ESTRAHEXAL 25 - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ESTRAHEXAL 25 mikrogramů/24 h transdermální náplast

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Estradiolum hemihydricum 2,066 mg (odpovídá estradiolum 2,00 mg) v jedné náplasti
(transdermálním terapeutickém systému) rozměru 10 cm2, za 24 hodin se uvolní 25 mikrogramů
estradiolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.
Popis přípravku: oválná průsvitná vícevrstevná náplast složená z bezbarvé ochranné folie,
z adhezívní vrstvy obsahující účinnou látku (účinná plocha 10 cm2) a z průhledné lesklé snadno
snímatelné obdélníkové folie (polyester/silikon o rozměru 38x46 mm) s bílým potiskem (název
přípravku a logo firmy Hexal).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

ESTRAHEXAL je určen k léčbě klimakterických obtíží a k prevenci obtíží z vyhasnutí ovariálních
funkcí.
Bez současného pravidelného podávání hormonů corpus luteum (gestagenů) se ESTRAHEXAL v
průběhu klimakteria a po klimakteriu může podávat pouze ženám, u nichž byla provedena
hysterektomie.

Přípravek ESTRAHEXAL má tyto indikace:
- Obtíže a změny vyplývající z ukončení ovariálních funkcí s následným deficitem estrogenů v
průběhu klimakteria a po klimakteriu: Návaly horka, profúzní pocení, projevy involuce a atrofie
orgánů urogenitálního systému.
- Substituce estrogenů po ovarektomii (arteficiální menopauza vyvolaná chirurgickým výkonem).

4.2 Dávkování a způsob podání

Při substituci deficitu estrogenů se transdermální systémy s estradiolem přikládají 2x týdně, tj. nová
náplast se přiloží střídavě vždy za 3 a 4 dny.
Terapie se má zahájit transdermálním systémem, který obsahuje 4 mg estradiolu (ESTRAHEXAL
50 mikrogramů). V dalším průběhu léčby se dávkování individuálně upraví podle potřeby.
ESTRAHEXAL je vhodný pro ty pacientky, u nichž se po začáteční dávce 4 mg estradiolu v
transdermálním systému, podávaném po dobu 2 cyklů, objevily projevy předávkování - např. pocit
napětí v prsech, fluor vaginalis, abnormální krvácení, retence vody anebo flatulence.
Pro udržovací terapii je nutno zásadně používat nejnižší účinnou dávku.



Způsob podání
1. Jednotlivé náplasti jsou baleny zvlášť. Těsně před aplikací se ochranná obálka jedné jednotlivé
náplasti natrhne na jednom z míst, označených u dvou rohů obálky, a opatrně se odtrhne okraj
obálky; náplast se vyjme z obalu opatrně tak, aby se nepoškodila.
2. Náplast se opatrně ohýbá v perforovaném zářezu opakovaně sem a tam tak dlouho, až se většina
krycí folie podle zářezu oddělí od lepící plochy vlastní eliptické náplasti. Tato část krycí folie se
uchopí za jeden z okrajových hrotů, který se při ohýbání uvolnil, a tato část krycí folie se s
náplasti stáhne.
3. Uvolněná část lepivé plochy náplasti se přiloží na zdravé a dobře očištěné místo na kůži zadní
plochy hýždí.
4. Zbývající dosud překrytá část náplasti se lehce nadzvedne a opatrně se odstraní zbývající část
krycí folie; náplast se pak přilepí celou plochou na kůži.
5. Bezprostředně po nalepení se celá plocha náplasti asi 10 sekund pevně přitlačuje plochou rukou
na kůži.
6. Při každé další aplikaci se volí nové, dosud nepoužité místo na kůži. Náplast se nesmí aplikovat
na prsy.
Náplast je třeba chránit před přímým slunečním světlem.
Při manipulaci je třeba vyhnout se dotyku s lepící plochou.
Bezprostředně před nalepením se na příslušné místo kůže nesmí nanášet mast.
Správně přiložená náplast zůstává pevně přilepená také při koupání, sprchování a různých typech
tělesné aktivity. Pokud by se při koupeli v horké vodě nebo v sauně náplast odlepila, je třeba použít
novou náplast, odlepená náplast se znova nepřilepuje.

Trvání terapie
Přípravek ESTRAHEXAL se obvykle podává cyklicky, tj. po dobu 3 týdnů, po kterých následuje týden bez terapie.
Kontinuální necyklická terapie přichází v úvahu u žen po hysterektomii anebo u pacientek, u nichž
se v období bez terapie objevují intenzívní příznaky nedostatku estrogenů.
Terapii je třeba kombinovat s perorální sekvenční terapií gestagenem. Gestagen se podává
posledních 10 až 12 dnů terapie estradiolem. Při cyklické terapii to znamená, že se 3 transdermální
náplasti podávají bez aplikace gestagenu, další 3 transdermální náplasti s každodenním podáváním
gestagenu. Jeden další týden zůstává pacientka bez terapie.

4.3 Kontraindikace

ESTRAHEXAL nesmějí užívat ženy za kterékoli z těchto situací:
- Prokázaný nebo suspektní karcinom prsu nebo karcinom prsu v anamnéze
- Prokázané nebo suspektní estrogen-dependentní neoplazie (např. karcinom endometria)
- Nediagnostikované genitální krvácení
- Neléčená hyperplazie endometria
- Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
- Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod
4.4.)
- Arteriální tromboembolické onemocnění současné nebo v nedávné době (např. angina pectoris,
infarkt myokardu)
- Jaterní onemocnění akutní nebo v anamnéze, pokud nedošlo k úpravě jaterních funkcí do
normálních hodnot
- Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v
přípravku
- Porfyrie
- Zjištěné nebo suspektní těhotenství
- Období kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění
Osteoporóza
Hormonální substituční terapie (HRT) má být zahájena pouze k léčbě menopauzálních příznaků,
které negativně ovlivňují kvalitu života. V každém případě je vhodné alespoň jednou za rok pečlivě
zvážit poměr riziko/přínos a v léčbě HRT se má pokračovat pouze tehdy, pokud přínos převažuje
nad rizikem.

Důkazy týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené.
Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u
těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly

• Před zahájením nebo obnovením HRT se doporučuje odebrat kompletní osobní a rodinnou
anamnézu. Tělesné vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) se má řídit touto anamnézou,
kontraindikacemi a upozorněními týkajícími se HRT. Během léčby jsou vhodné pravidelné
prohlídky, jejichž frekvence a rozsah jsou určeny individuálně. Ženy mají být poučeny o
tom, že jakékoliv změny prsou by okamžitě měly hlásit svému lékaři (viz “karcinom prsu“
níže). Pravidelná vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie by
měla být prováděna v souladu se současnými platnými skríningovými programy a dle
individuálních potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

• Pacientka má být pod přísným dohledem, pokud se u ní vyskytuje, v minulosti vyskytl či
zhoršil v těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě některý z níže uvedených stavů.
Je třeba vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou znovu objevit či být zhoršeny během léčby
přípravkem ESTRAHEXAL. Jsou to především:

o leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
o rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
o rizikové faktory pro estrogen dependentní tumory, např. výskyt nádorů prsu v rodině
o hypertenze
o onemocnění jater (např. adenom)
o diabetes mellitus s poškozením cév či bez něho
o cholelitiáza
o migréna či (silné) bolesti hlavy
o systémový lupus erythematodes
o hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže);
o epilepsie
o astma
o otoskleróza

Důvody pro okamžité přerušení léčby

Léčba má být přerušena, pokud je zjištěna jakákoliv kontraindikace a v některém z následujících
případů:

o žloutenka či zhoršení jaterních funkcí
o významné zvýšení krevního tlaku
o nově vzniklá migrenózní bolest hlavy
o těhotenství

Kontaktní senzitizace
Je známo, že kontaktní senzitizace se může objevit při každé topické aplikaci. Závažná reakce
přecitlivělosti je sice je velmi vzácná, je však třeba upozornit ženy, u nichž se vyvinula senzitizace
vůči kterékoli složce náplasti, že při pokračující expozici vyvolávajícímu agens se může vážná
reakce hypersenzitivity vyvinout.

Závažné anafylaktické / anafylaktoidní reakce a angioedém
Po uvedení na trh byly hlášeny případy anafylaktických / anafylaktoidních reakcí, které se vyvinuly
kdykoliv v průběhu terapie přípravkem EXTRAHEXAL a vyžadovaly lékařské zásahy. Byly
zaznamenány reakce postihující kůži (kopřivka, svědění, otok rtů, jazyka a obličeje), dýchací cesty
(respiratory compromise) anebo trávicí trakt (bolesti břicha, zvracení). V post-marketingovém
použití přípravku ESTRAHEXAL došlo k angioedému postihujícímu oko / víčka, obličej, hltan,
hrtan, jazyk a končetiny (ruce, nohy, kotníky a prsty), s anebo bez kopřivky, který vyžadoval
lékařský zásah. Pokud angioedém postihuje jazyk, hlasivky anebo hrtan, může dojít k obstrukci
dýchacích cest. Pacientkám, u nichž se po léčbě přípravkem ESTRAHEXAL vyvinul angioedém,
nemá být ESTRAHEXAL znovu podáván.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Kardiovaskulární onemocnění
HRT se nepoužívá k prevenci kardiovaskulárních onemocnění.

Rozsáhlé klinické studie (Women ́s Health Initiative, WHI, a Estrogen/Progestin Replacement
Study) vyhodnotily riziko kardiovaskulárních příhod při používání přípravků HRT v těchto
studiích.

Studie WHI (Women ́s Health Iniative) byly rozsáhlé randomizované klinické studie provedené
buď s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním konjugovaného ekvinního estrogenu
(CEE) a medoxyprogesteron-acetátu (MPA) při době sledování v průměru 5,2 roků anebo
s perorálním podávání CEE při průměrné době sledování 6,8 roků. Při kombinovaném
kontinuálním sledování perorálně podávané HRT ve studii WHI bylo absolutní zvýšení rizika
postižení koronárních cév 7 dalších případů na 10 000 pacientoroků (37 proti 30) u žen léčených
HRT, a relativní riziko bylo 1,29. Ve studii WHI pouze s estrogenem použití CEE samotného
neovlivnilo incidenci koronárního onemocnění u žen po menopauze.

Mimoto obě studie WHI ukázaly zvýšenou incidenci iktu. Jako absolutní zvýšení rizika ve studii
s kontinuálním kombinovaným perorálním podáváním CEE a medoxyprogesteron-acetátu (MPA)
přibylo 8 případů navíc na 10 000 pacientoroků (29 oproti 21) u žen léčených HRT, a relativní
riziko bylo 1,41. Absolutní riziko ve studii s kontinuálním podáváním CEE bylo 12 případů navíc
na 10.000 pacientoroků (44 oproti 32) u žen léčených HRT, relativní riziko bylo 1,39.

Studie HERS (Heart and Estrogen /Progestin Replacement Study), kontrolovaná klinická studie
s použitím CEE a MPA k sekundární prevenci u postmenopauzálních žen s prokázaným postižením
srdce, ukázala zvýšení rizika kardiovaskulárních příhod v prvním roce užívání a žádný prospěch
pro kardiovaskulární situaci později.

Dosud nebyly provedeny randomizované kontrolované klinické studie, které by určily riziko
kardiovaskulární morbidity nebo mortality anebo iktu při používání kombinovaných
transdermálních HRT-přípravků s estrogenem a gestagenem. Proto nejsou k dispozici údaje, které
by umožňovaly uzavřít, že četnost kardiovaskulárních příhod a iktu je odlišná při použití
transdermálního terapeutického systému ESTRAHEXAL.

Venózní trombózy a tromboembolie
Podávání samotného estrogenu i kombinace estrogenu s progesteronem k HRT je spojeno s vyšším
rizikem vývoje venózních trombóz a tromboembolií (venous thromboembolism, VTE), např.
trombózy hlubokých žil anebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější
v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8.).

Některé randomizované studie (např. WHI se samotných estrogenem, WHI s kombinovanou HRT,
HERS) a epidemiologické studie nalezly dvojnásobně až trojnásobně vyšší riziko u osob léčených
proti neléčených.

Kontinuální kombinovaná studie WHI (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění) ukázala
zvýšenou incidenci plicní embolie. Absolutní zvýšení rizika bylo 8 dalších případů na 10 pacientoroků (15 proti 7) u žen léčených HRT, a relativní riziko bylo 2,13.

Zvýšení rizika bylo nalezeno pouze u žen, které HRT aktuálně užívaly, riziko nepřetrvávalo u těch,
které HRT užívaly pouze v minulosti. Zdá se, že riziko bylo vyšší v prvních létech užívání ve
srovnání s léty pozdějšími.

U žen, které HRT neužívaly, bylo zjištěno, že počet případů VTE, které se objeví v průběhu
pětiletého období je zhruba 3 na 1.000 žen ve věku 50 až 59 let, a 8 na 1.000 žen ve věku 60 až let. Bylo zjištěno, že u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let se počet VTE zvýší přibližně o
až 6 navíc na 1 000 žen ve věku 50 až 59 let o 5 až 15 navíc na 1 000 že ve věku 60 až 69 let.

Proto je třeba zvažovat riziko i očekávaný prospěch velmi pečlivě při rozhovoru s pacientkou při
předpisování HRT ženám, u nichž existuje i takový rizikový faktor vzniku VTE, který není uveden
v bodě

4.3 Kontraindikace.

Všeobecně známé rizikové faktory pro VTE zahrnují tromboembolické onemocnění v osobní nebo
rodinné anamnéze (výskyt VTE u blízkého příbuzného již v mladém věku může svědčit pro
genetickou predispozici), obezita (BMI >30 kg/m2) a systémový lupus erythematosus (SLE).
Riziko VTE se zvyšuje také věkem. Není jednota v názorech o možném významu varikózních žil
pro VTE.

V anamnéze je třeba zjišťovat také spontánní aborty, aby se vyloučila trombofilní predispozice. U
žen, u nichž je tato diagnóza potvrzena, se použití HRT považuje za kontraindikované.

Riziko VTE může být dočasně zvýšeno dlouhodobou imobilizací, závažným elektivním nebo
posttraumatickým chirurgickým výkonem nebo závažným traumatem. U žen užívající HRT je třeba
věnovat zcela mimořádnou pozornost profylaktickým opatřením k prevenci VTE po chirurgickém
výkonu. V závislosti na důvodu a trvání imobilizace je třeba uvážit dočasné přerušení HRT 4 až týdnů předem, pokud je to možné. Terapie se nemá znova zahájit, dokud žena není plně mobilní.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou
v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí
pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s
trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu,
proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), přípravek ESTRAHEXAL může být podán
pouze po pečlivém vyhodnocení poměru rizika a přínosu.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr
přínosů a rizik léčby HRT.
Ženy je třeba upozornit, aby vyhledaly lékaře ihned, jakmile by zjistily příznak možné embolické
příhody (např. bolestivý otok nohy, náhlou bolest na hrudi, dušnost).

Jestliže se venózní tromboembolická porucha vyvine po zahájení léčby, je třeba terapii přerušit.

Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajích kombinaci estrogen-
progestagen nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem, a to v závislosti na délce
užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
o Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (Women’s Health Initiative, WHI) a
metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko
karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení
rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 (1 - 4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem
o V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které
absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních
studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je
významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen
(viz bod 4.8.).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času
klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT.
Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Kontinuální kombinovaná studie WHI ukázala (viz pododdíl Kardiovaskulární onemocnění), že
absolutní zvýšení rizika invazivního karcinomu prsu je 8 případů navíc na 10.000 pacientoroků (proti 30) u žen léčených HRT a relativní riziko je 1,26.

V metaanalýze 51 epidemiologických studií provedených v sedmdesátých až časných devadesátých
létech 20. století byla kumulativní incidence karcinomu prsu u žen, které HRT neužívaly, zhruba na 1 000 žen ve věku 50 – 70 let. Kumulativní počty případů navíc u karcinomu prsu
diagnostikovaných na 1 000 žen, které začaly užívat HRT mezi svým 50 až 70 rokem, a užívaly ji
po 5, 10 nebo 15 let, byly 2, 6 a 12 případů navíc.

Počet případů rakoviny prsu navíc je velmi podobný u žen, které zahájily HRT ve věku mezi 45 až
65 let, bez zřetele k jejich věku při zahájení terapie.

Zdá se, že hodnota zvýšeného rizika se po ukončení terapie vrací k výchozím hodnotám v průběhu
zhruba 5 let.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu
mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Pro určení výše rizika vzniku rakoviny prsu dosud nebyly provedeny velké randomizované klinické
studie s transdermálními HRT-přípravky, ať již čistě estrogenovými anebo kombinovanými
estrogen-gestagenovými. Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost
karcinomu prsu je odlišná při použití transdermálního terapeutického systému ESTRAHEXAL.

Ženy je třeba upozornit, že změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře. Je třeba
provést potřebná vyšetření včetně mamografie v souladu s běžnými screeningovými postupy a
upravená podle klinických potřeb příslušné pacientky.

Karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny
podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u
uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám,
které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8.).
Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.

Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu
nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly
hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

Pro perorální dávky estradiolu >2 mg, konjugovaných koňských estrogenů >0,625 mg a náplastí
>50 μg/den nebyla endometriální bezpečnost po přidání progestagenů prokázána.
Krvácení z průniku a špinění se může objevit během prvních měsíců léčby. Pokud se krvácení
z průniku a špinění vyskytne později, či pokud krvácení přetrvává po vysazení léčby, měla by být
objasněna příčina. To může vyžadovat provedení endometriální biopsie k vyloučení malignity
endometria.

Samostatná estrogenní stimulace může vést k premaligní či maligní transformaci ve zbytkových
ložiscích endometriózy. Proto je vhodné zvážit přidání gestagenové složky k estrogenové terapii u
žen, které podstoupily hysterektomii z důvodu endometriózy a u kterých jsou přítomna zbytková
ložiska.

Karcinom ovaria
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií
u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen Toto
riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8.).

Demence
V randomizované placebem kontrolované pomocné studii WHI, tj. ve Women ́s Health Iniative
Memory Study (WHIMS), bylo nalezeno, že ženy ve věku 65 let a starší (průměrného věku 71 let),
léčené perorálně CEE a MPA průměrně po 4 roky sledování, mají dvojnásobně zvýšené riziko
pravděpodobnosti vzniku demence. Absolutní zvýšení rizika pravděpodobnosti vývoje demence u
žen léčených CEE/MPA bylo 23 případů navíc na 10 000 pacientoroků (45 proti 22), relativní
riziko bylo 2,05.

V randomizované, placebem kontrolované pomocné studii WHI (WHIMS) s estrogenem
samotným, absolutní zvýšení rizika pravděpodobného vzniku demence po průměrně 5,2-letém
sledování bylo 12 případů navíc na 10.000 pacientoroků (37 proti 25) u žen léčených CEE a
relativní riziko bylo 1,49; riziko nedosáhlo hodnot statistické významnosti (p = 0,18) ve srovnání
s placebem. Protože obě substudie byly provedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda tyto
nálezy platí také pro mladší menopauzální ženy.

Dosud nebyly provedeny velké randomizované klinické studie u transdermální čistě estrogenové
anebo kombinované estrogen-gestagenové HRT k určení rizika pravděpodobného vzniku demence.
Proto nejsou k dispozici údaje, které by umožňovaly uzavřít, že četnost demence je odlišná při
použití transdermálního terapeutického systému ESTRAHEXAL.

Onemocnění věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu
u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a
progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem:
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně
zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je
počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u
zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Hepatitida C:
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin
ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé
přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC).
Kromě toho bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení
ALT, a to zejména u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy
užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol,
měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k
omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez
něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Samotný estrogen:
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen,
které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Cévní mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s
1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se
nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní
riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody
u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8.).

Opatření před zahájením terapie přípravkem ESTRAHEXAL
Před zahájením nebo obnovením HRT-terapie je třeba provést kompletní osobní a rodinnou
anamnézu a přiměřené fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů, viz bod 4.Kontraindikace, a výše).

Je třeba zaměřit se na co nejnižší dávkování a na co nejkratší trvání terapie.

Ženám po hysterektomii, které potřebují postmenopauzální hormonální substituční léčbu, se má
podávat pouze estrogenová náhradní terapie, pokud tomu nebrání jiný důvod (např. endometrióza).

Při rizikových faktorech estrogen-dependentních tumorů (např. tehdy, jestliže přímá příbuzná
někdy měla karcinom prsu) je třeba opatrnost.

Ženy je třeba upozornit, že ESTRAHEXAL není kontraceptivum a že ani nezlepší fertilitu.

Monitorování v průběhu terapie přípravkem ESTRAHEXAL
V průběhu terapie se doporučuje provádět pravidelné kontroly, jejichž povaha a frekvence se upraví
podle situace u příslušné pacientky. U žen léčených HRT je třeba v určitých intervalech pečlivě
hodnotit míru rizika a očekávaného prospěchu a je nutné periodicky hodnotit potřebu HRT.

Pečlivě je třeba ženu monitorovat, jestliže se u ní objevuje nebo dříve objevily – např. v průběhu
těhotenství anebo předchozí hormonální léčby – zejména: leiomyom nebo endometrióza,
tromboembolické poruchy, srdeční selhání, hypertenze, poruchy ledvin nebo jater (např. jaterní
adenom), diabetes mellitus s postižením cév anebo bez něho, cholelitiáza, migréna nebo silné
bolesti hlavy, systémový lupus erythematosus, hyperplazie endometria, epilepsie, astma,
otoskleróza, onemocnění žlučníku, žloutenka se vztahem k estrogenům a pruritus.

Je třeba vzít v úvahu, že tyto situace se mohou znovu objevit anebo zhoršit v průběhu léčby
estrogeny.

Při zhoršení kterékoli z výše uvedených poruch anebo při podezření na ni v průběhu HRT je nutné
znova zhodnotit přínos a riziko HRT.

Estrogeny mohou vyvolat retenci tekutin, a proto je třeba ženy se srdeční nebo renální dysfunkcí
pečlivě monitorovat.

V průběhu HRT je nutno pečlivě sledovat ženy s hypertriacylglycerolemií, protože u této skupiny
pacientek byly při perorální aplikaci HRT vzácně popsány případy vysokého vzestupu
plazmatických triacylglycerolů vedoucí k pankreatitidě.

Ačkoli dosavadní pozorování naznačují, že estrogeny včetně transdermálně podávaného estradiolu
nezasahují rušivě do metabolismu sacharidů, je třeba diabetičky při zahájení terapie monitorovat,
pokud nebudou k dispozici další informace.

Aby se zajistilo, že hladina hormonu štítné žlázy setrvá v přijatelném rozmezí, je třeba pravidelně
monitorovat funkci štítné žlázy pravidelně u pacientek, které potřebují substituční terapii
hormonem štítné žlázy a které užívají také estrogen.
Estrogeny zvyšují množství thyroidálních transportních proteinů (TBG), což vede ke zvýšení
celkového cirkulujícího množství hormonů štítné žlázy, tak jak jsou měřeny jod vázaným
proteinem (PBI), hladinami T4 (sloupcovou či radioimunoesejí) nebo hladinami T(radioimunoesejí). Vychytávání volného T3 na pryskyřici se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu
TBG. Koncentrace volných T4 a T3 jsou nezměněny. Sérové hladiny jiných transportních proteinů
mohou být zvýšeny, a to transportní globulin (CBG), globulin vážící pohlavní hormony (SHBG),
což vede ke zvýšené hladině cirkulujících kortikosteroidů a pohlavních steroidů. Volné či
biologicky aktivní hladiny hormonů nejsou změněny. Hladiny jiných plazmatických bílkovin
mohou být též zvýšeny (angiotenzinogen/renin substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Přerušení terapie přípravkem ESTRAHEXAL
Terapii je nutno přerušit v těchto případech: žloutenka nebo zhoršení jaterní funkce, významné
zvýšení krevního tlaku, znova se objevující bolesti migrénového typu, těhotenství, anebo situace
popsané v bodě

4.3 Kontraindikace.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů a gestagenů může zvýšit současné užívání látek, které indukují
metabolizující enzymy, zejména enzymy systému cytochromu P450; jde např. o antiepileptika
(např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), meprobamát, fenylbutazon a některé látky používané
proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Opatrnosti je zapotřebí u žen, které užívají buď inhibitory proteázy (např. ritonavir a nelfinavir), o
nichž je známo, že silně inhibují enzymy systému cytochromu P450, anebo naopak látky, které
zvyšují účinky současně podávaných steroidních hormonů.

Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou urychlit
dekompozici estrogenu a gestagenu.

Klinicky může urychlení metabolismu estrogenů a gestagenů vyvolat snížení jejich účinnosti a
změny profilu děložního krvácení.

Při transdermálním podávání HRT se obchází first pass effect v játrech, a proto mohou být
transdermálně aplikované estrogeny méně ovlivněny enzymovými induktory než perorálně
aplikované hormony.

Estrogenová terapie může pozměnit výsledky některých laboratorních testů, např. test tolerance
glukózy nebo test funkce štítné žlázy.

Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin
ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé
přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC).
Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například
estradiol, měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak
vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném
podávání s kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem
nebo bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství
ESTRAHEXAL se v těhotenství podávat nesmí. Při aplikaci těhotné ženě mohou estrogeny vyvolat
poškození plodu. Pokud žena otěhotní v době podávání přípravku ESTRAHEXAL, terapie má být
okamžitě přerušena.
Výsledky většiny dosavadních epidemiologických studií relevantních pro neúmyslnou expozici
plodu estrogenům nenaznačují teratogenní nebo fetotoxický efekt.

Kojení
ESTRAHEXAL se v období kojení podávat nesmí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích a hlášené na základě postmarketingových
zkušeností jsou uvedeny v souladu se systémem MEDRA. V každé třídě orgánového systému jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu, od nejčastějších sestupně k nejméně častým.
V každé skupině frekvencí jsou pak nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle závažnosti. Dále je
pro jednotlivé skupiny frekvencí uvedena charakteristika podle této konvence (CIOMS III):
Velmi časté ( ≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Závažné nežádoucí účinky spojené s používání hormonální substituční terapie jsou též uvedeny
v bodě

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny u uživatelek hormonální substituční
terapie (HRT) dle tříd orgánových systémů dle MedDRA.


Třídy
orgánových
systémů
Časté
(> 1/100, <
1/10)
Méně
časté
(> 1/1000,
< 1/100)
Vzácné
(< 1/1000)
Velmi vzácné
(<1/10 000)
Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
Novotvary
benigní,
maligní a blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a polypy)
Karcinom
prsu

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenz
itivní
reakce
Anafylaktoid
ní reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
Zvýšení či
snížení
tělesné
hmotnosti

Psychiatrické
poruchy
Deprese Úzkost,
snížení libida
nebo zvýšení
libida
Nervozita,
afektivní
labilita
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy
Závrať Migréna
Poruchy oka Poruchy
zraku
Nesnášenlivost
kontaktních
čoček

Srdeční
poruchy
Palpitace
Cévní poruchy

Embolie,
hypertenze,
žilní varixy
(včetně
exacerbací)

Gastrointestiná
lní poruchy
Bolest
břicha,
nauzea,
abdominální
distenze
Dyspepsie Nadýmání,
zvracení
Abnormální
hodnoty
jaterních
testů,
cholestatická
žloutenka
Cholelitiáza
, průjem,
poruchy
žlučníku

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
svědění
Erythema
nodosum,
kopřivka







Hirsutismus,
akné
Kontaktní
dermatitida,
poruchy
pigmentace,
generalizova
ný pruritus,
generalizovas
ný exantém
Alopecie,
chloasma

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalové křeče Bolesti
končetin

Bolesti
v zádech
Poruchy
reprodukčního
systému a
prsou
Děložní/vag
inální
krvácení
včetně
špinění
Bolest
prsou,
citlivost
prsou
Dysmenorea,
vaginální
výtok,
syndrom
připomínající
premenstruační
syndrom
Zvětšení prsů
Hyperplazie
endometria,
leiomyom
uteru
Celkové
poruchy a
lokální reakce
po podání
Reakce
v místě
aplikace
Edém Únava, zvýšení
nebo snížení
tělesné
hmotnosti

K popisu některých reakcí se používá nejvhodnější termín dle MedDRA a jeho synonyma a
související stavy.

Riziko karcinomu prsu

o U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
o Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované
u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.
o Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4.).
o Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího
randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší
metaanalýzy prospektivních epidemiologickéých studií.

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI (kg/m2)

Věk při
zahájení
HRT
(roky)
Incidence na 1000 žen,
které nikdy neužívaly,
v pětiletém období HRT
(50-54 let)*
Poměr rizik Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
po pětiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2, Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8, * Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).

Pozn.: Vzhledem k tomu, že se profil incidence karcinomu prsu liší v jednotlivých
zemích EU, bude se také počet dodatečných případů karcinomu prsu úměrně lišit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI
27 (kg/m2)

Věk při zahájení
HRT (roky)
Incidence na žen, které nikdy
Poměr rizik Další případy
na 1000 žen,
neužívaly HRT, v
desetiletém období
(50-59 let)*
které užívaly
HRT po
destiletém
období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogen-progestagene
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn: Vzhledem k tomu, že se profil incidence karcinomu prsu liší v jednotlivých
zemích EU, bude se také počet dodatečných případů karcinomu prsu úměrně lišit.

Americká studie WHI – Dodatečné riziko vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání

Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a 95% CI Další případy na 1000 žen,
které
užívaly HRT v pětiletém
období
(95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6 - 0)* estrogen + progestogen (CEE+MPA) §
50-79 14 1,2 (1,0-1,5) +4 (0 - 9)
*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu.
§ Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo
patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než
u žen, které HRT neužívaly.

Riziko karcinomu endometria

Postmenopauzální ženy s dělohou

Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají
HRT.
U žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje
riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4.). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na
dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo
od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu
lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve
studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).


Riziko karcinomu ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s
mírně zvýšeným rizikem diagnozy karcinomu ovarií (viz bod 4.4). Podle metaanalýzy epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko
karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). U žen ve
věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období
diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu
(VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější
v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4.). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v
následující tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%
CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen*50-59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 - 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2,3 (1,2 - 4.3) 5 (1 - 13)
*4 Studie u žen bez dělohy.

Riziko choroby věnčitých tepen:

o Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující
kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4.).

Riziko ischemické mozkové příhody:

o Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s
1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko
hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.
o Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do
značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen
užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.

Kombinované studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*5 při pětiletém
užívání.

Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve skupině
užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%
CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
50-59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5)
*5 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

V souvislosti s některými postupy kombinované terapie estrogenem a gestagenem byly hlášeny
další nežádoucí účinky:
- Benigní i maligní estrogen-dependentní novotvary, např. karcinom endometria
- Venózní trombózy a embolie, např. trombóza hlubokých žil dolní končetiny nebo pánevních žil
a plicní embolie
- Mozková cévní příhoda
- Infarkt myokardu
- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4.)
- Suché oči
- Změny složení slz
- Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární
purpura
- Onemocnění žlučníku

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41, Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Studie akutní toxicity nenaznačují riziko akutních nežádoucích účinků v případě neúmyslného užití
více denních terapeutických dávek.

Předávkování je u transdermální aplikace nepravděpodobné. U některých žen se může vyskytnout
nauzea, zvracení a krvácení z vysazení. Specifické antidotum neexistuje a léčba má být
symptomatická. Náplast(i) je třeba sejmout.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: estrogeny, přirozené a semisyntetické estrogeny, samotné, estradiol.
ATC kód: G03CA03.

Estradiol je nejúčinnější přirozený estrogen. Vytváří se ve zrajícím folikulu v ovariu, corpus
luteum, v placentě, ale také v testes i v jiných orgánech (např. v játrech) a tkáních (např. tukové
tkáni).
Jeho podáním se kompenzuje klesající produkce estrogenu u žen v postmenopauze a mírní se tak
nepříjemné projevy postmenopauzy.
Estradiol má veškeré typické estrogenní účinky na cílové orgány a na metabolismus. Vyvolává
proliferaci endometria, stimuluje růst myometria a rozšiřuje branku děložního hrdla. Stimuluje
tvorbu a sekreci cervikálního hlenu, snižuje jeho viskozitu a zvyšuje jeho vláčnost. Estradiol
podporuje proliferaci epitelu vaginy, uretry a močového měchýře.
V mléčných žlázách estradiol stimuluje růst žlázové tkáně i vývodů.
Estrogen zvyšuje proliferaci buněk epidermis, syntézu kolagenu a hyaluronové kyseliny i elasticitu
kůže a pojiva. Protože tlumí funkci osteoklastů a protože zlepšuje retenci i resorpci vápníku,
inhibuje dekompozici kostí, vyvolanou nedostatkem estrogenů.
Estradiol zvyšuje retenci extracelulárního natria i vody.
Zejména po perorálním podávání estradiol zvyšuje syntézu proteinů v játrech - např. syntézu
různých koagulačních faktorů a faktorů fibrinolýzy, angiotensinogenu, globulinů pro vazbu
hormonů.
- Zmírnění příznaků deficitu estrogenu
Ke zmírnění příznaků deficitu estrogenu dochází během počátečních týdnů léčby.
- Prevence osteoporózy
Estrogeny zabraňují úbytku kostní hmoty v důsledku menopauzy nebo po ovarektomii.
Deficit estrogenů v menopauze je spojen se zvýšeným kostním metabolismem a úbytkem kostní
hmoty. Účinek estrogenů na kostní minerální denzitu je závislý na dávce.
Ochrana je efektivní v době trvání léčby. Po vysazení HRT je úbytek kostní hmoty podobný
jako u neléčených žen.
Data WHI studie a metaanalýz ukazují, že užívání HRT (včetně kombinované) převážně
zdravými ženami snižuje riziko zlomenin kyčlí, obratlů a dalších osteoporotických zlomenin.
HRT může také předcházet zlomeninám u žen s nízkou kostní denzitou a/nebo prokázanou
osteoporózou, ale průkaz je velmi omezený.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při použití transdermálního terapeutického systému je zaručen plynulý kontrolovaný přívod malých
dávek estradiolu, přičemž se estrogenem nezaplavují střeva ani játra. Nebylo zjištěno ovlivnění
jaterních proteinů jako např. angiotensinogenu, koagulačních faktorů (fibrinogenu), degradačních
produktů fibrinogenu, antitrombinu III ani globulinů vážících pohlavní hormony, tyroxin nebo
kortisol. Také metabolická přeměna estradiolu na estron anebo konjugované sloučeniny zůstává ve
fyziologických mezích. Tak se poměr koncentrací estradiolu ke koncentracím estronu z hodnot 0,- 0,5 zvýší na přibližně 1, tj. dosáhne hodnot zjištěných u žen s normální funkcí ovarií před
menopauzou.
Oproti situaci po transdermálním podání se perorálně podané estrogeny již v průběhu první pasáže
játry přemění z největší části na estron a jeho konjugované produkty, takže poměr koncentrací
estradiol:estron poklesne hluboko pod jednu a aktuální koncentrace estronu se nefyziologicky
zvýší.
Po aplikaci náplasti transdermálního přípravku ESTRAHEXAL se denně do kůže uvolní průměrně
25 mikrogramů estradiolu. Dík speciálnímu způsobu parenterální aplikace stačí tato minimální
množství aktivní látky k tomu, aby dosáhla již po 4 až 6 hodinách fyziologické koncentrace
estradiolu v séru.
Po opakované aplikaci je dosaženo maximální koncentrace průměrně 25 pikog/ml. Průměrná
koncentrace estradiolu v plazmě je 16 pikog/ml a je překračována v průměru po dobu 44 hodin v
96hodinovém cyklu.
Koncentrace estradiolu tak dosahují hodnot, srovnatelných s hodnotami v časném až středním
období folikulární fáze u žen reprodukčního věku.
Při pravidelné výměně transdermálních systémů se koncentrace estradiolu v séru udržují na
vyrovnané výši, přestože poločas účinné látky je přibližně 1 hodina; to znamená, že se hodnoty
udržují v rozsahu uvedeném výše. Po odstranění transdermálního systému se koncentrace estradiolu
sníží na původní bazální hodnoty již v průběhu 24 hodin.
Tabulka 2 udává hodnoty získané v klinické studii r. 1994 u 18 pacientek po menopauze. Ženy
měly po 3 dny přiložen první terapeutický systém; ten byl vyměněn za druhý a nyní byly hladiny
estradiolu v krvi sledovány po dobu 96 hodin, tj. po dosažení rovnovážného stavu.
_______________________________________________________________________________
Tab. 2. Farmakokinetické parametry v průběhu 96 h po aplikaci přípravku ESTRAHEXAL,
podaného za 96 h po aplikaci první dávky.
_______________________________________________________________________________
Cmaxx [pikog/ml] 24,5 ± (max. koncentrace v plasmě)
tmax [h] 31,26 ± 26, (čas dosažení tmax)
AUC0-tx [pikog/ml*h] 1546 ± (plocha pod křivkou
koncentrace-čas)
PTFx 1,01 ± 0,(fluktuace vrchol-důl koncentrací)
______________________________________________________________
Jsou uvedeny průměry ± směrodatné odchylky.
x hodnoty jsou upraveny; ukazují pouze zvýšení nad základní výchozí koncentraci estradiolu.
______________________________________________________________
Estradiol se metabolizuje ve střevě a zejména v játrech, plazmatická clearance dosahuje hodnot až 900 litrů/den/m2. Hlavní metabolity jsou estron, estriol a jejich konjugáty s kyselinou sírovou a
glukuronovou. Metabolity jsou mnohem méně účinné než výchozí estradiol.
Metabolity estrogenu mají enterohepatální cirkulaci. Vylučují se převážně močí ve formě
glukuronidu a síranu. V průběhu terapie je exkrece metabolitů pravidelně zvýšena (dosahuje hodnot
až 2,0 - 2,5 mikrogramu metabolitu na 1 g vyloučeného kreatininu). Do 2 až 3 dnů po odstranění
transdermální náplasti hodnoty vylučovaných metabolitů poklesnou až na výchozí hodnotu 0,mikrog na 1 g vyloučeného kreatininu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Výsledky toxikologických studií z pokusů na zvířatech nejsou k dispozici. Pro výrazné
mezidruhové rozdíly u zvířat i pro rozdílné vztahy k situaci u člověka mají experimentální data
právě v této oblasti velmi omezený prediktivní význam pro hodnocení aplikace přípravku ženám.
Lokální snášenlivost
Senzibilizace a subchronická snášenlivost se sledovala za použití vysokodávkového terapeutického
systému, obsahujícího 8 mg estradiolu. Na morčatech nebyly zjištěny známky senzibilizace.
Při subchronickém 28denním sledování snášenlivosti přípravku u králíků s přikládáním náplasti na
intaktní anebo skarifikovanou kožní oblast vyvolala náplast s estradiolem stejně jako náplast bez
obsahu účinné látky podráždění kůže, a to nejdříve po 11 dnech aplikace. U člověka takové
podráždění neočekáváme, pokud se transdermální systém aplikuje doporučeným způsobem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Akrylátový kopolymer, pegoterát, tokoferol alfa D.

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 oC. Neuchovávejte v chladničce, chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a velikost balení
Obal:
Každá náplast v zataveném sáčku (papír/PE/Al/PE), krabička.
Balení:
náplastí, 18 náplastí, 24 náplastí

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)
Žádné zvláštní požadavky; viz bod 4.2.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hexal AG
Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/211/00-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12.4.Datum posledního prodloužení registrace: 6.11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 5.