EPIDUO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Epiduo 1 mg/g + 25 mg/g gel

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden g gelu obsahuje:
mg adapalenu (0,1 % w/w)
Benzoylperoxid s vodou odpovídající 25 mg (2,5 % w/w) benzoyl-peroxidu.

Pomocná látka se známým účinkem: propylenglykol (E 1520) 40 mg/g (4,0 %).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Gel.
Bílý až slabě žlutý neprůhledný gel.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Lokální léčba acne vulgaris v případě přítomnosti komedonů, papulek a pustulek (viz bod 5.1). Přípravek
Epiduo je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí starších 9 let.

4.2. Dávkování a způsob podání

Epiduo se aplikuje na celou oblast postiženou akné jednou denně, večer, na čistou a suchou kůži. Gel se
aplikuje v tenké vrstvě bříšky prstů, je potřeba vyhnout se očím a rtům (viz bod 4.4).

Pokud se objeví podráždění, pacient má být poučen, aby používal zvlhčující přípravky, které nepodporují
tvorbu komedonů, aby přípravek používal méně často (např. každý druhý den), dočasně přerušil léčbu
anebo ji ukončil.

Délku trvání léčby určí lékař na základě klinického stavu. První známky klinického zlepšení se obvykle
objevují po 1 až 4 týdnech léčby.

Bezpečnost a účinnost přípravku Epiduo u dětí mladších 9 let nebyla zkoumána.

4.3. Kontraindikace

- Těhotenství (viz bod 4.6)
- Ženy plánující těhotenství (viz bod 4.6)

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Epiduo se nemá aplikovat na poškozenou kůži, porušenou kůži (pořezání nebo oděrky),
ekzematózní kůži nebo na kůži spálenou od slunce.

Přípravek Epiduo nemá přijít do kontaktu s očima, ústy, nosními dírkami nebo sliznicemi. Při zasažení
očí je nutné přípravek okamžitě vymýt teplou vodou.

Přípravek obsahuje 40 mg propylenglykolu (E 1520) v 1 g gelu, což se rovná 4 % w/w.

Pokud se objeví reakce naznačující citlivost na kteroukoliv složku, je potřeba léčbu přípravkem Epiduo
ukončit.

Pacient se má vyhýbat nadměrnému pobytu na slunci a působení UV záření.

Přípravek Epiduo nemá přijít do kontaktu s žádným barevným materiálem včetně vlasů a barvených
tkanin, protože může dojít k vyblednutí a změně barvy.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Při předchozích zkušenostech s adapalenem a benzoyl-peroxidem nebyly zjištěny žádné interakce s
jinými léčivými přípravky, které by se na kůži mohly používat současně s přípravkem Epiduo. Přesto se
nemají současně používat jiné retinoidy, benzoyl-peroxid nebo přípravky s podobným mechanismem
účinku. Při používaní kosmetických prostředků s deskvamačním, dráždivým nebo vysušujícím účinkem
je potřeba postupovat opatrně, protože při používání společně s přípravkem Epiduo.může docházet ke
kumulaci dráždivého účinku.

Absorpce adapalenu lidskou kůží je malá (viz bod 5.2), a proto jsou lékové interakce s celkově
podávanými léčivy nepravděpodobné.

Průnik benzoyl-peroxidu kůží je malý a léčivá látka je zcela metabolizována na kyselinu benzoová, která
je rychle eliminována. Je proto nepravděpodobné, že by došlo k potenciálním interakcím kyseliny
benzoové s celkově podávanými léčivy.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

V souvislosti s perorálně podávanými retinoidy byl zjištěn výskyt vrozených vad. Při použití v souladu
s preskripčními informacemi se předpokládá, že u lokálně aplikovaných retinoidů je vzhledem k
minimální dermální absorpci systémová expozice obecně nízká. I přesto se ale mohou vyskytnout
individuální faktory (např. poškození kožní bariéry, nadměrné používání), které přispívají ke zvýšené
systémové expozici.

Těhotenství
Přípravek Epiduo je kontraindikován (viz bod 4.3) v těhotenství nebo u žen plánujících těhotenství.
Údaje o lokálním použítí adapalenu u těhotných žen jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech při perorálním podání prokázaly reprodukční toxicitu při vysoké systémové expozici
(viz bod 5.3).
Klinické zkušenosti s lokálně používaným adapalenem a benzoyl-peroxidem v těhotenství jsou omezené.

Pokud se přípravek používá během těhotenství nebo pokud pacientka během používání tohoto přípravku
otěhotní, je nutné léčbu ukončit.
.

Kojení
Studie o vylučování přípravku Epiduo (adapalen/benzoyl-peroxid) do mléka zvířat nebo lidí po aplikaci
na kůži nebyly provedeny.
Účinky na kojence se nepředpokládají, jelikož systémová expozice přípravku Epiduo je u kojící ženy
zanedbatelná. Přípravek Epiduo lze během kojení používat.
Aby se zabránilo kontaktu kojence s přípravkem, nemají si kojící ženy aplikovat přípravek Epiduo na
oblast hrudníku.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie fertility u lidí s přípravkem Epiduo.

V reprodukčních studiích u potkanů však nebyl zjištěn žádný vliv adapalenu nebo benzoyl-peroxidu na
fertilitu (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8. Nežádoucí účinky

Epiduo může způsobit následující nežádoucí účinky v místě aplikace:

Třídy orgánových
systémů (MedDRA)
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy oka Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit)*
Otok očního víčka
Poruchy imunitního
systému
Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit)*
Anafylaktická reakce
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit)*
Sevření hrdla, dyspnoe
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté (≥ 1/100 až
< 1/10)
Suchá kůže, iritační kontaktní dermatitida,
podráždění kůže, pocit pálení na kůži, erytém,
olupování kůže (exfoliace)
Méně časté (≥
1/1000 až <
1/100)
Pruritus, spálení od slunce
Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit)*
Alergická kontaktní dermatitida, otok obličeje, bolest
kůže (bodavá bolest), puchýřky (váčky),
změna barvy kůže (hyperpigmentace a
hypopigmentace), kopřivka, popálení v místě
aplikace**


*Údaje hlášené po uvedení na trh
** Většinu případů „popálení v místě aplikace“ představovaly povrchové popáleniny, ale hlášeny byly i
případy reakcí s popáleninou druhého stupně nebo závažné popáleniny.

Pokud se po aplikaci přípravku Epiduo objeví podráždění, bývá obvykle mírné až středně závažné, se
znaky a příznaky lokální snášenlivosti (erytém, suchá a olupující se kůže, pocit pálení a bolest kůže
(bodavá bolest), které vrcholí během prvního týdne a spontánně ustupují.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Přípravek Epiduo je určen pouze ke kožnímu podání jednou denně.

Při náhodném požití je potřeba zavést vhodnou symptomatickou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii akné pro lokální aplikaci, D10AD Retinoidy pro lokální
aplikaci k terapii akné;
ATC kód: D10AD53

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Epiduo obsahuje dvě léčivé látky, které působí různými, ale komplementárními mechanismy účinku.
- Adapalen: adapalen je chemicky stabilní derivát kyseliny naftalenkarboxylové s aktivitou
podobnou retinoidu. Studie biochemického a farmakologického profilu ukázaly, že adapalen působí
v patologii acne vulgaris: je silným modulátorem buněčné diferenciace a keratinizace a má
protizánětlivé vlastnosti. Mechanicky se adapalen váže na specifické jaderné receptory kyseliny
retinové. Současné důkazy naznačují, že lokálně aplikovaný adapalen normalizuje diferenciaci
folikulárních epiteliálních buněk s následným snížením tvorby mikrokomedonů. Adapalen při
testování in vitro inhibuje chemotaktickou (směrovou) a chemokinetickou (náhodnou) odpověď
humánních polymorfonukleárních leukocytů a inhibuje také metabolismus kyseliny arachidonové
na mediátory zánětu. Studie in vitro ukázaly inhibici faktorů AP-1 a inhibici exprese toll-like
receptorů 2. Tento profil naznačuje, že adapalen zmírňuje buňkami zprostředkovanou zánětlivou
složku akné.

- Benzoyl-peroxid: benzoyl-peroxid má prokázaný antimikrobiální účinek, zejména proti
Cutibacterium acnes, který je abnormálně přítomný v pilosebaceózní jednotce postižené akné.
Mechanismus účinku benzoyl-peroxidu se vysvětluje jeho vysoce lipofilní aktivitou, která
umožňuje jeho průnik epidermis do buněčných membrán bakterií a keratinocytů pilosebaceózní

jednotky. Benzoyl-peroxid je uznáván jako velmi účinná širokospektrá antibakteriální látka při
léčbě acne vulgaris. Bylo prokázáno, že působí baktericidně tím, že vytváří volné radikály, které
oxidují proteiny a další základní buněčné složky v bakteriální stěně. Minimální inhibiční
koncentrace benzoyl-peroxidu je baktericidní a prokázala účinnost na kmeny C. acnes citlivé i
rezistentní na antibiotika. Benzoyl-peroxid má dále prokázaný exfoliační a keratolytický účinek.

Klinická účinnost přípravku Epiduo u pacientů ve věku od 12 let

Bezpečnost a účinnost přípravku Epiduo aplikovaného jednou denně při léčbě acne vulgaris byla
posuzována ve dvou 12týdenních, multicentrických, kontrolovaných klinických studiích s podobným
plánem, ve kterých byl přípravek Epiduo u pacientů s akné porovnáván s jednotlivými léčivými složkami
přípravku, adapalenem a benzoyl-peroxidem, a s gelovým vehikulem. Do Studie 1 a Studie 2 bylo
zařazeno celkem 2 185 pacientů. Populaci pacientů v obou studiích tvořilo přibližně 49 % mužů a 51 %
žen ve věku od 12 let (průměrný věk: 18,3 let; rozpětí 12–50 let) s 20 až 50 zánětlivými lézemi a 30 až
100 nezánětlivými lézemi na začátku studie. Pacienti si ošetřovali obličej a podle potřeby další oblasti
postižené akné jednou denně, večer.

Kritéria účinnosti:
(1) Úspěšnost, procentuální podíl pacientů s hodnocením „bez lézí“ a „téměř bez lézí“ v 12.
týdnu na základě celkového hodnocení zkoušejícím (Investigator’s Global Assessment,
IGA);
(2) Změna a procentuální změna ve 12. týdnu oproti začátku studie z hlediska
• počtu zánětlivých lézí
• počtu nezánětlivých lézí
• celkového počtu lézí

Výsledky týkající se účinnosti v jednotlivých studiích jsou uvedeny v tabulce 1 a kombinované výsledky
v tabulce 2. V obou studiích byl přípravek Epiduo prokazatelně účinnější než jeho jednotlivé složky a
gelové vehikulum. Celkově byl čistý příznivý účinek (léčivá látka mínus vehikulum) dosažený s
přípravkem Epiduo větší než součet čistých příznivých účinků dosažených s jednotlivými složkami, což
poukazuje na potenciaci léčivé aktivity těchto látek při jejich použití ve fixní kombinaci dávek. V Studii
a Studii 2 byl konzistentně pozorován časný účinek léčby přípravkem Epiduo na zánětlivé léze v
prvním týdnu léčby. Znatelná odpověď nezánětlivých lézí (otevřených a uzavřených komedonů) se
projevila mezi prvním a čtvrtým týdnem léčby. Příznivý účinek na noduly u akné nebyl stanoven.

Tabulka č. 1 Klinická účinnost ve dvou srovnávacích studiích

Studie 1
Studie 1
12. týden LOCF, ITT
Adapalen + BPO
N = 149
Adapalen
N = 148
BPO
N = 149
Vehikulum
N = 71
Úspěch (bez lézí, téměř bez lézí) 41 (27,5 %)

23 (15,5 %)
p = 0,008
23 (15,4 %)
p = 0,003
(9,9 %) p
= 0,002
Průměrné snížení (% snížení)
Počet zánětlivých lézí 17 (62,8 %) 13 (45,7 %)
p < 0,001
13 (43,6 %)
p < 0,001
11 (37,8 %)
p < 0,001
Počet nezánětlivých lézí 22 (51,2 %) 17 (33,3 %)
p < 0,001
16 (36,4 %)
p < 0,001
14 (37,5 %)
p < 0,001
Celkový počet lézí 40 (51,0 %) 29 (35,4 %)
p < 0,001
27 (35,6 %)
p < 0,001
26 (31,0 %)
p < 0,001

Studie 2
Studie 2
12. týden LOCF, ITT
Adapalen + BPO
N = 415
Adapalen
N = 420
BPO
N = 415
Vehikulum
N = 418
Úspěch (bez lézí, téměř bez lézí) 125 (30,1 %) 83 (19,8 %)
p < 0,001
92 (22,2 %)
p = 0,006
47 (11,3 %)
p < 0,001
Průměrné snížení (% snížení)
Počet zánětlivých lézí 16 (62,1 %) 14 (50,0 %)
p < 0,001
16 (55,6 %)
p = 0,068
10 (34,3 %)
p < 0,001
Počet nezánětlivých lézí 24 (53,8 %) 22 (49,1 %)
p = 0,048
20 (44,1 %)
p < 0,001
14 (29,5 %)
p < 0,001
Celkový počet lézí 45 (56,3 %) 39 (46,9 %)
p = 0,002
38 (48,1 %)
p < 0,001
24 (28,0 %)
p < 0,001


Tabulka č. 2 Klinická účinnost v kombinovaných srovnávacích studiích

Adapalen + BPO
N = 564
Adapalen
N = 568
BPO
N = 564
Vehikulum gelu
N = 489
Úspěch (bez lézí, téměř bez lézí) 166 (29,4 %) 106 (18,7 %) 115 (20,4 %) 54 (11,1 %)
Průměrné snížení (% snížení)
Počet zánětlivých lézí 16,0 (62,1) 14,0 (50,0) 15,0(54,0) 10,0 (35,0)
Počet nezánětlivých lézí 23,5 (52.8) 21,0 (45,0) 19,0 (42,5) 14,0 (30,7)
Celkový počet lézí 41,0 (54,8) 34,0 (44,0) 33,0 (44,9) 23,0 (29,1)

Klinická účinnost přípravku Epiduo u dětí ve věku 9 až 11 let

V pediatrické klinické studii bylo přípravkem Epiduo aplikovaným jednou denně po dobu 12 týdnů
léčeno 285 dětí ve věku 9 – 11 let (53 % účastníků bylo ve věku 11 let, 33 % ve věku 10 let a 14 % ve
věku 9 let) s acne vulgaris se skóre 3 (středně závažné) na stupnici hodnocení IGA a s celkovým počtem
lézí (nezánětlivých a/nebo zánětlivých) na obličeji (včetně nosu) minimálně 20 ale ne více než 100 na
začátku studie.
Ze závěrů studie vyplývá, že profily účinnosti a bezpečnosti přípravku Epiduo při léčbě akné v obličeji
v této specifické mladší věkové skupině jsou v souladu s výsledky jiných pivotních studií s účastníky ve
věku od 12 let s acne vulgaris a ukazují na významnou účinnost s přijatelnou snášenlivostí. Setrvalý
časný účinek léčby přípravkem Epiduo byl ve srovnání s vehikulem gelu konzistentně pozorován u všech
lézí (zánětlivých, nezánětlivých a lézí celkem) v 1. týdnu a pokračoval do 12. týdne.


Studie 3
12. týden LOCF, ITT Adapalen + BPO N = 142 Vehikulum gelu N = 143
Úspěch (bez lézí, téměř bez lézí) 67 (47,2 %) 22 (15,4 %)
Průměrné snížení (% snížení)

Počet zánětlivých lézí 6 (62,5 %) 1 (11,5 %)
Počet nezánětlivých lézí 19 (67,6 %) 5 (13,2 %)
Celkový počet lézí 26 (66,9 %) 8 (18,4 %)

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Epiduo jsou podobné farmakokinetickému profilu samotného
gelu s adapalenem 0,1 %.

V 30denní farmakokinetické studii realizované u pacientů s akné, u kterých se testoval gel s fixní
kombinací anebo gel s adapalenem 0,1 % v odpovídajícím složení v maximalizovaných podmínkách
(aplikace 2 g gelu denně), nebylo množství adapalenu ve většině vzorků plazmy stanovitelné (mez
stanovitelnosti 0,1 ng/ml). Nízké hladiny adapalenu (Cmax v rozpětí 0,1 až 0,2 ng/ml) byly naměřeny ve
dvou vzorcích získaných od pacientů léčených přípravkem Epiduo a ve třech vzorcích získaných od
pacientů léčených gelem s adapalenem 0,1 %. Nejvyšší zjištěná AUC0-24h adapalenu ve skupině léčené
fixní kombinací byla 1,99 ng.h/ml.

Uvedené výsledky jsou srovnatelné s výsledky získanými v předchozích klinických farmakokinetických
studiích s různými přípravky s adapalenem 0,1 %, ve kterých byla systémová expozice adapalenu
konzistentně nízká.

Průnik benzoyl-peroxidu kůží je malý. Po aplikaci na kůži se beze zbytku přeměňuje na kyselinu
benzoovou, která je rychle eliminována.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, fototoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie reprodukční toxicity s adapalenem podávaným perorálně a dermálně byly provedeny u potkanů a
králíků. Při vysoké systémové expozici (perorální dávky od 25 mg/kg/den) byla prokázána teratogenita.
Při nižší expozici (dermální dávka 6 mg/kg/den) byly pozorovány změny v počtu žeber nebo obratlů.

Studie na zvířatech s přípravkem Epiduo zahrnující studie lokální snášenlivosti a studie toxicity po
opakovaném podávání na kůži u potkanů, psů a miniprasat v délce až 13 týdnů prokázaly lokální
podráždění a potenciál pro sensitizaci, což se v případě kombinace obsahující benzoyl-peroxid očekává.
Systémová expozice adapalenu při opakované aplikaci fixní kombinace na kůži u zvířat je velmi nízká,
v souladu s klinickými farmakokinetickými údaji. Benzoyl-peroxid se v kůži rychle a beze zbytku
přeměňuje na kyselinu benzoovou a po absorpci se vylučuje močí při omezené systémové expozici.

Reprodukční toxicita byla testována u potkanů při perorálním podání adapalenu.

Po léčbě adapalenem podávaným perorálně v dávkách do 20 mg/kg/den nebyly pozorovány žádné
nežádoucí účinky na reprodukční schopnost a fertilitu, přežití vrhu F1, růst a vývoj do odstavení a
následnou reprodukční schopnost.

Studie reprodukční a vývojové toxicity provedená na skupinách potkanů, kterým byl perorálně podáván
benzoyl-peroxid v dávkách do 1000 mg/kg/den (5 ml/kg), ukázala, že benzoyl-peroxid nevyvolával
teratogenitu ani účinky na reprodukční schopnost při dávkách do 500 mg/kg/den.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Dihydrát dinatrium-edetátu
Sodná sůl dokusátu
Glycerol
Poloxamer 124
Propylenglykol (E 1520)
Simulgel 600 PHA (kopolymer akrylamidu a akryloylmethyltaurinátu, isohexadekan, polysorbát 80,
sorbitan-oleát)
Čištěná voda

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky
Po prvním otevření: 6 měsíců.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Přípravek Epiduo je k dispozici ve dvou typech obalu:
Tuba:
g, 15 g, 30 g, 45 g, 60 g a 90 g bílá plastová HDPE tuba uzavřená bílým PP šroubovacím uzávěrem.

Vícedávkové balení s pístovou pumpičkou:
15 g, 30 g, 45 g a 60 g bílý vícedávkový obal s bezvzduchovou pumpičkou a zamačkávacím uzávěrem,
vyrobené z PP, LDPE a HDPE.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Galderma International
Tour Europlaza, 20 avenue André Prothin, La Défense 92927 La Défense Cedex, Paříž
Francie



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

46/941/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19. 7. 2017/7. 2. 2022


10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5. 2023