EVRENZO - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Evrenzo 20 mg potahované tablety
Evrenzo 50 mg potahované tablety
Evrenzo 70 mg potahované tablety
Evrenzo 100 mg potahované tablety
Evrenzo 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Evrenzo 20 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje roxadustatum 20 mg.

Evrenzo 50 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje roxadustatum 50 mg.

Evrenzo 70 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje roxadustatum 70 mg.

Evrenzo 100 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje roxadustatum 100 mg.

Evrenzo 150 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje roxadustatum 150 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna 20mg potahovaná tableta obsahuje 40,5 mg laktózy, 0,9 mg červeně Allura AC a 0,21 mg
sójového lecitinu.
Jedna 50mg potahovaná tableta obsahuje 101,2 mg laktózy, 1,7 mg červeně Allura AC a 0,39 mg
sójového lecitinu.
Jedna 70mg potahovaná tableta obsahuje 141,6 mg laktózy, 2,1 mg červeně Allura AC a 0,47 mg
sójového lecitinu.
Jedna 100mg potahovaná tableta obsahuje 202,4 mg laktózy, 2,8 mg červeně Allura AC a 0,63 mg
sójového lecitinu.
Jedna 150mg potahovaná tableta obsahuje 303,5 mg laktózy, 3,7 mg červeně a Allura AC a 0,84 mg
sójového lecitinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Evrenzo 20 mg tablety
Červené oválné tablety
Evrenzo 50 mg tablety
Červené oválné tablety
Evrenzo 70 mg tablety
Červené kulaté tablety
Evrenzo 100 mg tablety
Červené oválné tablety
Evrenzo 150 mg tablety
Červené tablety mandlovitého tvaru straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Evrenzo je indikován u dospělých pacientů k léčbě symptomatické anémie související
s chronickým onemocněním ledvin

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba roxadustatem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou anémie. Před zahájením léčby
přípravkem Evrenzo a při rozhodování o zvýšení jeho dávky je třeba vyhodnotit všechny ostatní
příčiny anémie.

Příznaky a následky anémie se mohou lišit podle věku, pohlaví a celkové zátěže nemocí; je nezbytné
lékařské hodnocení klinického průběhu onemocnění a stavu pacienta. Kromě přítomnosti příznaků
anémie mohou být při hodnocení klinického průběhu onemocnění a stavu pacienta důležitá kritéria,
jako je rychlost poklesu koncentrace hemoglobinu potřeby transfuze červených krvinek
Dávkování
Odpovídající dávka roxadustatu se musí užívat perorálně třikrát týdně nikoli v po sobě následující dny.

Dávka musí být individuálně nastavena k dosažení a udržení cílové hladiny Hb 10 až 12 g/dl, jak je
popsáno níže.

Léčba roxadustatem nemá pokračovat déle než 24 týdnů léčby, pokud není dosaženo klinicky
významného zvýšení hladin Hb. Před opětovným zahájením léčby přípravkem Evrenzo je nutné najít
a vzít v úvahu alternativní vysvětlení pro nedostatečnou odpověď.

Počáteční dávka na začátku léčby
Před zahájením léčby je třeba zajistit odpovídající zásoby železa.

Pacienti, kteří nejsou v současné době léčeni přípravky stimulujícími erytropoézu U pacientů zahajujících léčbu anémie, kteří nebyli dříve léčeni ESA, je doporučená počáteční dávka
70 mg roxadustatu třikrát týdně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 100 kg a 100 mg třikrát
týdně u pacientů s tělesnou hmotností 100 kg a více.

Pacienti přecházející z léčby ESA
Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni ESA, mohou být převedeni na roxadustat, avšak přechod
dialyzovaných pacientů, kteří jsou jinak při léčbě ESA stabilní, lze zvážit pouze pokud existuje reálný
klinický důvod
Přechod nedialyzovaných pacientů, kteří jsou jinak při léčbě ESA stabilní, nebyl zkoumán.
Rozhodnutí o léčbě těchto pacientů roxadustatem má být založeno na zvážení poměru přínosů a rizik
u konkrétního pacienta.


Doporučená počáteční dávka roxadustatu je založena na průměrné předepsané dávce ESA za 4 týdny
před přechodem aktuálního ESA.

Tabulka 1. Počáteční dávky roxadustatu užívané třikrát týdně u pacientů přecházejících z ESA
Darbepoetin alfa,
intravenózní nebo
subkutánní dávka
Epoetin,
intravenózní
nebo subkutánní
dávka Methoxy-
polyethylenglykol-epoetin
beta, intravenózní nebo
subkutánní dávka
Roxadustat,
dávka
třikrát týdněMéně než 25 Méně než 5 000 Méně než 80 25 až méně než 40 5 000 až 8 000 80 až 120 včetně 40 až 80 včetně
Více než
000 až 16 včetně
Více než 120 až 200 včetně Více než 80 Více než 16 000 Více než 200 ESA: přípravek stimulující erytropoézu

Úprava dávky a monitorování Hb
Individuální udržovací dávka se pohybuje od 20 mg do 400 mg třikrát týdně doporučená dávkapožadované hladiny Hb 10 až 12 g/dl, a poté každé 4 týdny nebo dle klinické indikace.

Dávka roxadustatu může být postupně zvyšována nebo snižována oproti počáteční dávce 4 týdny po
zahájení léčby a poté každé 4 týdny, s výjimkou případů, kdy se Hb zvýší o více než 2 g/dl, kdy
v takovém případě má být dávka snížena o jeden krok ihned. Při úpravě dávky roxadustatu zvažte
aktuální hladinu Hb a nedávnou rychlost změny hladiny Hb za poslední 4 týdny a postupujte podle
kroků pro úpravu dávky podle algoritmu úpravy dávky popsaného v tabulce 2.

Postupné zvyšování nebo snižování dávek se má řídit sekvencí dostupných dávek:
20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg pacienty s CKD
Tabulka 2. Pravidla pro úpravu dávek
Změna Hb během
předchozích
týdnů*
Aktuální hladina Hb Nižší než 10,5 10,5 až 11,9 12,0 až 12,9 13,0 nebo vyšší
Změna v hodnotě
větší než
+1,0 g/dl
Žádná změna Snižte dávku
o jeden krok
Snižte dávku
o jeden krok
Zastavte podávání
dávek,
sledujte hladinu Hb
a začněte opět
podávat, pokud je
Hb nižší
než 12,0 g/dl, při
dávce snížené o dva
kroky
Změna v hodnotě
mezi
−1,0 a +1,0 g/dl
Zvyšte dávku
o jeden krok
Žádná změna Snižte dávku
o jeden krok
Změna v hodnotě
menší než
-1,0 g/dl
Zvyšte dávku
o jeden krok
Zvyšte dávku
o jeden krok
Žádná změna
Dávka roxadustatu nemá být upravována vícekrát než jednou za 4 týdny, s výjimkou případů, kdy se
Hb zvýší o více než 2 g/dl kdykoli během období 4 týdnů, kdy v takovém případě má být dávka
ihned snížena o jeden krok.
* Změna hemoglobinu Hb zjištěná před 4 týdny

Pokud je nutné další snížení dávky u pacienta, který již užívá nejnižší dávku nesnižujte dávku 20 mg rozdělením tablety, ale snižte frekvenci dávkování na dvakrát týdně. Pokud je
nutné další snížení dávky, může být frekvence dávky dále snížena na jednou týdně.

Udržovací dávka
Po stabilizaci na cílové hladině Hb mezi 10 až 12 g/dl mají být hladiny Hb pravidelně sledovány
a mají být dodržována pravidla pro úpravu dávky
Pacienti, kteří během léčby roxadustatem zahajují dialýzu
U pacientů s CKD, kteří během léčby roxadustatem zahajují dialýzu, není nutná žádná specifická
úprava dávky. Mají se dodržovat normální pravidla pro úpravu dávky
Souběžná léčba roxadustatem a induktory nebo inhibitory
Při zahájení nebo ukončení souběžné léčby silnými inhibitory pravidelně sledovány a mají být dodržována pravidla pro úpravu dávky body 4.5 a 5.2
Maximální doporučená dávka
Nedialyzovaní pacienti nesmí překročit dávku roxadustatu 3 mg/kg tělesné hmotnosti nebo 300 mg
třikrát týdně, podle toho, která je nižší.

Dialyzovaní pacienti nesmí překročit dávku roxadustatu 3 mg/kg tělesné hmotnosti nebo 400 mg
třikrát týdně, podle toho, která je nižší.

Vynechaná dávka léku
Pokud pacient neužije dávku a do další plánované dávky zbývá více než 1 den, je třeba vynechanou
dávku užít co nejdříve. Pokud do další plánované dávky zbývá jeden den nebo méně, je třeba
vynechanou dávku přeskočit a další dávku je třeba užít následující plánovaný den. V každém případě
poté musí být obnoveno pravidelné dávkování.

Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava počáteční dávky
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater úprava počáteční dávky
Při předepisování roxadustatu pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje
opatrnost. Při zahájení léčby u pacientů se středně těžkou poruchou jater třída Bpolovině počáteční dávky. Přípravek Evrenzo se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater hodnocena

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost roxadustatu u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Potahované tablety přípravku Evrenzo se musí užívat perorálně s jídlem nebo bez jídla. Tablety se
polykají celé a nesmí se žvýkat, lámat nebo drtit vzhledem k nedostatku klinických údajů pro užití za
takových podmínek a aby se ochránilo před fotodegradací jádro tablety citlivé na světlo.

Tablety se mají užívat nejméně 1 hodinu po podání vazačů fosfátů léčivých přípravků obsahujících multivalentní kationty, jako je vápník, železo, hořčík nebo hliník body 4.5 a 5.2

4.3 Kontraindikace

Přípravek Evrenzo je kontraindikován za těchto podmínek:
• Hypersenzitivita na léčivou látku, arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
• Třetí trimestr těhotenství • Kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární riziko a riziko úmrtí
Celkově bylo na základě údajů z přímého srovnání obou terapií a riziko úmrtí při léčbě roxadustatem posouzeno jako srovnatelné s kardiovaskulárním rizikem
a rizikem úmrtí při léčbě ESA. Vzhledem k tomu, že u pacientů s anémií spojenou s CKD, kteří nejsou
na dialýze, nelze toto riziko odhadnout s dostatečnou jistotou proti placebu, má být rozhodnutí o léčbě
těchto pacientů roxadustatem založeno na podobných úvahách, které by byly použity pro léčbu
pomocí ESA.
Dále byly identifikovány závažné přispívající faktory, které mohou zvyšovat toto riziko. Zahrnují
nedostatečnou odpověď na léčbu a přechod stabilních dialyzovaných pacientů léčených ESA body 4.2 a 5.124 týdnů po zahájení léčby ESA stabilní, je třeba vzít v úvahu, pouze pokud existuje reálný klinický důvod stabilní pacienty léčené ESA s anémií spojenou s CKD, kteří nejsou na dialýze, nelze toto riziko
odhadnout, protože tito pacienti nebyli hodnoceni. Rozhodnutí o léčbě těchto pacientů roxadustatem
má být založeno na zvážení poměru přínosů a rizik u konkrétního pacienta.


Cévní trombotické příhody
Uvedené riziko cévních trombotických příhod roxadustatem, zejména u pacientů s již existujícími rizikovými faktory pro TVE, včetně obezity
a anamnézy TVE byla v klinických studiích u pacientů hlášena jako častá a plicní embolie jako méně častá. Většina
případů DVT a PE byla závažná.

Trombóza cévního přístupu hlášena jako velmi častá
U dialyzovaných pacientů s CKD léčených roxadustatem byly míry VAT nejvyšší během prvních
12 týdnů po zahájení léčby, při hodnotách Hb více než 12 g/dl a při nastavení zvýšení Hb o více než
g/dl během 4 týdnů. Doporučuje se sledovat hladiny Hb a upravovat dávku pomocí pravidel pro
úpravu dávky g/dl během 4 týdnů.

Pacienti se známkami a příznaky TVE musí být okamžitě vyšetřeni a léčeni podle standardů této péče.
Rozhodnutí o přerušení nebo ukončení léčby roxadustatem má být založeno na zvážení poměru
přínosů a rizik u konkrétního pacienta.

Záchvaty
Záchvaty byly v klinických studiích hlášeny u pacientů užívajících roxadustat jako časté Roxadustat má být používán s opatrností u pacientů s anamnézou záchvatů epilepsie nebo zdravotních stavů spojených s predispozicí k záchvatové aktivitě, jako jsou infekce
centrálního nervového systému na zvážení poměru přínosů a rizik u konkrétního pacienta.

Závažné infekce
Nejčastěji hlášenými závažnými infekcemi byly pneumonie a infekce močových cest. Pacienti se
známkami a příznaky infekce musí být okamžitě vyšetřeni a léčeni podle standardů této péče.

Sepse
Sepse byla jednou z nejčastěji hlášených závažných infekcí a zahrnovala smrtelné příhody. Pacienti se
známkami a příznaky sepse a potenciálem selhání orgánů
Sekundární hypotyreóza
Během podávání roxadustatu byly hlášeny případy sekundární hypotyreózy byly reverzibilní po vysazení roxadustatu. Sledování funkce štítné žlázy je doporučeno dle klinické
indikace.

Nedostatečná odpověď na léčbu
Nedostatečná odpověď na léčbu roxadustatem má vést k hledání příčinných faktorů. Mají být
odstraněny nedostatky živin. Erytropoetická odpověď může být také ovlivněna souběžnými infekcemi,
okultní ztrátou krve, hemolýzou, těžkou toxicitou hliníku, primárními hematologickými chorobami
nebo fibrózou kostní dřeně. Počet retikulocytů má být považován za součást hodnocení. Pokud jsou
vyloučeny typické příčiny nedostatečné odpovědi a pacient má retikulocytopenii, má se zvážit
vyšetření kostní dřeně. Pokud není známa odstranitelná příčina nedostatečné odpovědi na léčbu, nemá
léčba přípravkem Evrenzo pokračovat déle než 24 týdnů.

Porucha funkce jater
Při podávání roxadustatu pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater – třída Bporuchou funkce jater
Těhotenství a antikoncepce
Léčba roxadustatem nemá být zahájena u žen, které plánují otěhotnět, v průběhu těhotenství nebo
v případě, že je během těhotenství diagnostikována anémie související s CKD. V takových případech
má být v případě potřeby zahájena alternativní léčba. Dojde-li během podávání roxadustatu
k otěhotnění, má být léčba přerušena a v případě potřeby zahájena alternativní léčba. Ženy ve fertilním
věku musí během léčby a nejméně jeden týden po poslední dávce přípravku Evrenzo používat vysoce
účinnou antikoncepci
Nesprávné použití
Nesprávné použití může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. To může souviset s život
ohrožujícími komplikacemi kardiovaskulárního systému.

Pomocné látky
Přípravek Evrenzo obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Přípravek Evrenzo obsahuje hlinitý lak červeně Allura AC alergické reakce.
Přípravek Evrenzo obsahuje stopy sójového lecitinu. Pacienti, kteří jsou alergičtí na arašídy nebo sóju,
tento přípravek nesmí používat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na roxadustat
Vazače fosfátů a další produkty obsahující multivalentní kationty
Společné podávání roxadustatu s vazači fosfátů sevelamer-karbonátem nebo kalcium-acetátem
u zdravých subjektů snížilo AUC roxadustatu o 67 %, respektive 46 % a Cmax o 66 %, respektive
52 %. Roxadustat může tvořit chelát s multivalentními kationty, například ve vazačích fosfátů nebo
jiných produktech obsahujících vápník, železo, hořčík nebo hliník. Oddělené podávání vazačů fosfátů
s CKD. Roxadustat se nemá užívat nejméně 1 hodinu po podání vazačů fosfátů nebo jiných léčivých
přípravků či doplňků obsahujících multivalentní kationty uhličitan lanthanitý, protože současné podávání roxadustatu s uhličitanem lanthanitým nevedlo ke
klinicky významné změně v plazmatické expozici roxadustatu.

Modifikátory aktivity CYP2C8 nebo UGT1ARoxadustat je substrátem pro CYP2C8 a UGT1A9. Společné podávání roxadustatu s gemfibrozilem
subjektů zvýšilo AUC roxadustatu 2,3násobně a Cmax 1,4násobně. Při zahájení nebo ukončení
souběžné léčby gemfibrozilem, probenecidem, jinými silnými inhibitory nebo induktory CYP2C8 či
jinými silnými inhibitory UGT1A9 sledujte hladiny Hb. Na základě sledování Hb upravte dávku
roxadustatu podle pravidel pro úpravu dávky
Účinky roxadustatu na jiné léčivé přípravky
Substráty OATP1B1 nebo BCRP
Roxadustat je inhibitorem BCRP a OATP1B1. Tyto transportéry hrají důležitou roli ve střevním
a jaterním vychytávání a odtoku statinů. Společné podávání 200 mg roxadustatu a simvastatinu
u zdravých subjektů zvýšilo AUC simvastatinu 1,8násobně a jeho Cmax 1,9násobně a AUC kyseliny
simvastatinové simvastatinu a kyseliny simvastatinové také vzrostly, pokud byl simvastatin podáván 2 hodiny před
nebo 4 či 10 hodin po podání roxadustatu. Společné podávání 200 mg roxadustatu a rosuvastatinu
zvýšilo AUC rosuvastatinu 2,9násobně a jeho Cmax 4,5násobně. Společné podávání 200 mg
roxadustatu a atorvastatinu zvýšilo AUC atorvastatinu 2,0násobně a jeho Cmax 1,3násobně.

Očekávají se také interakce s jinými statiny. Při společném podávání s roxadustatem zvažte tuto
interakci, sledujte nežádoucí účinky spojené se statiny a potřebu snížení dávky statinu. Při
rozhodování o vhodné dávce statinu pro jednotlivé pacienty si přečtěte informace o předepisování
statinů.

Roxadustat může zvyšovat plazmatickou expozici jiných léčivých přípravků, které jsou substráty
BCRP nebo OATP1B1. Sledujte možné nežádoucí účinky souběžně podávaných léčivých přípravků
a podle toho upravte dávku.

Roxadustat a ESA
Nedoporučuje se kombinovat podávání roxadustatu a ESA, protože tato kombinace nebyla studována.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství, ženy ve fertilním věku a antikoncepce
Údaje o podávání roxadustatu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu
Roxadustat je v třetím trimestru těhotenství kontraindikován
Roxadustat se v prvním a druhém trimestru těhotenství nedoporučuje Dojde-li během podávání přípravku Evrenzo k otěhotnění, má být léčba přerušena a v případě potřeby
zahájena alternativní léčba
Kojení
Není známo, zda se roxadustat/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje
u zvířat prokázaly vylučování roxadustatu do mléka období kojení kontraindikováno
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky roxadustatu na samčí a samičí fertilitu. Byly
však pozorovány změny v samčích reprodukčních orgánech potkanů. Možné účinky roxadustatu na
mužskou fertilitu u lidí nejsou v současné době známy. Při dávce toxické pro matku bylo pozorováno
zvýšené riziko potratu po poslední dávce přípravku Evrenzo používat vysoce účinnou antikoncepci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Roxadustat má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby přípravkem Evrenzo
byly zaznamenány záchvaty

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku Evrenzo byla hodnocena u 3 542 pacientů bez dialýzy závislých na dialýze
Nejčastějšími trombóza cévního přístupu a nauzea
Nejčastějšími
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a/nebo ze zkušeností po uvedení na trh jsou
uvedeny v tomto bodě podle kategorie frekvence.
Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté časté
Tabulka 3. Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů
podle databáze MedDRA Kategorie frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Sepse
Endokrinní poruchy Není známo Sekundární hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Hyperkalemie
Psychiatrické poruchy Časté Insomnie
Poruchy nervového systému Časté Záchvaty, bolest hlavy
Cévní poruchy Velmi časté Hypertenze, trombóza cévního
přístupu Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, průjem
Časté Zácpa, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo Generalizovaná exfoliativní
dermatitida
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Hyperbilirubinemie
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté Plicní embolie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Periferní otok
Vyšetření Není známo Snížení hladiny tyreotropního
hormonu Tento nežádoucí účinek je spojen s pacienty s CKD, kteří byli při užívání roxadustatu dialyzováni.


Popis vybraných nežádoucích účinků
Cévní trombotické příhody
U nedialyzovaných pacientů s CKD byly příhody DVT méně časté a vyskytly se v 1,0 % s příhodami na 100 pacientoroků expozices příhodami na 100 pacientoroků expozicese příhody DVT vyskytly v 1,3 % s roxadustatem a v 0,3 %
U nedialyzovaných pacientů s CKD se příhody plicní embolie vyskytly v 0,4 % s příhodami na 100 pacientoroků expozices příhodami na 100 pacientoroků expozicese příhody plicní embolie vyskytly v 0,6 % ve skupině s roxadustatem a v 0,5 % skupině s ESA
U dialyzovaných pacientů s CKD se příhody trombózy cévního přístupu vyskytly v 12,8 %

Záchvaty
U nedialyzovaných pacientů s CKD se záchvaty vyskytly v 1,1 % 100 pacientoroků expozice100 pacientoroků expozice
U dialyzovaných pacientů s CKD se záchvaty vyskytly v 2,0 % 100 pacientoroků expozice100 pacientoroků expozice
Sepse
U nedialyzovaných pacientů s CKD se sepse vyskytla v 2,1 % 100 pacientoroků expozice100 pacientoroků expozicev 3,4 %
Kožní reakce
Během sledování po uvedení na trh byly hlášeny případy generalizované exfoliativní dermatitidy jako
součásti závažných nežádoucích kožních reakcí roxadustatu
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Jednorázové supraterapeutické dávky roxadustatu 5 mg/kg spojeny s přechodným zvýšením srdeční frekvence, zvýšenou frekvencí mírné až středně silné
muskuloskeletální bolesti, bolestmi hlavy, sinusovou tachykardií a méně často nízkým krevním
tlakem. Všechna tato zjištění byla nezávažná. Předávkování roxadustatem může zvýšit hladinu Hb nad
požadovanou hladinu bod 4.2významně odstranit hemodialýzou

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antianemika, jiná antianemika, ATC kód: B03XA05.

Mechanismus účinku
Roxadustat je inhibitor prolylhydroxylázy Aktivita enzymů HIF-PH řídí intracelulární hladiny HIF, transkripčního faktoru, který reguluje expresi
genů zapojených do erytropoézy. Aktivace dráhy HIF je důležitá v adaptivní reakci na hypoxii ke
zvýšení produkce červených krvinek. Pomocí reverzibilní inhibice HIF-PH stimuluje roxadustat
koordinovanou erytropoetickou reakci, která zahrnuje zvýšení plazmatických hladin endogenního
erytropoetinu železa, jehož hladina se zvyšuje během zánětu u CKDdostupnost železa, zvýšenou produkci Hb a zvýšené množství červených krvinek.

Farmakodynamické účinky
Účinky na interval QTc a srdeční frekvenci
Důkladná studie intervalu QT roxadustatu 2,75 mg/kg a jednorázovou supraterapeutickou dávkou 5 mg/kg neprokázala prodloužení intervalu QTc. Stejná důkladná studie intervalu QT prokázala placebem
korigované zvýšení srdeční frekvence až o 9 až 10 tepů za minutu po 8 až 12 hodinách po podání
dávky 2,75 mg/kg a 15 až 18 tepů za minutu po 6 až 12 hodinách po podání dávky 5 mg/kg.

Klinická účinnost a bezpečnost
Vývojový program u anemie s CKD
Účinnost a bezpečnost roxadustatu byla hodnocena po dobu nejméně 52 týdnů v globálně prováděném
programu fáze 3 zahrnujícím 8 multicentrických a randomizovaných studií u pacientů s CKD s anémií
nezávislých na dialýze
Tři studie u NDD pacientů s CKD ve stupni 3–5 byly dvojitě zaslepené a placebem kontrolované
otevřená ESA kontrolovaná studie komparátor. Všechny studie NDD hodnotily účinnost a bezpečnost u pacientů neléčených ESA
korekcí a následným udržováním hladiny Hb v cílovém rozmezí 10 až 12 g/dl
Čtyři otevřené ESA kontrolované DD studie u pacientů na hemodialýze nebo peritoneální dialýze hodnotily účinnost a bezpečnost v různých
podmínkách:

• při nastavení korekce Hb • v nastavení převodu z ESA, kdy pacienti přecházeli z léčby pomocí ESA k udržení Hb
v cílovém rozmezí • při kombinaci přístupů korekce Hb a konverze ESA
Pacienti ve studiích NDD měli stupeň CKD 3–5 a nebyli dialyzovaní. Všichni pacienti měli
průměrnou hladinu Hb ≤ 10,0 g/dl s výjimkou pacientů ve studii DOLOMITES umožňovala průměrnou hladinu Hb ≤ 10,5 g/dl. Hladiny feritinu musely být ≥ 30 ng/ml
≥ 100 ng/ml D5740C00001dostávat žádnou léčbu ESA během12 týdnů před randomizací.

Pacienti ve studiích DD museli být dialyzováni: stabilní závislost na dialýze u pacientů ve studii
PYRENEES incidentní definována jako dialýza ≥ 2 týdny, ale ≤ 4 měsíce. Pacienti ve studiích SIERRAS a ROCKIES byl ≥ 100 ng/ml. Všem pacientům muselo být podáno ESA intravenózně nebo subkutánně po dobu
nejméně 8 týdnů před randomizací, s výjimkou pacientů ve studii HIMALAYAS která vyloučila pacienty, kteří byli léčeni jakýmikoli ESA během 12 týdnů před randomizací.

Léčba roxadustatem se řídila zásadami pokynů pro dávkování popsanými v bodu 4.2.
Demografické údaje a všechny základní charakteristiky v jednotlivých studiích byly mezi skupinami
s roxadustatem a kontrolní skupinou srovnatelné. Medián věku při randomizaci byl 55 až 69 let,
s 16,6 % až 31,1 % ve věkovém rozmezí 65–74 let a s 6,8 % až 35 % ve věku ≥ 75 let. Procento
ženských pacientů se pohybovalo od 40,5 % do 60,7 %. Nejčastěji zastoupenými rasami ve studiích
byli běloši, černoši nebo Afroameričané a Asiaté. Nejběžnější etiologií CKD byla diabetická
a hypertenzní nefropatie. Medián hladin Hb se pohyboval od 8,60 do 10,78 g/dl. Přibližně 50–60 %
pacientů NDD a 80–90 % pacientů DD mělo na počátku dostatek železa.

Údaje ze sedmi studií fáze 3 byly sdruženy do dvou samostatných populací tabulka 4
Do NDD souboru byly zahrnuty tři placebem kontrolované studie NDD roxadustat, 1 884 pacientů užívajících placebofáze 3 alfakontrolovanou studií v NDD populaci.

Do DD souboru byly zahrnuty čtyři ESA kontrolované DD studie roxadustat, 2 360 pacientů užívajících ESA [epoetin alfa a/nebo darbepoetin alfa]souboru byly vytvořeny dva dílčí soubory, které odrážejí dvě různá nastavení léčby:

• Pacienti v DD populaci, kteří byli na dialýze po dobu delší než 2 týdny a kratší než 4 měsíce, byli
označeni jako incidentní • Pacienti v DD populaci, kteří byli na dialýze po této prahové hodnotě 4 měsíce, byli označeni jako
stabilní DD pacienti
Tabulka 4. Přehled vývojového programu roxadustatu fáze 3 u anémie s CKD
Studie na NDD pacientech
Placebem kontrolované studie skupina
alfaNastavení Korekce Hb
Studie ALPS
ANDES
OLYMPUS
DOLOMITES
Randomizované
komparátorStudie na DD pacientech
ESA kontrolované studie Nastavení Konverze ESA Korekce Hb Konverze ESA
a korekce Hb
Studie PYRENEES
SIERRAS
HIMALAYAS
ROCKIES
Randomizované
komparátorDD: závislí na dialýze, ESA: přípravek stimulující erytropoézu, Hb: hemoglobin, NDD: nezávislí na
dialýze.

NDD pacienti s CKD

Výsledky účinnosti

Průběh Hb během léčby
V klinických studiích byl roxadustat účinný při dosahování a udržování cílových hladin Hb
Obrázek 1. Průměrná hladina FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, NDD: nezávislí na dialýze, SE: standardní chyba.

Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb u NDD pacientů s CKD
U NDD pacientů, kteří potřebují léčbu anémie pro korekci Hb, byl podíl pacientů, kteří dosáhli
odpovědi Hb během prvních 24 týdnů, vyšší ve skupině s roxadustatem s placebem Hb od výchozího stavu do 28. až 36. týdne spodní hranice 95 % intervalu spolehlivosti byl nad 1. Ve NDD studiích bylo dosaženo zvýšení Hb
nejméně o 1 g/dl s mediánem doby 4,1 týdne
V otevřené ESA kontrolované NDD studii DOLOMITES dosáhli odpovědi Hb během prvních 24 týdnů, non-inferiorní ve skupině s roxadustatem srovnání s darbepoetinem alfa
Tabulka 5. Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb Populace NDD pacienti s CKD
Nastavení Korekce Hb Korekce Hb
Cílový parametr /
Parametr
NDD soubor 1517-CL-Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1 Roxadustat
n = Darbepoetin
alfa
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hba
Pacienti reagující na léčbu, n [95 % CI]
899 [78,5; 81,8]
163 [7,5; 10,1]
256 [85,4; 92,8]
213 [72,6; 82,8]
Rozdíl podílů [95 % CI] 71,5 [69,40; 73,51] 11,51 [5,66; 17,36]
Poměr šancí [95 % CI] 40,49 [33,01; 49,67] 2,48 [1,53; 4,04]
Populace NDD pacienti s CKD
Nastavení Korekce Hb Korekce Hb
Cílový parametr /
Parametr
NDD soubor 1517-CL-Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1 Roxadustat
n = Darbepoetin
alfa
n = p-hodnota <0,0001 ND
Změna od výchozí hodnoty v Hb Průměrná Průměr Průměr LS 1,91 0,14 1,85 1,Průměrný rozdíl LS [95 % CI] 1,77 [1,69; 1,84] 0,02 [−0,13; 0,16]
p-hodnota <0,0001 0,CFB: změna od výchozí hodnoty, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin,
FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, NDD:
nezávislí na dialýze, PPS: soubor dle protokolu, SD: standardní odchylka.
aHb odpověď během prvních 24 týdnů.
bZměna od výchozí hodnoty Hb do 28. až 36. týdne.

DD pacienti s CKD
Průběh Hb během léčby
V klinických studiích byl roxadustat účinný při dosahování a udržování cílových hladin Hb
Obrázek 2. Průměrná hladina DD: závislí na dialýze, FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, ID: incidentní, SE: standardní
chyba.

Obrázek 3. Průměrná hladina DD skupina
DD: závislí na dialýze, ESA: přípravky stimulující erytropoézu, FAS: analýza celého souboru, Hb:
hemoglobin, SE: standardní chyba.

Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb u DD pacientů s CKD
U DD pacientů, kteří potřebovali léčbu anémie pro korekci Hb, a u pacientů převedených z léčby ESA
došlo ve skupině s roxadustatem ke zvýšení Hb od výchozí hodnoty do 28. až 36. týdne. Toto zvýšení
bylo srovnatelné s nárůstem pozorovaným ve skupině s ESA a bylo nad předem stanoveným rozpětím
non-inferiority −0,75 g/dl. Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb během prvních 24 týdnů, byl
podobný ve skupinách s roxadustatem a ESA
Tabulka 6. Klíčové cílové parametry účinnosti Hb Populace DD pacienti
Nastavení Korekce Hb Konverze ESA

Cílový parametr /
Parametr
ID DD soubor Roxadustat
n = ESA
n = Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 Změna od výchozí hodnoty v Hb Průměrná Průměr Průměr LS 2,17 1,89 0,58 0,Průměrný rozdíl LS [95 % CI] 0,28 [0,110; 0,451] 0,30 p-hodnota 0,0013 <0,Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb a, b
Pacienti reagující na léčbu, n [95 % CI]
453 452 978 959 Rozdíl podílů [95 % CI] 0,3 [−4,5; 5,1] 2,7 [−0,7; 6,0]
Poměr šancí [95 % CI] ND ND
p-hodnota ND ND
Populace DD pacienti
Nastavení Korekce Hb Konverze ESA

Cílový parametr /
Parametr
ID DD soubor Roxadustat
n = ESA
n = Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 CFB: změna od výchozí hodnoty, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, DD:
závislí na dialýze, ESA: látka stimulující erytropoézu, FAS analýza celého souboru, Hb: hemoglobin,
ID: incidentní, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, PPS: soubor dle protokolu, SD: standardní
odchylka.
aHb v cílovém rozmezí 10,0 až 12,0 g/dl během 28. až 36. týdne bez podstoupení záchranné léčby
během 6 týdnů před a během tohoto 8týdenního hodnotícího období.
bÚdaje v ID DD skupině byly analyzovány pouze za 28. až 52. týden.

Záchranná léčba, transfuze červených krvinek a intravenózní podání železa
Vliv roxadustatu na použití záchranné léčby, transfuze červených krvinek a intravenózní podání železa
je popsán v tabulce 7 stabilní, což vše bylo hodnoceno v průběhu času jako indikátory stavu železa.

LDL Vliv roxadustatu na LDL cholesterol je popsán v tabulkách 7 a 8. U pacientů léčených roxadustatem
došlo ke snížení průměrných hladin LDL a HDL srovnání s pacienty léčenými placebem nebo ESA. Účinek na LDL cholesterol byl výraznější, což
vedlo ke snížení poměru LDL/HDL, a byl pozorován bez ohledu na použití statinů.

Tabulka 7. Ostatní klíčové cílové parametry účinnosti: použití záchranné terapie, intravenózní
podání železa každý měsíc a změna LDL cholesterolu Populace NDD pacienti s CKD
Intervence Korekce Korekce
Cílový parametr /
Parametr
NDD soubor Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1 Roxadustat
n = Darbepoetin
alfa
n = Počet pacientů se
záchrannou léčbou, n
ND
RBC 118 i.v. podání železa 50 ESA 48 IR 10,4 41,Poměr rizik 0,ND 95 % CI 0,16; 0,p-hodnota <0,Počet pacientů
s i.v. podáním železa, n
20 IR
9,9 21,Populace NDD pacienti s CKD
Intervence Korekce Korekce
Cílový parametr /
Parametr
NDD soubor Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1 Roxadustat
n = Darbepoetin
alfa
n = Poměr rizik 0,95% CI 0,26; 0,p-hodnota 0,Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu Průměr LS −0,446 0,066 −0,356 0,95 % CI −0,484; −0,409 0,017; 0,116 −0,432;
−0,−0,033; 0,Průměrný rozdíl
LS ANCOVA: analýza kovariance, CI: interval spolehlivosti, ESA: přípravek stimulující erytropoézu,
FAS: analýza celého souboru, IR: míra výskytu LDL: lipoprotein o nízké hustotě, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, NDD: nezávislí na
dialýze, R: roxadustat, RBC: červené krvinky.
Pro použití záchranné terapie byl NDD soubor analyzován až do 52. týdne.
2Během 1.–36. týdne.
Změna od výchozí hodnoty LDL cholesterolu byla u studie OLYMPUS pouze do 24. týdne.

ne.


Tabulka 8. Ostatní klíčové cílové parametry účinnosti: použití záchranné terapie, intravenózní
podání železa každý měsíc a změna LDL cholesterolu Populace DD pacienti s CKD
Intervence Korekce Konverze
Cílový parametr /
Parametr
ID DD soubor Roxadustat
n = ESA
n = Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 Průměrné měsíční i.v. podání železa během 28.–52. týdne 70,42,61,Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu Analýza pomocí ANCOVA
Průměr LS −0,610 −0,157 −0,408 −0,95% CI −0,700; −0,520 −0,245; −0,069 −0,449; −0,368 −0,074; 0,Průměrný rozdíl LS
Intervence Korekce Konverze
Cílový parametr /
Parametr
ID DD soubor Roxadustat
n = ESA
n = Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 p-hodnoty uvedené pro ID DD a stabilní DD soubory jsou nominální p-hodnoty.
ANCOVA: analýza kovariance, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, DD:
závislí na dialýze, ESA: látka stimulující erytropoézu, FAS analýza celého souboru, ID: incidentní
dialýza, i.v.: intravenózní, LDL: lipoprotein o nízké hustotě, LS: nejmenší čtverce, R: roxadustat.
Časové období u studie PYRENEES studie ROCKIES
V dialyzační studii SIERRAS léčby ve skupině s roxadustatem transfuzi červených krvinek ve srovnání se skupinou s EPO-alfa
statisticky významné
Výsledky ohlášené nedialyzovanými pacienty
Ve studii DOLOMITES z hlediska SF-36 PF a SF-36 VT.

Výsledky ohlášené dialyzovanými pacienty
Ve studii PYRENEES změn SF-36 PF a SF-36 VT od výchozí hodnoty do 12. až 28. týdne.

Klinická bezpečnost
Metaanalýza sdružených, posuzovaných kardiovaskulárních příhod
Metaanalýza posuzovaných závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod úmrtí ze všech příčin [ACM], infarkt myokardu, cévní mozkovou příhoduACM, infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris nebo
městnavé srdeční selhání
Výsledky MACE, MACE + a ACM jsou uvedeny pro tři datové soubory pomocí souhrnného poměru
rizika • Souhrnný datový soubor placebem kontrolované korekce Hb u NDD pacientů [zahrnuje
pacienty ve studiích OLYMPUS • Souhrnný datový soubor ESA kontrolované korekce Hb u NDD a ID-DD pacientů [zahrnuje
pacienty ve studiích DOLOMITES DD pacienty ve studiích SIERRAS tabulka 4]
• Souhrnný datový soubor ESA kontrolovaného přechodu z ESA u stabilních DD pacientů
[zahrnuje pacienty ve studii PYRENEES ROCKIES
MACE, MACE+ a ACM v souboru placebem kontrolované korekce Hb u pacientů s CKD nezávislých
na dialýze
U NDD pacientů analýza pro údaje MACE, MACE+ a ACM analýz prováděných během léčby
zahrnovala všechny údaje od zahájení hodnocené léčby až do konce sledování léčby, což je 28 dnů po
poslední posledním podání. Analýzy prováděné během léčby používaly Coxův model nepřímého
vážení pro pravděpodobnost necenzurovaných subjektů rozdíly v době sledování mezi roxadustatem a placebem, včetně identifikovaných přispěvatelů ke
zvýšenému riziku a předčasnému ukončení léčby, zejména výchozích hodnot determinant odhadované
rychlosti glomerulární filtrace modelu nějaké zbytkové zmatení, zůstává nejisté. HR pro analýzy při léčbě byly 1,26; 1,17 a 1,16 tabulka 9sledování po léčbě. Analýza ITT byla zahrnuta pro ilustraci nepoměru v distribuci rizika ve prospěch
placeba v analýze prováděné během léčby, avšak analýzy ITT obecně vykazují snížení přesnosti
odhadu účinku léčby hodnoceným přípravkem a zkreslení těchto analýz ITT nelze zcela vyloučit,
zvláště pokud byla záchranná léčba ESA zavedena po ukončení hodnocené léčby. HR byly 1,10; 1,resp. 1,08 s horními limity 95% CI 1,27; 1,21 resp. 1,26.

Tabulka 9. KV bezpečnost a úmrtnost v NDD souboru pacientů v placebem kontrolované
korekci Hb


MACE MACE+ ACM
Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1 Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1










Roxadustat
n = 2 Placebo
n = 1 Při léčbě
Počet pacientů s
příhodami FAIR 8,7 6,8 11,6 10,1 6,4 5,HR ITT
Počet pacientů
s příhodami FAIR 10,6 10,3 13,2 13,2 8,3 8,HR ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+. CI: interval spolehlivosti, FAIR: následná
upravená míra výskytu MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda mozková příhodanestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.

MACE, MACE+ a ACM v souboru ESA kontrolované korekce Hb u pacientů s CKD, kteří nejsou
závislí na dialýze, a u incidenčních pacientů s CKD, kteří jsou závislí na dialýze
V nastavení korekce Hb u NDD a ID-DD pacientů byly základní charakteristiky a míry přerušení
léčby srovnatelné mezi souhrnnými pacienty s roxadustatem a souhrnnými pacienty s ESA. Analýza
pacientů pro údaje MACE, MACE+ a ACM pozorovaných při léčbě prokázala HR 0,79; 0,resp. 0,78 s horními limity 95% CI 1,02; 0,98 resp. 1,05 neprokazují u roxadustatu ve srovnání s ESA zvýšenou kardiovaskulární bezpečnost nebo riziko
úmrtnosti u pacientů s CKD vyžadujících korekci Hb.

Tabulka 10. KV bezpečnost a úmrtí v souboru ESA kontrolované korekce Hb

MACE MACE+ ACM
Roxadustat
n = 1 083
ESA
n = 1 059
Roxadustat
n = 1 083
ESA
n = 1 059
Roxadustat
n = 1 083
ESA
n = 1 059
Při léčbě
Počet pacientů
s příhodami
105 FAIR 6,5 8,2 8,3 10,3 4,6 6,HR ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+, CI: interval spolehlivosti, ESA: látka
stimulující erytropoézu, HR: poměr rizik, IR: míra výskytu MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda mozková příhodanestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.

MACE, MACE + a ACM v souboru ESA kontrolovaného přechodu z ESA u stabilních pacientů s CKD
závislých na dialýze
Výsledky analýzy u stabilních DD pacientů převedených z ESA pro MACE, MACE+ a ACM
pozorované při léčbě vykázaly HR 1,18; 1,03 resp. 1,23, přičemž horní limit 95% CI pro HR byl 1,38;
1,19 resp. 1,49 u pacientů ve skupině s roxadustatem došlo na začátku studie k přechodu z ESA a dopad inherentního
rizika při přechodu na jakoukoli novou léčbu vůči přetrvávající léčbě se stabilizovaným Hb může
znehodnotit kvalitu pozorovaných výsledků, a proto jakékoli srovnání odhadů účinků léčby nelze určit
spolehlivě.

Tabulka 11. KV bezpečnost a úmrtnost v ESA kontrolovaném ESA konverzním stabilním DD
souboru


MACE MACE+ ACM
Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 Roxadustat
n = 1 ESA
n = 1 Při léčbě
Počet pacientů
s příhodami
297 IR 10,4 9,2 12,5 12,3 7,4 6,HR ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+. CI: interval spolehlivosti, ESA: látka
stimulující erytropoézu, HR: poměr rizik, IR: míra výskytu MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda mozková příhodanestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatická expozice roxadustatu [AUC] a maximální plazmatické koncentrace [Cmax]terapeutických dávek. Při dávkovacím režimu třikrát týdně jsou plazmatické koncentrace roxadustatu
v ustáleném stavu dosaženy během jednoho týdne roxadustatu se v průběhu času nemění.

Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace Podání roxadustatu s jídlem snižuje Cmax o 25 %, avšak nezměnilo AUC ve srovnání se stavem
nalačno. Z tohoto důvodu lze užívat roxadustat s jídlem nebo bez jídla
Distribuce
Roxadustat se silně váže na bílkoviny v lidské plazmě krve proti plazmě u roxadustatu je 0,6. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je 24 l.

Biotransformace
Na základě údajů in vitro je roxadustat substrátem pro enzymy CYP2C8 a UGT1A9 a také pro BCRP,
OATP1B1, OAT1 a OAT3. Roxadustat není substrátem pro OATP1B3 nebo P-gp. Roxadustat je
primárně metabolizován na hydroxy-roxadustat a roxadustat-O-glukuronid. Nezměněný roxadustat byl
hlavní cirkulující složkou v lidské plazmě. Žádný detekovatelný metabolit v lidské plazmě netvořil
více než 10 % celkové expozice materiálu souvisejícímu s léčivým přípravkem a nebyly pozorovány
žádné specifické lidské metabolity.

Eliminace
Průměrný efektivní poločas Zdánlivá celková tělesná clearance a 1,4 l/h u dialyzovaných pacientů s CKD. Roxadustat a jeho metabolity nejsou významně odstraněny
hemodialýzou.
Při označení radioaktivním izotopem byl roxadustat perorálně podáván zdravým subjektům, průměrná
obnova radioaktivity byla 96 % jako nezměněný roxadustat. Méně než 2 % dávky bylo izolováno v moči jako nezměněný roxadustat.

Zvláštní populace
Vliv věku, pohlaví, tělesné hmotnosti a rasy
U dospělých pacientů s anémií způsobenou CKD nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly
ve farmakokinetice roxadustatu na základě věku
Hemodialýza
U pacientů s CKD závislých na dialýze nebyly pozorovány žádné výrazné rozdíly v hodnotách
farmakokinetických parametrů, pokud byl roxadustat podáván 2 hodiny před hemodialýzou nebo
hodinu po ní. Dialýza je zanedbatelnou dráhou celkové clearance roxadustatu.

Porucha funkce jater
Po podání jednorázové dávky 100 mg roxadustatu byla průměrná AUC roxadustatu o 23 % vyšší
a průměrná Cmax o 16 % nižší u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater Pugha – třída BSubjekty se středně těžkou poruchou funkce jater funkcí ledvin vykázaly zvýšení AUCinf subjekty.
Farmakokinetika roxadustatu u subjektů s těžkou poruchou funkce jater třída C
Interakce lék–lék
Na základě údajů získaných in vitro je roxadustat inhibitorem CYP2C8, BCRP, OATP1B1 a OATcitlivý substrát CYP2C8UGT1A1 a nevykazuje žádnou inhibici jiných enzymů CYP nebo transportérů ani indukci enzymů
CYP v klinicky relevantních koncentracích. Neexistuje žádný klinicky významný účinek perorálního
adsorpčního uhlí nebo omeprazolu na farmakokinetiku roxadustatu. Klopidogrel nemá žádný účinek
na expozici roxadustatu u pacientů s CKD.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání
Ve 26týdenní studii s přerušovanou opakovanou dávkou u potkanů Sprague-Dawley nebo Fisher vedlo
podávání roxadustatu při přibližně 4- až 6násobku celkové AUC při maximální doporučené dávce pro
člověka chlopní u umírajících zvířat ukončených dříve. Zjištění navíc nebyla plně reverzibilní, jelikož se vyskytovala
také u zvířat na konci 30denního období zotavení.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u zdravých zvířat byla pozorována excesivní
farmakologie vedoucí k nadměrné erytropoéze.

U potkanů byly zaznamenány hematologické změny, jako je pokles cirkulujících krevních trombocytů
nebo prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas a protrombinový čas, od přibližně
2násobku celkové AUC při MRHD. Tromby byly zaznamenány v kostní dřeni přibližně 7násobně vyšší než AUC při MRHD u potkanů5- až 6násobně vyšší než AUC při MRHD u potkanůa 2násobně vyšší než AUC při MRHD u potkanů resp. makaků jávskýchpřibližně 4- až 6násobně vyšší než AUC při MRHD u potkanů
Bezpečnost mozku
Ve 26týdenní studii s přerušovanou opakovanou dávkou u potkanů Sprague-Dawley vykazovalo jedno
zvíře při přibližně 6násobku celkové AUC při MRHD histologický nález mozkové nekrózy a gliózy.
U potkanů Fisher léčených po stejnou dobu byla mozková/hipokampální nekróza zaznamenána
u celkem čtyř zvířat při přibližně 3- až 5násobku celkové AUC při MRHD.

U makaků jávských, kterým byl přerušovaně podáván roxadustat po dobu 22 nebo 52 týdnů, nedošlo k
podobným nálezům při systémových expozicích až do přibližně dvojnásobku celkové AUC při
MRHD.

Karcinogenita a mutagenita
Roxadustat byl negativní v Amesově testu mutagenity in vitro, testu chromozomové aberace in vitro
v lidských lymfocytech periferní krve a testu mikronukleů in vivo u myší při 40násobku MRHD na
základě ekvivalentní dávky pro člověka.

Ve studiích karcinogenity na myších a potkanech byl zvířatům podáván roxadustat v klinickém
dávkovacím režimu 3krát týdně. Vzhledem k rychlé clearance roxadustatu u hlodavců nebyla
systémová expozice po celou dobu podávání kontinuální. Možné karcinogenní účinky mimo cíl proto
mohou být podhodnoceny.

Ve 2leté studii karcinogenity u myší bylo zaznamenáno významné zvýšení výskytu
bronchoalveolárního karcinomu plic ve skupinách s nízkou a vysokou dávkou přibližně 1násobek a přibližně 3násobek celkové AUC při MRHDdávkou bylo pozorováno významné zvýšení výskytu subkutánního fibrosarkomu přibližně 3násobek celkové AUC při MRHD
Ve 2leté studii karcinogenity u potkanů bylo při střední dávce zaznamenáno významné zvýšení
výskytu adenomu mléčné žlázy Nález však nesouvisel s dávkou a výskyt tohoto typu nádoru byl nižší při nejvyšší testované dávce
související s předmětem zkoumání.

Podobné nálezy ze studií karcinogenity u myší a potkanů nebyly v klinických studiích pozorovány.

Reprodukční a vývojová toxicita
Roxadustat neměl žádný účinek na páření nebo plodnost u léčených samců či samic potkanů při
zhruba 4násobné expozici pro člověka při MRHD. U NOAEL však u samců potkanů došlo ke snížení
hmotnosti nadvarlete a semenných váčků pro nálezy u samčích reprodukčních orgánů byla 1,6násobkem MRHD. U samic potkanů došlo při této
úrovni dávky ke zvýšení počtu neživotaschopných embryí a postimplantačních ztrát ve srovnání
s kontrolními zvířaty.

Výsledky studií reprodukční a vývojové toxicity na potkanech a králících prokázaly snížení průměrné
tělesné hmotnosti plodu nebo mláděte, průměrné zvýšení hmotnosti placenty, potraty a úmrtnost
mláďat.

Březí samice potkana Sprague-Dawley, kterým byl podáván roxadustat denně od implantace až do
uzávěru tvrdého patra kosterní alteraci při přibližně 6násobku celkové AUC při MRHD. Roxadustat neměl žádný účinek na
postimplantační přežití plodu.

Roxadustat byl podáván březím samicím novozélandského králíka denně od 7. dne do 19. dne gestace
a císařský řez byl prováděn 29. den gestace. Podávání roxadustatu při systémových expozicích až do
přibližně 3násobku celkové AUC při MRHD neprokázalo žádné embryofetální nálezy. Došlo však
k potratu jedné samice králíka při přibližně 1násobku celkové AUC při MRHD a dvě samice králíka
potratily při přibližně 3násobku celková AUC při MRHD. Samice, které potratily, vykazovaly hubený
fyzický stav.

Ve studii perinatálního/postnatálního vývoje u potkanů Sprague-Dawley byl březím samicím podáván
roxadustat denně od 7. dne gestace do 20. dne laktace. Během laktačního období vykazovala mláďata
samic, kterým byl podáván roxadustat v přibližně 2násobku celkové Cmax při MRHD, vysokou
mortalitu během období před odstavením a při odstavení byla utracena. Mláďata samic, kterým byl
podáván roxadustat v dávkách, které vedly k systémovým expozicím přibližně 3násobku expozice pro
člověka při MRHD, vykázala významné snížení období přežití 21 dnů po narození srovnání s mláďaty z kontrolních vrhů.

V cross-fosteringové studii byly nejvýraznější účinky na životaschopnost mláďat zaznamenány
u mláďat vystavených roxadustatu pouze po narození, přičemž životaschopnost mláďat vystavených
roxadustatu před narozením byla nižší než u mláďat nevystavených roxadustatu.

V rámci cross-fosteringové studie, ve které byla mláďata neexponovaných potkanů křížově chována
samicemi, kterým byl podáván roxadustat zjištěna přítomnost roxadustatu v plazmě mláďat, což naznačuje přenos přípravku mlékem. Mléko
od těchto samic obsahovalo roxadustat. Mláďata, která byla vystavena mléku obsahujícímu roxadustat,
vykazovala nižší míru přežití kojeným samicemi, kterým nebyl podáván roxadustat přežívajících mláďat vystavených roxadustatu během období laktace byla také nižší než u kontrolních
mláďat
Kardiovaskulární bezpečnost
Farmakologická studie kardiovaskulární bezpečnosti prokázala zvýšení srdeční frekvence po
jednorázovém podání roxadustatu 100 mg/kg opicím. Nebyl žádný vliv na hERG nebo EKG. Další
bezpečnostní farmakologické studie na potkanech ukázaly, že roxadustat snížil celkovou periferní
rezistenci následovanou reflexním zvýšením srdeční frekvence při přibližně 6násobku expozice při
MRHD.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktózy
mikrokrystalická celulóza sodná sůl kroskarmelózy povidon magnesium-stearát
Potah tablety
polyvinylalkohol mastek makrogol hlinitý lak červeně Allura AC oxid titaničitý sójový lecitin
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/hliníkové perforované jednodávkové blistry v krabičkách.
Velikosti balení: 12 × 1 a 36 x 1 potahovaná tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

12 x 1 potahovaná tableta:
EU/1/21/1574/001 –
36 x 1 potahovaná tableta:
EU/1/21/1574/006 –
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.srpna

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Evrenzo 20 mg potahované tablety
roxadustatum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje roxadustatum 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu, stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

12 × 1 potahovaná tableta
36 × 1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/21/1574/001 12 potahovaných tablet
EU/1/21/1574/006 36 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

evrenzo 20 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Evrenzo 20 mg tablety
roxadustat


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Evrenzo 50 mg potahované tablety
roxadustatum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje roxadustatum 50 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu, stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

12 × 1 potahovaných tablet
36 × 1 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/21/1574/002 12 potahovaných tablet
EU/1/21/1574/007 36 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

evrenzo 50 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Evrenzo 50 mg tablety
roxadustat


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Evrenzo 70 mg potahované tablety
roxadustatum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje roxadustatum 70 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu a stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

12 × 1 potahovaných tablet
36 × 1 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/21/1574/003 12 potahovaných tablet
EU/1/21/1574/008 36 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

evrenzo 70 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Evrenzo 70 mg tablety
roxadustat


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Evrenzo 100 mg potahované tablety
roxadustatum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje roxadustatum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu a stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

12 × 1 potahovaná tableta
36 × 1 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/21/1574/004 12 potahovaných tablet
EU/1/21/1574/009 36 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

evrenzo 100 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Evrenzo 100 mg tablety
roxadustat


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Evrenzo 150 mg potahované tablety
roxadustatum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje roxadustatum 150 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu a stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

12 × 1 potahovaná tableta
36 × 1 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/21/1574/005 12 potahovaných tablet
EU/1/21/1574/010 36 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

evrenzo 150 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Evrenzo 150 mg tablety
roxadustat


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Evrenzo 20 mg potahované tablety
Evrenzo 50 mg potahované tablety
Evrenzo 70 mg potahované tablety
Evrenzo 100 mg potahované tablety
Evrenzo 150 mg potahované tablety
roxadustatum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Evrenzo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Evrenzo užívat
3. Jak se přípravek Evrenzo užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Evrenzo uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Evrenzo a k čemu se používá


Co je přípravek Evrenzo
Přípravek Evrenzo je léčivý přípravek, který zvyšuje počet červených krvinek a hladinu hemoglobinu

K čemu se přípravek Evrenzo používá
Přípravek Evrenzo se používá k léčbě anémie chronickým onemocněním ledvin. Anémie je stav, kdy má pacient příliš málo červených krvinek
a příliš nízkou hladinu hemoglobinu. Výsledkem je, že jeho tělo nemusí dostávat dostatek kyslíku.
Anémie může způsobit příznaky, jako je únava, slabost nebo nedostatek dechu.

Jak přípravek Evrenzo působí
Roxadustat, léčivá látka v přípravku Evrenzo, působí zvýšení hladiny HIF, což je látka v těle, která
zvyšuje produkci červených krvinek při nízké hladině kyslíku. Zvyšováním hladin HIF zvyšuje léčivý
přípravek produkci červených krvinek a zvyšuje hladinu hemoglobinu v červených krvinkách

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Evrenzo užívat

Neužívejte přípravek Evrenzo
- jestliže jste alergický- jestliže jste alergickýv bodě 6- pokud jste těhotná, více než 6 měsíců. těhotenství – viz bod Těhotenství- pokud kojíte.


Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Evrenzo se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
- pokud máte epilepsii nebo jste někdy měl- pokud máte známky a příznaky infekce, které mohou zahrnovat horečku, pocení nebo třesavku,
bolest v krku, rýmu, nedostatek dechu, pocit slabosti, zmatenost, kašel, zvracení, průjem nebo
bolest břicha, pocit pálení při močení, zarudlou či bolestivou kůži nebo vředy na těle,
- pokud máte jaterní poruchu.

Chronické onemocnění ledvin a anémie mohou zvýšit riziko kardiovaskulárních příhod a riziko úmrtí. Léčba Vaší anémie je důležitá. Lékař bude sledovat Vaši hladinu hemoglobinu
a také uváží Váš léčebný režim, protože léčba anémie a přechod mezi různými léčbami anémie může
mít negativní vliv na stav kardiovaskulárního systému.

Okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka:
- pokud u Vás vzniknou krevní sraženiny:
- v žilách dolních končetin zahrnovat bolest a/nebo otok dolních končetin, křeče nebo pocit tepla v postižené dolní
končetině,
- v plicích dechu, bolest na hrudi nebo mdlobu, prudké bušení srdce, kašel - ve Vašem hemodialyzačním přístupu zabraňují cévnímu přístupu v činnosti; příznaky mohou zahrnovat otok, zarudnutí,
ztvrdnutí nebo zesílení kůže v okolí přístupu, mokvání v místě přístupu, necítění vibrací
- pokud máte záchvat dojít k záchvatu, jako je bolest hlavy, podrážděnost, strach, zmatenost nebo neobvyklé pocity,
- pokud máte příznaky infekce, které zahrnují horečku, pocení nebo třesavku, bolest v krku,
rýmu, nedostatek dechu, pocit slabosti nebo mdlob, zmatenost, kašel, zvracení, průjem nebo
bolest břicha, pálení při močení, zarudlou či bolestivou kůži nebo vředy na těle.

Nesprávné použití může vést ke zvýšení počtu krvinek a následnému zahuštění krve. To může vést k
život ohrožujícím problémům se srdcem nebo krevními cévami.

Děti a dospívající
Nepodávejte přípravek Evrenzo dětem a dospívajícím mladším 18 let, protože pro jeho použití u této
věkové skupiny není dostatek informací.

Další léčivé přípravky a přípravek Evrenzo
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalpůsobí, nebo tyto léky mohou ovlivnit, jak působí přípravek Evrenzo.

Zejména svého lékaře nebo lékárníka informujte, jestliže jste užívalz následujících léků:
- léky ke snížení hladiny fosfátů v krvi stravy, které obsahují vápník, železo, hořčík nebo hliník je sevelamer-karbonát nebo octan vápenatý. Musíte užít přípravek Evrenzo nejdříve 1 hodinu po
užití těchto léků nebo doplňků stravy. Jinak nebude Vaše tělo roxadustat správně vstřebávat,
- lék na dnu zvaný probenecid,
- léky používané ke snížení hladiny cholesterolu, jako je simvastatin, atorvastatin nebo
rosuvastatin - jiné léky používané k léčbě anémie, jako jsou látky stimulující erytropoézu
Jestliže běžně užíváte kterýkoli z těchto léků, může Vám Váš lékař během léčby přípravkem Evrenzo
předepsat jiný lék.

Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, obraťte se svého
lékaře.
Přípravek Evrenzo může poškodit Vaše nenarozené dítě. Přípravek Evrenzo se nedoporučuje během
prvních 6 měsíců těhotenství a nesmí se užívat během posledních 3 měsíců těhotenství. Ženy užívající
přípravek Evrenzo, které mohou otěhotnět, musí používat účinnou metodu antikoncepce během léčby
přípravkem Evrenzo a po dobu nejméně 1 týdne po ukončení léčby. Pokud používáte hormonální
antikoncepci, musíte také použít bariérovou metodu, jako je kondom nebo vaginální pesar.

Pokud užíváte přípravek Evrenzo, nekojte. Není známo, zda přípravek Evrenzo přechází do
mateřského mléka a mohl by poškodit Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento léčivý přípravek může mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.
Mohou se objevit záchvaty jako nežádoucí účinek
Přípravek Evrenzo obsahuje laktózu, sójový lecitin a hlinitý lak červeně Allura AC.
Přípravek Evrenzo obsahuje cukr ACazobarviva, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.


3. Jak se přípravek Evrenzo užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Lékař Vám řekne, jakou dávku přípravku Evrenzo máte užívat.

Lékař Vám bude pravidelně kontrolovat hladinu hemoglobinu a na základě výsledků bude zvyšovat
nebo snižovat dávku přípravku.
Přípravek Evrenzo se podává ústy ve formě tablet.

Užívání přípravku Evrenzo
- Dávku přípravku Evrenzo užívejte 3krát týdně, pokud Váš lékař neurčil jinak.
- Přípravek Evrenzo nikdy neužívejte v po sobě následujících dnech.
- Přípravek Evrenzo užívejte ve stejné 3 dny každý týden.
- Přípravek Evrenzo lze užívat s jídlem nebo mezi jídly.
- Tablety spolkněte celé.
- Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte.

Užívejte přípravek Evrenzo nejdříve 1 hodinu od užití léků ke snížení hladiny fosfátů v krvi vazače fosfátů
Rozvrh dávkování
Rozvrh dávkování 3krát týdně
Přípravek Evrenzo se dodává v blistru obsahujícím léčivý přípravek na dobu 4 týdnů rozděleném do 4 řad. Každá řada obsahuje léčivý přípravek na 1 týden v rámci jednoho týdne užíváte tablety ze stejné řady.

Vaše dávka se může pohybovat v rozmezí 20 mg 3krát týdně až 400 mg 3krát týdně.

Odlišné frekvence dávkování
Ve výjimečných případech dávku přípravku Evrenzo na 20 mg 2krát nebo 1krát týdně. V takovém případě Vám lékař vysvětlí, ve
které dny v týdnu máte dávku přípravku užívat.

Větší dávka než 1 tableta
Ve většině případů budete užívat 1 blistr za měsíc. Pokud Vaše dávka vyžaduje více než 1 blistr,
budete muset užívat tabletu z každého blistru na den dávky. Váš lékař Vám sdělí, kdy a kolik tablet
máte užívat.

Lékař bude sledovat Vaši hladinu hemoglobinu a může dočasně ukončit Vaši léčbu, pokud bude
hladina hemoglobinu příliš vysoká. Léčbu znovu nezačínejte, dokud Vám to nedoporučí lékař. Lékař
Vám řekne, jakou dávku přípravku Evrenzo máte užívat a kdy ji máte znovu začít užívat.

Jestliže jste užilJestliže jste užil
Jestliže jste zapomněl• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil• Pokud do další plánované dávky zbývá více než 24 hodin nejdříve a další dávku užijte v následující plánovaný den.
• Pokud do další plánované dávky zbývá méně než 24 hodin a další dávku užijte v následující plánovaný den.

Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to neřekne lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Některé možné nežádoucí účinky mohou být závažné. Okamžitě kontaktujte svého lékaře,
jestliže máte kterýkoli z následujících příznaků:

- krevní sraženina v žilách dolních končetin postihnout až 1 z 10 osob- krevní sraženina v plicích - krevní sraženina ve Vašem hemodialyzačním přístupu která způsobí, že se cévní přístup uzavře nebo přestane fungovat, pokud používáte píštěl nebo
cévní přístup pro dialýzu - záchvaty a varovné příznaky záchvatů z 10 osob- sepse, závažná nebo ve vzácných případech život ohrožující infekce z 10 osob- Zarudnutí a olupování kůže na větší ploše těla, které může svědit nebo bolet dermatitida
Další možné nežádoucí účinky

Velmi časté
- zvýšené množství draslíku,
- vysoký krevní tlak - pocit na zvracení - průjem,
- otoky z důvodu zadržování tělesných tekutin v končetinách
Časté
- problémy se spánkem - bolest hlavy,
- zvracení,
- zácpa.

Méně časté
- zvýšené množství bilirubinu v krvi

Není známo
- snížená funkce štítné žlázy


Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto
přípravku.


5. Jak přípravek Evrenzo uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Evrenzo obsahuje

Evrenzo 20 mg:
- Léčivou látkou je roxadustatum. Jedna tableta obsahuje roxadustatum 20 mg.

Evrenzo 50 mg:
- Léčivou látkou je roxadustatum. Jedna tableta obsahuje roxadustatum 50 mg.

Evrenzo 70 mg:
- Léčivou látkou je roxadustatum. Jedna tableta obsahuje roxadustatum 70 mg.

Evrenzo 100 mg:
- Léčivou látkou je roxadustatum. Jedna tableta obsahuje roxadustatum 100 mg.

Evrenzo 150 mg:
- Léčivou látkou je roxadustatum. Jedna tableta obsahuje roxadustatum 150 mg.

Dalšími složkami jsou:
- jádro tablety: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza - potah tablety: polyvinylalkohol červeně Allura AC
Jak přípravek Evrenzo vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Evrenzo 20 mg jsou červené oválné potahované tablety s vyraženým nápisem „20“ na jedné
straně.
Přípravek Evrenzo 50 mg jsou červené oválné potahované tablety s vyraženým nápisem „50“ na jedné
straně.
Přípravek Evrenzo 70 mg jsou červené kulaté potahované tablety s vyraženým nápisem „70“ na jedné
straně.
Přípravek Evrenzo 100 mg jsou červené oválné potahované tablety s vyraženým nápisem „100“ na
jedné straně.
Přípravek Evrenzo 150 mg jsou červené potahované tablety mandlovitého tvaru s vyraženým nápisem
„150“ na jedné straně.

Přípravek Evrenzo je k dispozici v PVC/hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech
obsahujících 12 × 1 potahovanýh tablet a 36 × 1 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tél/Tel: +32 Lietuva
Astellas Pharma d.o.o.
Tel.: +370 37 408

България
Астелас Фарма ЕООД
Teл.: +359 2 862 53
Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V. Branch
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32
Česká republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +420 221 401
Magyarország
Astellas Pharma Kft.
Tel.: +36 1 577

Danmark
Astellas Pharma a/s
Tlf: +45 43
Malta
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Tel: +30 210 8189900

Deutschland
Astellas Pharma GmbH
Tel.: +49 Nederland
Astellas Pharma B.V.
Tel: +31
Eesti
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +372 6 056
Norge
Astellas Pharma
Tlf: +47 66 76 46

Ελλάδα
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Τηλ: +30 210
Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Tel.: +43
España
Astellas Pharma S.A.
Tel: +34 91
Polska
Astellas Pharma Sp.z.o.o.
Tel.: +48 225451
France
Astellas Pharma S.A.S.
Tél: +33 Portugal
Astellas Farma, Lda.
Tel: +351 21
Hrvatska
Astellas d.o.o
Tel: +385 1670
România
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel: +40
Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
Tel: +353 Slovenija
Astellas Pharma d.o.o
Tel: +386

Ísland
Vistor hf
Sími: +354 535
Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +421 2 4444

Italia
Astellas Pharma S.p.A.
Tel: +39 Suomi/Finland
Astellas Pharma
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Ελλάδα
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Τηλ: +30 210
Sverige
Astellas Pharma AB
Tel: +46
Latvija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +371 67 United Kingdom Astellas Pharma Co., Limited
Tel: +353


Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu