ERMM-1 - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ERMM-111 MBq/ml
injekční suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: Erbii-(169Er) citras 111 MBq/ml k datu kalibrace
Erbium-(169Er) je β- zářič (maximální energie: 343,6 keV, intenzita: 42 % a 352,0 keV, intenzita:
58 %) a nízkoenergetický γ zářič (energie: 8,4 keV, intenzita: 0,2 %). Poločas rozpadu radionuklidu je
9,4 dne. Erbium-(169Er) se přeměňuje β-- emisí na stabilní nuklid thulium-(169Tm). Na radioaktivitu,
související s hlavními nečistotami, emitujícími gama záření připadá maximálně 0,38 % celkové
radioaktivity v době kalibrace.
Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze (pro lokální aplikaci).
Mléčně bílá koloidní suspenze se střední velikostí částic mezi 3 μm a 6 μm (měřeno laserovou
difrakční technikou) a s pH v rozmezí 5,5 – 7,5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

ERMM-1 je indikován u dospělých pacientů k léčbě revmatické mono- nebo oligoartritidy jednoho
nebo současně i více malých kloubů rukou a nohou, následující po neúspěšné intraartikulární terapii
kortikoidy, anebo v případě jejich kontraindikace.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Podávaná aktivita závisí na velikosti léčeného kloubu, synoviální tloušťce a množství kloubní
tekutiny. Doporučuje se podání následujících aktivit:
 10 - 20 MBq pro proximální nebo distální interfalangeální klouby,
 20 - 40 MBq pro metakarpofalangeální nebo metatarzofalangeální klouby,
 20 - 80 MBq pro trapeziometakarpální klouby.
Může se provádět několik synoviortéz různých kloubů současně nebo následně po sobě s tím, že
celkově podaná aktivita u téhož pacienta nepřesáhne hodnotu 555 MBq.
V případě opakování aplikace do stejného kloubu je nutné dodržet interval 6 měsíců po předešlé
aplikaci. V případě dvou neúspěšných injekcí nesmí následovat další léčba synoviortézou.
Způsob podání
Lahvička k opakovanému odběru.
Injikuje se přísně intraartikulárně s naváděním pomocí artrografie.
Doporučený postup:
 místní znecitlivění kloubu 1% nebo 2% roztokem xylocainu,
 drenáž veškeré kloubní tekutiny,
 intraartikulární injekce koloidní suspenze erbia-(169Er),
 injekce dlouhodobě působícího kortikosteroidu (např. hydrokortison acetát nebo prednisolon
acetát) stejnou vstupní cestou do kloubu,
 před vytažením injekční jehly se její obsah propláchne fyziologickým roztokem nebo roztokem
dlouhodobě působícího kortikosteroidu, aby se předešlo refluxu z kloubu a nekróze kůže
způsobené ozářením erbiem-(169Er).
Ihned po aplikaci je nutno provést fixaci kloubu dlahami (horní končetiny) nebo upoutáním na lůžko
(dolní končetiny), a to alespoň po dobu 48 hodin, viz bod 4.4.
Pokyny pro přípravu přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3. Kontraindikace

 hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.,
 u těhotných nebo kojících žen,
 u dětí a mladých pacientů do 20-ti let,
 u septické artritidy,
 v případě lokálních infekcí nebo poškození kůže v místě vpichu,
 v případě nedávno prasklé synoviální cysty propojené s kloubní dutinou,
 v případě rozsáhlé kloubní nestability s poškozením kosti,
 je-li prokázána významná ztráta kloubní chrupavky.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Individuální zdůvodnění přínosu a rizika
U každého pacienta musí být vystavení ionizujícímu záření odůvodněno předpokládaným
terapeutickým přínosem. Podaná aktivita by v každém případě měla být při získávání požadovaných
terapeutických informací co nejnižší.
Pacientky ve fertilním věku
U žen ve fertilním věku je před podáním radiofarmaka nutno nasadit účinnou antikoncepci, jejíž
užívání musí pokračovat ještě několik měsíců po ukončení léčby, viz bod 4.6.
Po zákroku
Po podání radiofarmaka musí být ošetřený kloub znehybněn, aby nedošlo k rozšíření radiofarmaka
mimo kloub, viz bod 4.2.
Zvláštní upozornění
Příprava injekce a aplikace injekční suspenze do kloubního pouzdra musí být provedeny za přísných
aseptických podmínek. Při radiosynoviortéze hrozí stejná rizika jako u všech úkonů, při nichž se
provádí vpich do kloubu za účelem intraartikulárního podávání léčiv.
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez
sodíku.“
Bezpečnostní opatření týkající se rizika pro životní prostředí jsou uvedena v bodě 6.6.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Citronan erbný-(169Er) se může uvolnit z přípravku ERMM-1 po lokální interakci s rentgenovými
kontrastními látkami, které obsahují EDTA nebo jiné komplexotvorné látky.
V případě kontrastní látky obsahující EDTA nebo jiné komplexotvorné látky je riziko relevantní
interakce s citronanem erbným-(169Er) dáno především rychlostí eliminace kontrastní látky. Iontové
vysokoosmolární a neiontové nízkoosmolární monomerové kontrastní látky jsou eliminovány ze
zdravého kloubu s poločasem 30 - 60 minut. V případě revmatických kloubů může být tento čas ještě
kratší. K zajištění dostatečné bezpečnostní rezervy se však k vyloučení rizika interakce doporučuje
mezi podáním rentgenové kontrastní látky a citronanu erbného-(169Er) doba 8 hodin.
V případě podání dimerických neiontových kontrastních látek obsahujících EDTA nebo jiné
komplexotvorné látky je vzhledem k jejich pomalé eliminaci nutno dodržet bezpečnostní odstup 3 dnů.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Je-li nezbytné podat radioaktivní léčivo ženě, která může otěhotnět, je důležité se přesvědčit, zda není
těhotná. Každá žena, které vynechala perioda, musí být považována za těhotnou, dokud se neprokáže
opak. Pokud existují pochybnosti o možném těhotenství (došlo k vynechání periody, perioda je velmi
nepravidelná atd.) je třeba zvažovat alternativní techniky, které nevyužívají ionizujícího záření (pokud
existují).
Antikoncepce
Považuje-li lékař synoviortézu u ženy ve fertilním věku za nezbytnou, je nutno nasadit účinnou
antikoncepci, jejíž užívání musí pokračovat ještě několik měsíců po ukončení léčby.
Těhotenství
Užívání ERMM-1 je u těhotných žen vzhledem k riziku rozšíření radiofarmaka mimo kloub
a radiačnímu vystavení plodu kontraindikováno, viz bod 4.3.
Kojení
Užívání ERMM-1 je u kojících žen kontraindikováno, viz bod 4.3.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke znehybnění kloubu po podání se řízení vozidel a obsluha strojů nedoporučuje.

4.8. Nežádoucí účinky

Tabulka frekvence nežádoucích účinků u kategorií výskytu, použitých v tomto oddílu:
Velmi časté ( ㄀一㄰⤀ 
Časté ( 1/100 až < 1/10) 
Méně časté ( 1/1000 až < 1/100) 
Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000) 
Velmi vzácné (< 1/10 000)  
Není známo (z dostupných údajů nelze určit) 
 
V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky dle třídy orgánového systému MedDRA:
Třída orgánových systémů dle
MedDRA
Preferovaný termín Četnost
Infekce a infestace zánětlivá arthritis není známo 
Poruchy kůže a podkožní
tkáně

nekróza kůže není známo 
bulózní dermatit椀搀愠 velmi vzácné 
灯爀畣栀愠瀀椀杭敮琀愀捥  časté 
erytém velmi vzácné 
vyrážka  není známo 
svědění  není známo 
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
vzplanutí artritidy velmi časté 
snížení hybnosti kloubu časté 
otok kloubu není známo 
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
pyrexie časté 
扯氀敳琀 velmi časté 
zánět velmi časté 
Popis vybraných nežádoucích reakcí:
 Opětovný výskyt zánětlivých jevů (vzplanutí artritidy) v prvním týdnu po aplikaci asi ve 40 %
případů,
 Časté omezení hybnosti kloubu po dobu 1 měsíce.
Jiná onemocnění
Vystavení ionizujícímu záření je spojeno se vznikem nádorového onemocnění a potenciálem pro vznik
dědičných vad. Dávka radiace přijatá v rámci terapeutické expozice může vést ke zvýšenému výskytu
nádorů a mutací. Ve všech případech je nutno zajistit, aby byla rizika spojená s radiací méně závažná,
než je onemocnění samo. Při podání maximální doporučené aktivity 80 MBq ERMM-1 na jeden kloub
je efektivní dávka (E) 6,6 mSv.
Jako kvantitativní ukazatel poškození buněk se používá četnost chromozomálních aberací, která je za
určitých podmínek v korelaci s aplikovanou dávkou. Speciální výzkum chromozomálních aberací
v periferních lymfocytech však neprokázal významné zvýšení počtu dicentrických chromozomů
(chromozomální aberace spojené s ozářením) v důsledku radiosynoviortézy pomocí ERMM-1.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Vzhledem k tomu, že je podání ERMM-1 omezeno pouze na řádně proškolené zdravotníky, je
pravděpodobnost předávkování velmi malá. Pokud však k předávkování dojde, použije se stejná léčba,
jaká se běžně používá při radiační synovitidě. Vzhledem k pomalé eliminaci radionuklidu z těla
nemůže být podaná dávka snížena. Kloub se znehybní a dle potřeby ochlazuje.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protizánětlivá terapeutická radiofarmaka, ATC kód: V10AX04.
Mechanismus účinku
Terapeutická aktivita je založena na účinku ionizujícího záření β- na synoviální membránu. Maximální
dosah emitovaných částic záření β- v tkáni synoviální membrány je 1 mm.
Radioaktivní koloid vstříknutý do oblasti kloubu je fagocytován buňkami na povrchu synovia, což
vede k povrchovému ozáření synoviální membrány s výsledkem koagulační nekrózy povrchových
synoviálních buněk, po níž následuje odmítnutí nekrotické tkáně a výrazná ohraničená zánětlivá
reakce.
Farmakodynamické účinky
Po několika měsících dojde k fibróze a sklerotizaci synoviální membrány s poklesem růstu a
podkožního zánětu kloubu. Snižuje se velikost i počet synoviálních záhybů.
Mohou však přetrvávat některé zóny synovitidy, což vede k obnově neosynoviální membrány
s přetrvávající mírnější synovitidou nebo bez ní. K tomuto histologickému vývoji dochází souběžně
s postupným odezníváním klinických příznaků zánětu kloubu.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Pro radiační synovektomii se přípravek podává v jediné intraartikulární dávce. ERMM-1 je
rovnoměrně distribuováno v celém kloubu a je fagocytováno synoviálními buňkami, což vede
k ozáření synovia.
Záchyt v orgánu
Citronan erbný-(169Er) se používá ve formě koloidního přípravku.
Navázání na koloid podporuje fagocytózu a snižuje možnost úniku mimo kloub do blízkých
lymfatických systémů a uzlin. Střední velikost částic v přípravku je v rozsahu od 3 μm do 6 μm.
Možnost úniku z kloubu do přilehlých lymfatických uzlin, a tím i možnost radiační zátěže lymfocytů a
jater, do značné míry závisí na pohybu kloubu. Proto musí být kloub po dobu 48 hodin znehybněn.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

LD50 citronanu erbného podávaného intraperitoneální injekcí je 63 mg/kg u morčat a 122 mg/kg u
myší.
Hmotnost citronanu erbného odpovídající jedné terapeutické dávce je maximálně 13 mg (tj. 6 mg
erbia).
Vzhledem k tomu, že přípravek není určen pro soustavné nebo pravidelné podávání, nebyly provedeny
studie mutagenity ani karcinogenity.
Pro stanovení distribuce a úniku citronanu erbného-(169Er) z kloubu byly provedeny testy na zvířatech.
Po intraartikulární injekci cca 5 MBq citronanu erbného-(169Er) do kolena králíka bylo po 13 dnech
v kloubu dosud přítomno 87 % vstříknuté radioaktivity. Vypočtená doba, po kterou je aplikovaná
radioaktivita přítomna v kloubu, byla celkem 268 hodin.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Chlorid sodný 0,9% (Ph.Eur.)
Kyselina dusičná (k úpravě pH)
Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l
Voda na injekci

6.2. Inkompatibility
Léčivý přípravek se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky kromě přípravků uvedených v bodě 4.2.

6.3. Doba použitelnosti
18 dnů od data výroby.
Datum použitelnosti je uvedeno na štítku lahvičky.
Po prvním odběru uchovávejte v chladničce při teplotě 2 - 8 °C a přípravek použijte do 8 hodin.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu při teplotě do 25 °C.
Podmínky pro uchování po odebrání první dávky přípravku naleznete v bodě 6.3.
Radiofarmaka je nutno uchovávat v souladu s národními předpisy o radioaktivních látkách.

6.5. Druh obalu a obsah balení
Bezbarvá skleněná lahvička o objemu 15 ml k opakovanému odběru (Ph. Eur.), uzavřená pryžovou
zátkou a hliníkovou objímkou. Lahvička je uzavřena v olověném stínění.
Velikosti balení: 37, 74, 111, 148, 185, 370, 740 MBq k datu kalibrace a dodávané v objemu
0,5 - 10 ml.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Všeobecná upozornění
Radiofarmaka mohou přijímat, používat a podávat pouze oprávněné osoby v určeném zdravotnickém
zařízení. Jejich příjem, skladování, používání, přeprava a likvidace se řídí platnými předpisy
a oprávněními vydanými příslušným orgánem.
Radiofarmaka je nutno připravovat způsobem, který vyhovuje požadavkům radiační ochrany
i požadavkům na kvalitu farmaceutických přípravků. Je nutno dodržovat aseptické postupy.
Úkony při podávání přípravku je nutno provádět tak, aby se minimalizovalo riziko kontaminace
léčivého přípravku i ozáření pracovníků. Vždy je nutno použít ochranné pomůcky proti radiaci.
Lahvičku skladujte v ochranném olověném obalu.
Přípravek je připraven k použití a před podáním se neředí.
Před použitím zkontrolujte balení, pH a aktivitu.
Lahvičku nikdy neotevírejte. Injekce se z lahvičky vytahuje po dezinfekci zátky propíchnutím zátky, a
to za přísně aseptických podmínek pomocí sterilní jednorázové stříkačky s jehlou.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CIS bio international
B.P.32, F-91192 GIF-SUR-YVETTE CEDEX, Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
88/349/03-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 08. 01. Datum posledního prodloužení registrace: 27. 02.
10. DATUM REVIZE TEXTU
23.5.

11. DOZIMETRIE
Absorbované dávky v hodnotách Gy, vyhodnocené pro jednotlivé typy kloubů, jsou uvedeny
v následující tabulce:
Typ kloubu


Aplikovaná
aktivita
(MBq)

Hodnoty absorbované dávky (Gy) v kloubu*
v hloubce
synov. membr.
0,1 mm
v hloubce
synov.
membr. 0,mm
v hloubce
synov.
membr.
0,3 mm
v hloubce
synov.
membr.
0,4 mm
Proximální a di猀tální
椀湴敲昀慬慮最攀ální ㄰ ⴀ (日) 㤱〠ⴀ ㄠ㠲　 ㌳〠ⴀ 㘶　 ᆪ〠ⴀ (財)　 㔰 ⴀ ㄰　 
䵥琀慫慲灯昀慬慮最攀ální
湥扯†††††††††††† 
洀整慴慲稀潦愀氀慮最攀ální 
(日) ⴀ 㐰 ㄠ㠲〠ⴀ ㌠㘴　 㘶〠ⴀ ㄠ㌲　 (財)〠ⴀ 㔲　 ㄰〠ⴀ (日)　 
吀爀慰攀稀椀潭整慫愀爀pální (日) ⴀ 㠰 ㄠ㠲〠ⴀ 㜠(ᄀ)㠰 㘶〠ⴀ (一)㘴　 (財)〠ⴀ ㄠ〴　 ㄰〠ⴀ 㐰　 

* Maximální hodnoty v případě, že nedojde k extraartikulární difúzi radiofarmaka.
Radiační zátěž přilehlých lymfatických uzlin je proměnlivá v závislosti na množství rozptýlené
lymfogenní radioaktivity a na počtu lymfatických uzlin, v nichž se radioaktivita hromadí. Při
intraartikulární aplikaci 80 MBq ERMM-1 a předpokládané 3% akumulaci v přilehlých lymfatických
uzlinách se může radiační zátěž uzlin pohybovat mezi 45,6 Gy (akumulace v jedné lymfatické uzlině)
a 11,5 Gy (akumulace ve 4 lymfatických uzlinách).
Radiační zátěž lze odhadnout pomocí níže uvedené dozimetrické tabulky. Hodnoty odhadované
radiační zátěže jsou založeny na modelových výpočtech (OLINDA/ICRP 53 a 60).
Tabulka 1 - Radiační dávka absorbovaná orgány (mGy/MBq aplikované aktivity/% únik) a efektivní
dávka po podání 80 MBq při předpokládaném extra-artikulárním úniku 10 % (mSv).



Cílový orgán mGy/MBq/% únik Injekce 80 MBq s 10% únikem mGy 
獬敺椀湡 〬㄰㔀 㠴 
játra 〬〷〲 㔶ⰲ 
kostní dřeň 〬〱㔶 ᄁⰵ 
潳teoblasty kostní matrix 〬〰㜱㜀 㔬㜀 
氀敤瘀椀湹 〬〰〱㌱ 〬㄀ 
děloha 〬〰〱㌱ 〬㄀ 
瘀慲氀慴愀 〬〰〱㌱ 〬㄀ 
vaječníky 〬〰〱㌱ 〬㄀ 
jiné orgány 〬〰〱㌱ 〬㄀ 
celé tělo 〬〰(財)㄀ (水)㄀ 
 mSv/MBq/% únik 洀匀瘀 
Efektivní dávka 〬〰㠲　 㘬㘀 
 
Do výpočtu efektivní dávky nebyly zahrnuty lymfatické uzliny a klouby.
Efektivní dávka po intraartikulární aplikaci 80 MBq a při předpokladu 10% úniku aktivity z kloubu je
6,6 mSv.
Při podání aktivity 80 MBq je typická radiační dávka pro kritické orgány: jedna lymfatická uzlina, kde
dochází k akumulaci, při 3% záchytu: 11,5 Gy; slezina: 84 mGy; a játra 56 mGy.
Není-li ošetřený kloub znehybněn, může to vést k radiačnímu vystavení přilehlých lymfatických uzlin
a vysokému radiačnímu vystavení lymfocytů.