podávat pod dohledem lékaře.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na GnRH, jeho analoga nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz též
bod 4.8).
Triptorelin je kontraindikován v těhotenství a v období kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití GnRH agonistů může způsobit snížení kostní minerální denzity. U mužů předběžná data naznačují,
že užití bifosfonátů v kombinaci s GnRH agonistou může redukovat ztrátu kostních minerálů. Zvláštní
pozornosti je třeba věnovat u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro osteoporózu (např. chronický
abusus alkoholu, kuřáci, dlouhodobá léčba léčivými látkami, které snižují kostní minerální denzitu, např.
antikonvulziva nebo kortikoidy, osteoporóza v rodinné anamnéze, malnutrice).

Vzácně může léčba agonisty GnRH odhalit přítomnost dříve nezjištěného adenomu hypofýzy
z gonadotropních buněk. U těchto pacientů se může vyskytnout pituitární apoplexie, charakterizována
náhlou bolestí hlavy, zvracením, poruchou zraku a oftalmoplegií.

U pacientů léčených agonisty GnRH, jako je např. triptorelin, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která
může být i závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu
depresivních symptomů léčeni odpovídajícím způsobem. Pacienti se známou depresí mají být během
terapie pozorně sledováni.
Pozornosti při intramuskulární injekci je třeba u pacientů léčených antikoagulancii z důvodu možného
rizika hematomu v místě injekce. Účinnost a bezpečnost přípravku Diphereline S.R. 22,5 mg byla
prokázána pouze při intramuskulárním podání. Subkutánní podání se nedoporučuje.
3/13
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v
podstatě je „bez sodíku“.

Karcinom prostaty
Triptorelin, tak jako jiní agonisté GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového testosteronu.
Jako následek může dojít v prvních týdnech léčby v izolovaných případech k přechodnému zhoršení
známek a symptomů spojených s karcinomem prostaty. Během iniciální fáze léčby by se mělo zvážit
přidání vhodného anti-androgenu za účelem zamezení počátečního vzestupu hladin sérového testosteronu
a zamezení zhoršení klinických příznaků.

Malé množství pacientů může prodělat dočasné zhoršení známek a příznaků karcinomu prostaty (vzplanutí
tumoru) a dočasný vzestup bolestí souvisejících s tumorem (metastatická bolest), což může být zvládnuto
symptomaticky.

Stejně jako u jiných agonistů GnRH byly pozorovány izolované případy komprese míchy a uretrální
obstrukce.
Pokud se vyvine komprese míchy nebo porucha funkce ledvin, má se zahájit standardní léčba těchto
komplikací a v extrémních případech se má zvážit bezprostřední orchiektomie (chirurgická kastrace).
Pozorné sledování je indikováno během prvních týdnů léčby zvláště u pacientů s metastázemi obratlů,
s rizikem komprese míchy a u pacientů s obstrukcí močových cest.

Po chirurgické kastraci nenavodí triptorelin žádný další pokles sérových hladin testosteronu. Jakmile se na
konci prvního měsíce dosáhne kastrační hladiny testosteronu, sérové hladiny testosteronu se dále udržují
tak dlouho, dokud pacienti dostávají injekce každých 6 měsíců (dvacet čtyři týdnů).

Účinnost léčby může být monitorována měřením sérových hladin testosteronu a prostatického specifického
antigenu.

Dlouhodobá androgenní deprivace ať již bilaterální orchiektomií nebo podáváním analog GnRH je spojena
se zvýšeným rizikem ztráty kostní hmoty, což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktury kostí.

Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.
Před zahájením léčby přípravkem Diphereline S.R. 22,5 mg má lékař zvážit profil přínosů a rizik, včetně
rizika torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u
pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

Kromě toho bylo z epidemiologických dat pozorováno, že pacienti mohou mít metabolické změny
(například intoleranci glukózy) nebo zvýšené riziko kardiovaskulární nemoci během léčebné androgenní
deprivace. Avšak prospektivní data nepotvrdila spojení mezi léčbou analogy GnRH a zvýšením
kardiovaskulární mortality. Pacienti se zvýšeným rizikem metabolických nebo kardiovaskulárních nemocí
mají být pozorně vyhodnoceni před započetím léčby a adekvátně monitorováni během léčebné androgenní
deprivace.

Podání triptorelinu v terapeutických dávkách má za následek potlačení hypofyzárního-gonadálního
systému. Normální funkce je obvykle obnovena po zastavení léčby. Diagnostické testy hypofyzárních-
gonadálních funkcí prováděné během léčby a po přerušení léčby analogy GnRH mohou proto být
zavádějící.

Předčasná puberta
Léčba dětí s progresivním tumorem mozku se má řídit pečlivým individuálním posouzením rizik a přínosů.
Je třeba vyloučit předčasnou pseudopubertu (gonadální nebo adrenální tumor nebo hyperplazie) a
předčasnou pubertu nezávislou na gonadotropinu (testikulární toxikóza, familiární hyperplazie
Leydigových buněk).
4/13
U dívek může počáteční stimulace ovarií na začátku léčby následovaná snížením estrogenů navozeným
léčbou v prvním měsíci vést k vaginálnímu krvácení lehké nebo střední intenzity.
Terapie je dlouhodobá, délka léčby je stanovena individuálně. Přípravek Diphereline S.R. 22,5 mg se má
podávat co nejpřesněji v pravidelných 6měsíčních intervalech. Výjimečné opoždění termínu podání injekce
o několik dní (169 ± 3 dny) nemá vliv na výsledky léčby.
Po ukončení léčby se objeví znaky charakteristické pro pubertu.
Informace týkající se budoucí fertility jsou zatím omezené, ale zdá se, že reprodukční funkce a fertilita
v budoucnosti není léčbou GnRH ovlivněna. U většiny dívek začne pravidelný menstruační cyklus
průměrně jeden rok po ukončení léčby.
Během léčby centrální předčasné puberty agonistou GnRH může dojít ke snížení kostní minerální denzity
v důsledku očekávaných účinků suprese estrogenu. Nicméně po ukončení léčby zůstává zachován následný
přírůstek kostní hmoty a vrchol kostní hmoty v pozdní dospělosti se nezdá být léčbou ovlivněn.
Po přerušení léčby agonistou GnRH může být pozorováno sklouznutí hlavice femorální epifýzy. Je
navržena teorie, že nízká koncentrace estrogenu během léčby agonistou GnRH oslabuje epifyzární
ploténku. Zvýšení rychlosti růstu po zastavení léčby má za následek snížení posouvací síly potřebné
k posunutí epifýzy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokud se triptorelin používá současně s léčivými látkami ovlivňujícími hypofyzární sekreci gonadotropinů,
je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se, aby se kontroloval pacientův hormonální stav.

Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena souběžná
léčba přípravkem Diphereline S.R. 22,5 mg s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT
interval, nebo léčba přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např.
chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon,
moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:
Diphereline S.R. 22,5 mg je určen pro dospělé muže a děti. Jsou k dispozici velmi omezené údaje o použití
triptorelinu u těhotných žen. Diphereline S.R. 22,5 mg není indikován k použití u žen ve fertilním věku.
Před předepsáním přípravku Diphereline S.R. 22,5 mg je třeba se ujistit, že pacientka není těhotná.
Triptorelin se nesmí používat v těhotenství, protože současné podávání agonisty GnRH je spojeno
s teoretickým rizikem potratu nebo abnormalit u plodu. Před léčbou mají být potenciálně fertilní ženy
pečlivě vyšetřeny, aby se vyloučilo těhotenství. Během léčby až do návratu menstruace mají být zavedeny
nehormonální metody antikoncepce.
Studie na zvířatech ukázaly účinek na reprodukční parametry (viz bod 5.3).

Kojení
Diphereline S.R. 22,5 mg je kontraindikován v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie účinků ovlivňujících schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy
strojů. Avšak schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů může být narušena, pokud se u
pacienta vyskytne závrať, somnolence a poruchy zraku jako možný nežádoucí účinek léčby nebo
vyplývající ze základního onemocnění.

4.8 Nežádoucí účinky

5/13

Celková tolerance u mužů
Jelikož pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým hormon-dependentním karcinomem prostaty
jsou obecně staří a mají jiné nemoci, se kterými se často setkáváme v takto staré populaci, více než 90 %
pacientů zařazených do klinických studií hlásilo nežádoucí účinky a často je obtížné vyhodnotit kauzalitu.
Tak jak vidíme u léčby jinými agonisty GnRH a po chirurgické kastraci, nejčastěji pozorované nežádoucí
účinky spojené s triptorelinem byly v důsledku jeho očekávaných farmakologických účinků. Tyto účinky
zahrnovaly návaly horka a snížené libido.

S výjimkou imuno-alergických reakcí (vzácné) a reakcí v místě injekce (<5 %) je o všech ostatních
nežádoucích účincích známo, že souvisejí se změnou testosteronu.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny jako přinejmenším „možná související“ s léčbou triptorelinem.
O většině z těchto nežádoucích účinku je známo, že souvisejí s biochemickou nebo chirurgickou kastrací.

Frekvence těchto nežádoucích účinků je klasifikována následovně:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových
systémů

Velmi
časté

Časté  Méně časté  Vzácné  䐀愀lší postⴀ
marketingové
Frekvence není
známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytóza
6UGHþQtSRUXFK\ Palpitace Prodloužení QT
intervalu* (viz
扯搀礀 4.4 a 4.5)
Poruchy ucha a
labyrintu
  呩渀楴甀猀 
嘀敲瑩最漀 
  
Poruchy oka   娀桯爀騀攀渀⁺爀愀欀甀 䅢渀漀爀淡氀渀
灯挀椀琀礠瘀 潫甀 
倀潲甀挀栀礠稀爀愀歵 
 
Endokrinní
poruchy
    倀楴甀楴爀渀 
愀灯灬攀砀椀攀⨀⨀ 
Gastrointestinální
poruchy
Sucho v ústech
Nauzea
Bolest bř椀挀桡 
娀挀瀀愀 
Průjem
Zvracení

Abdominální
distenze
Dysgeuzie
Flatulence


Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie Reakce v místě
injekce
(zahrnující
erytém, zánět a
bolest)
Edém
Letargie
Periferní edém
Bolest
Rigor
Somnolence
Bolest na hrudi
Dysstázie
Onemocnění
podobné
chřipce
Pyrexie

Malátnost

Poruchy imunitního
systému
 䠀礀灥爀猀攀湺椀琀椀癩琀愀  䄀湡昀礀氀愀歴椀挀毡 
爀攀愀欀挀攀 
خي䄀湡昀礀氀愀歴椀挀欀
驯欀 
Infekce a infestace    一愀稀漀晡特湧椀琀椀摡  
Vyšetření  驥渀حي娀瘀í tělesné
桭潴湯猀琀椀 
驥渀حي娀瘀 䅌吀 
驥渀حي娀瘀 䄀協 
驥渀حي娀瘀 欀爀攀愀琀椀渀椀渀甀 
驥渀حي娀瘀 䄀倠瘀 
歲瘀椀 
 
 
6/13
Třídy orgánových
systémů

Velmi
časté

Časté  Méně časté  Vzácné  䐀愀lší postⴀ
marketingové
Frekvence není
známo
v krvi
Zvýšený krevní
tlak
Zvýšení urey
v krvi
Zvýšení GGT
Snížení tělesné
hmotnosti
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Diabetes mellitus
Dna
Hyperlipidemie
Zvýšená chuť
欀 樀搀氀甀 
  
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad Muskuloskele-
tální bolest
Bolest končetin
Artralgie
Bolest kostí
Svalové křeče
Svalová slabost
Myalgie
Ztuhlost kloubu
Otok kloubu
Muskuloskele-
tální ztuhlost
Osteoartritida

Poruchy nervového
systému
Parestezie
dolních
končetin 
嫡瘀rať 
䉯氀攀猀琀⁨氀愀瘀礠 
倀愀爀攀猀琀攀稀椀攀  Porucha paměti 
Psychiatrické
poruchy
Snížené
libido
Ztráta libida
Deprese*
Změny nálady*
Insomnie
Iritabilita
Stav zmatenosti
Snížená aktivita
Euforická
nálada
Úzkost
Poruchy ledvin a
močových cest
  一礀欀瑵爀楥 
Retence moči 
 Močová
椀湫潮琀椀湥湣攀 
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce
(zahrnující
selhání
ejakulace,
poruchy
ejakulace) 
䉯氀攀猀琀⁶ 漀戀污猀瑩 
烡渀瘀攀 
䝹渀攀欀漀洀愀獴椀攀 
Bolest prsů
Testikulární atrofie
Bolest varlat

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe

Ortopnoe


Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidró
za
Akné
Alopecie
Erytém
Pruritus
Vyrážka
Kopřivka 
Puchýř攀 
倀甀牰甀牡 
䄀渀杩漀湥畲潴椀挀欀
攀擩洀خي 
 
Cévní poruchy 仡瘀愀氀礠
桯爀歡 
䠀礀瀀攀爀琀攀渀稀攀  䠀礀灯琀攀湺攀  
⨀呡琀漀⁦爀敫瘀敮挀攠樀攠搀愠昀爀敫瘀敮揭 猀歵灩渀潶桯 攀晥歴u GnRH agonistů
**Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy

7/13
Triptorelin způsobuje přechodné zvýšení cirkulujících hladin testosteronu během prvního týdne
po iniciální injekci přípravku s prodlouženým uvolňováním. S tímto počátečním zvýšením cirkulujících
hladin testosteronu může malé procento pacientů (≤5 %) prodělat dočasné zhoršení známek a symptomů
jejich karcinomu prostaty (jeho relapsu), obvykle manifestované zvýšením močových příznaků (<2 %) a
metastatické bolesti (5 %), jež mohou být zvládnuty symptomaticky. Tyto symptomy jsou přechodné a
obvykle vymizí během jednoho nebo dvou týdnů.

Objevily se izolované případy exacerbace symptomů onemocnění, buď uretrální obstrukce nebo komprese
míchy metastázami. Proto mají být pacienti s metastatickými obratlovými lézemi a/nebo s obstrukcí horního
nebo dolního močového traktu důkladně sledováni během prvních několika týdnů léčby (viz bod 4.4).

Použití GnRH agonistů k léčbě karcinomu prostaty může být spojeno se zvýšenou ztrátou kostní hmoty,
což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktury kostí. To může rovněž vést k nesprávné diagnóze
kostních metastáz.

Pacienti, kteří jsou dlouhodobě léčeni analogem GnRH v kombinaci s radioterapií, mohou mít více
nežádoucích účinků, většinou gastrointestinálních a souvisejících s radioterapií.

Celková tolerance u dětí (viz bod 4.4)
Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1 000 až <1/100).
Třídy orgánových
systémů

Velmi časté

Časté  Méně časté  Další postⴀ
marketingové
Frekvence není
稀满洀漀 
Poruchy oka Zhoršení zraku Poruchy zraku
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Zvracení
Zácpa
Nauzea

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Reakce v místě
injekce (zahrnující
bolest v místě injekce,
敲礀瓩洠瘀 místě
楮橥欀捥 愀 稀ánět
v PtVW
LQMHNFH
Malátnost


Poruchy imunitního
systému
 䠀礀灥爀猀攀湺椀琀椀癩琀愀  騀潫خي䄀湡昀礀氀愀歴椀挀欀 
Vyšetření  驥渀حي娀瘀 tělesné
桭潴湯猀琀椀 
 娀盽騀攀滽爀攀瘀滭 
瑬慫  
娀盽騀攀滽爀攀瘀滭 
灲漀氀愀歴椀渀 
Poruchy
metabolismu a
výživy
Obezita
3RUXFK\ VYDORYp D
NRVWHUQtVRXVWDY\ D
SRMLYRYpWNiQ

Bolest krku Myalgie
3RUXFK\QHUYRYpKR
V\VWpPX
Bolest hlavy
3V\FKLDWULFNp
SRUXFK\
Změny nálady Afektivní labilita
Deprese
Nervozita
Poruchy
reprodukčního
嘀愀最椀满氀滭爀盡挀攀滭 
(稀愀栀爀渀甀樀挀 瘀愀最椀渀氀渀 
 Bolest prsů 
 
 
8/13
Třídy orgánových
systémů

Velmi časté

Časté  Méně časté  Další postⴀ
marketingové
Frekvence není
稀满洀漀 
systému a prsu krvácení, krvácení
z vysazení, děložní
krvácení, vaginální
výtok, vaginální
krvácení včetně
špinění)
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Epistaxe


Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné

Pruritus
Vyrážka
Kopřivka 
䄀渀杩漀湥畲潴椀挀毽 
攀搀洀 
 
Cévní poruchy  一癡氀礠桯牫愀  䠀礀瀀攀爀琀攀渀稀攀 
 
Obecně
U pacientů podstupujících léčbu analogem GnRH byl hlášen zvýšený počet lymfocytů. Tato sekundární
lymfocytóza patrně souvisí s kastrací navozenou GnRH a patrně to signalizuje, že gonadální hormony jsou
zapojeny do involuce thymu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Farmaceutické vlastnosti přípravku Diphereline S.R. 22,5 mg a jeho způsob podání činí náhodné nebo
chtěné předávkování nepravděpodobným. Nejsou žádné zkušenosti s předávkováním u člověka. Zvířecí
testy naznačují, že po vyšších dávkách Diphereline S.R. 22,5 mg nebudou evidentní žádné jiné účinky než
zamýšlené terapeutické účinky na koncentrace sexuálních hormonů a na reprodukční orgány. Jestliže se
objeví předávkování, je indikována symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony a příbuzné látky, analogy gonadotropin-releasing hormonu.
ATC kód: L02AE04.

Mechanismus působení a farmakodynamické účinky

Triptorelin, agonista GnRH, působí jako mocný inhibitor sekrece gonadotropinů při kontinuálním podání
a v terapeutických dávkách. Studie u zvířat a lidí ukázaly, že po podání triptorelinu dojde k iniciálnímu a
9/13
přechodnému zvýšení cirkulujících hodnot luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu
(FSH), testosteronu u jedinců mužského pohlaví a estradiolu u jedinců ženského pohlaví.

Avšak chronické a kontinuální podávání triptorelinu má za následek sníženou sekreci LH a FSH potlačení
testikulární a ovariální steroidogeneze.

U mužů s karcinomem prostaty:
Redukce hladin sérového testosteronu na rozsah běžně pozorovaný u chirurgicky kastrovaných mužů se
objevuje zhruba 2-4 týdny po zahájení léčby. Diphereline S.R. 22,5 mg je navržen k dodání 22,5 mg
triptorelinu během 6měsíčního období. Jakmile je na konci prvního měsíce dosaženo kastrační hladiny
testosteronu, udržují se tyto sérové hladiny testosteronu, dokud pacienti dostávají své injekce každých týdnů.

Toto má za následek průvodní atrofii sexuálních orgánů. Tyto účinky jsou obecně reverzibilní při přerušení
léčebného přípravku. Účinnost léčby může být monitorována měřením sérové hladiny testosteronu
a prostatického specifického antigenu. Jak se ukázalo během programu klinických studií,
u Diphereline S.R. 22,5 mg byl medián relativního snížení PSA v 6 měsících 97 %.

U zvířat vedlo podání triptorelinu k inhibici růstu některých hormon-senzitivních tumorů prostaty
v experimentálních modelech.

Klinická účinnost a bezpečnost u karcinomu prostaty

Podání Diphereline S.R. 22,5 mg pacientům s pokročilým karcinomem prostaty jako intramuskulární injekce
celkem 2 dávek (12 měsíců) vedlo k dosažení kastračních hladin testosteronu v 97,5 % pacientů po 4 týdnech
a udržení kastračních hladin testosteronu u 93 % pacientů od 2. měsíce do 12. měsíce léčby.

Několik randomizovaných dlouhodobých klinických studií u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty poskytuje důkazy ve prospěch androgen-deprivační léčby deprese androgenu (androgen deprivation
therapy, ADT) v kombinaci s radioterapií (RT) ve srovnání s RT samotnou (RTOG 85-31, RTOG 86-10,
EORTC 22863, D'Amico a kol., JAMA, 2008).

V randomizované klinické studii fáze III (EORTC 22961) zahrnující 970 pacientů s lokálně pokročilým
karcinomem prostaty (zejména T2c-T4 a několik T1C-T2B pacientů s onemocněním s patologickými
regionálními uzlinami), z nichž 483 byla přidělena krátkodobá androgenní suprese (6 měsíců) v kombinaci s
radiační terapií a 487 byla přidělena dlouhodobé léčba (3 roky), srovnávala analýza non-inferiority
krátkodobou a dlouhodobou doprovodnou a následnou hormonální léčbu s LHRH agonisty, především
s triptorelinem (62,2%) nebo goserelinem (30,1%).

Souhrnně byla celková mortalita během 5 let u skupiny s "krátkodobou hormonální léčbou" a "dlouhodobou
hormonální léčbou“ 19,0 % a 15,2 % s relativním rizikem 1,42 (horní jednostranný 95,71% CI = 1,79; nebo
dvoustranný 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pro non-inferioritu a p = 0,0082 pro post-hoc test rozdílu mezi
léčebnými skupinami). 5letá mortalita specificky související s karcinomem prostaty u skupiny s "krátkodobou
hormonální léčbou" a "dlouhodobou hormonální léčbou" byla 4,78 % a 3,2 % s relativním rizikem 1,71 (95%
CI = [1,14 až 2,57], p = 0,002).
Celková kvalita života měřená pomocí QLQ-C30 se významně nelišila mezi oběma skupinami (P = 0,37).
Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty jsou založeny na publikovaných
studiích radioterapie v kombinaci s analogy GnRH. Byly analyzovány klinické údaje z pěti publikovaných
studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico a kol., JAMA, 2008), které
všechny prokázaly přínos pro kombinaci GnRH analogu s radioterapií. Jasná diferenciace příslušných
studovaných populací na indikaci lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového lokalizovaného
karcinomu prostaty nebyla v publikovaných studiích možná.
10/13
U pacientů s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci klinické studie prokázaly
prospěšnost podávání abirateron-acetátu, inhibitoru biosyntézy androgenu, nebo enzalutamidu, inhibitoru
funkce receptoru androgenu, současně s GnRH agonistou jako je triptorelin.

Klinická účinnost a bezpečnost u dětí s předčasnou pubertou
V nekomparativní klinické studii bylo 44 dětí s centrální předčasnou pubertou (39 dívek a 5 chlapců) léčeno
celkově dvěma intramuskulárními injekcemi přípravku Diphereline S.R. 22,5 mg přes 12 měsíců (48 týdnů).
Suprese stimulovaných koncentrací LH na prepubertální úroveň bylo dosaženo u 95,5 % subjektů ve 3. měsíci
a u 93,2 % a 97,7 % v 6. a 12. měsíci léčby.
Důsledkem je regrese nebo stabilizace sekundárních pohlavních znaků a zpomalení zrychleného kostního
zrání a růstu.
U dívek může počáteční stimulace ovarií na začátku léčby následovaná potlačením produkce estrogenů
navozeným léčbou v prvním měsíci vést k vaginálnímu krvácení lehké nebo střední intenzity.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Po jedné intramuskulární injekci Diphereline S.R. 22,5 mg u pacientů s karcinomem prostaty bylo tmax (2 – 12) hodiny a Cmax (0 – 169 dní) bylo 40,0 (22,2 – 76, 8) ng/ml.
U dětí s předčasnou pubertou bylo tmax 4 (2 - 8) hodiny a Cmax (0 - 169 dní) bylo 39,9 (19,1-107,0) ng/ml.
Triptorelin se neakumuloval po dobu 12 měsíců léčby.

Distribuce:
Výsledky farmakokinetického výzkumu vedeného u zdravých mužů ukazuje, že po intravenózním
bolusovém podání je triptorelin distribuován a eliminován podle 3kompartmentového modelu
a odpovídající poločas byl zhruba 6 minut, 45 minut a 3 hodiny.

Distribuční objem triptorelinu v ustáleném stavu po intravenózním podání 0,5 mg triptorelin acetátu je
u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví zhruba 30 l. Jelikož neexistují důkazy o tom, že by se
triptorelin v klinicky relevantních koncentracích vázal na plazmatické bílkoviny, jsou interakce léčivých
přípravků zahrnující přemístění na vazné místo nepravděpodobné.

Biotransformace:
Metabolity triptorelinu nebyly u člověka určovány. Avšak farmakokinetická data u člověka naznačují, že
fragmenty s C-terminálem produkované tkáňovou degradací jsou buď kompletně odbourány v tkáních,
nebo jsou rychle dále degradovány v plazmě, nebo odstraněny ledvinami.

Eliminace:
Triptorelin je eliminován jak játry, tak ledvinami. Po intravenózním podání 0,5 mg triptorelinu zdravým
dobrovolníkům mužského pohlaví bylo 42 % dávky vyloučeno do moči jako intaktní triptorelin, jenž se
zvýšil na 62 % u pacientů s poruchou funkce jater. Jelikož clearance kretininu (Clcreat) činila u zdravých
dobrovolníků 150 ml/min a jen 90 ml/min u poruch funkce jater, ukazuje to, že játra jsou hlavním místem
eliminace triptorelinu. U těchto zdravých dobrovolníků skutečný konečný poločas triptorelinu byl 2,8 hod
a celková clearance triptorelinu byla 212 ml/min, přičemž ta byla závislá na kombinaci hepatální a renální
eliminace.

Ostatní speciální populace:
Po intravenózním podání 0,5 mg triptorelinu subjektům se středně závažnou renální insuficiencí (Clcreat
40 ml/min) byl eliminační poločas triptorelinu 6,7 hod, u subjektů se závažnou renální insuficiencí (Clcreat
8,9 ml/min) byl 7,81 hod. a u pacientů s poruchou funkce jater (Clcreat 89,9 ml/min) byl 7,65 hod.

Účinky věku a rasy na farmakokinetiku triptorelinu nebyly systematicky studovány. Avšak
farmakokinetická data získaná od zdravých dobrovolníků mužského pohlaví ve věku 20 – 22 let se
11/13
zvýšenou clearancí kreatininu (zhruba 150 ml/min) nasvědčovaly, že u mladých lidí byl triptorelin
eliminován dvakrát rychleji. To souvisí se skutečností, že clearance triptorelinu koreluje s celkovou
clearancí kreatininu, o níž je známo, že klesá s věkem.

Z důvodu široké bezpečnostní hranice triptorelinu a jelikož Diphereline S.R. 22,5 mg je forma
s prodlouženým uvolňováním, nedoporučuje se žádná úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin
nebo jater.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah:

Vztah farmakodynamiky/farmakokinetiky triptorelinu není přímo hodnotitelný, jelikož je nelineární
a závislý na čase. Po akutním podání novým subjektům tak triptorelin indukuje zvýšení odpovědi LH
a FSH závislé na dávce.
Když se podá jako forma s prodlouženým uvolňováním, stimuluje triptorelin během prvních dní po podání
sekreci LH a FSH a následně sekreci testosteronu. Jak ukazují výsledky různých studií bioekvivalence,
maximálního vzestupu testosteronu je dosaženo po asi 4 dnech s ekvivalentním cmax, jež je nezávislé
na poměru uvolňování triptorelinu. Tato iniciální odpověď se neudrží navzdory kontinuálnímu vystavení
triptorelinu a je následována progresivním a ekvivalentním snížením hladin testosteronu. Také v tomto
případě rozsah vystavení triptorelinu se může významně měnit, aniž by to ovlivnilo celkový účinek
na sérové hladiny testosteronu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita triptorelinu vůči extragenitálním orgánům je nízká.

Pozorované účinky převážně souvisely s exacerbací farmakologických účinků triptorelinu.

U studií chronické toxicity s klinicky relevantními dávkami indukoval triptorelin makro- a mikroskopické
změny reprodukčních orgánů samců potkanů, psů a opic. Tyto byly považovány za reakci na potlačenou
funkci gonád způsobenou farmakologickou aktivitou sloučeniny. Změny byly zčásti zvráceny během
zotavení. Po subkutánním podání 10 μg/kg potkanům 6. až 15. den gestace, triptorelin nevyvolal žádný
embryotoxický, teratogenní ani žádný jiný účinek na vývoj potomstva (F1 generace) nebo jejich
reprodukční výkon. Při 100 μg/kg byla pozorována redukce nárůstu hmotnosti matek a zvýšený počet
resorpcí.

Triptorelin není mutagenní in vitro ani in vivo. U myší se neukázal žádný onkogenní účinek triptorelinu
v dávce až do 6 000 μg/kg po 18 měsících léčby. 23měsíční studie karcinogenicity u potkanů ukázala
téměř 100% incidenci benigního hypofyzárního tumoru v každé dávkové hladině, vedoucí k předčasnému
úmrtí. Zvýšená incidence hypofyzárních tumorů u potkanů je častý efekt spojený s léčbou analogem
GnRH. Klinická relevance tohoto není známa.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek:
Polyglaktin,
mannitol,
sodná sůl karmelosy,
polysorbát 80.

Rozpouštědlo:
Voda pro injekci.
12/13

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými
přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Použijte bezprostředně po přípravě suspenze.

Z mikrobiologického hlediska má být injekční suspenze připravená k použití použita okamžitě.
Pokud není použita okamžitě, doba a podmínky před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 oC.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička s práškem: 6ml průhledná světle hnědá lahvička s přepážkou (sklo třídy I) s bromobutylovou
zátkou a hliníkovým víčkem s tmavě zeleným odtrhovacím krytem.

Ampulka s rozpouštědlem: průhledná bezbarvá ampulka (sklo třídy I) obsahující 2 ml sterilního
rozpouštědla k přípravě suspenze.

Krabička:
lahvička, 1 ampulka a 1 blistr obsahující 1 injekční stříkačku a 2 injekční jehly.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Suspenze pro injekci musí být rekonstituována za použití aseptických technik a pouze s použitím ampulky
s rozpouštědlem pro injekci.

Je třeba přísně dodržet instrukce pro přípravu uvedené dále a v příbalové informaci.
Nasajte rozpouštědlo do přiložené injekční stříkačky za pomoci jehly určené k rekonstituci (20G, bez
bezpečnostního systému) a přeneste do lahvičky obsahující prášek. Suspenze má být rekonstituována
jemným kýváním ze strany na stranu až do vytvoření homogenní mléčné suspenze. Neobracejte lahvičku
dnem vzhůru.

Je důležité zkontrolovat, zda se v lahvičce nenachází žádný nerozpuštěný prášek. Získanou suspenzi pak
natáhněte zpět do stříkačky, aniž byste lahvičku obraceli dnem vzhůru.
Poté vyměňte jehlu použitou pro rekonstituci a použijte injekční jehlu (20 G, s bezpečnostním systémem)
pro podání přípravku.

Jelikož je přípravek ve formě suspenze, injekce má být podána bezprostředně po rekonstituci, aby se
předešlo vysrážení suspenze.

Pouze pro jednorázové použití.
Použité jehly, veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
13/13
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne Billancourt Cedex, Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

56/134/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 2. 2011 / 25. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 11.