EXPLEMED - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Explemed 10 mg tablety
Explemed 15 mg tablety
Explemed 30 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Explemed 10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 10 mg aripiprazolu.

Explemed 15 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 15 mg aripiprazolu.

Explemed 30 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 30 mg aripiprazolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Explemed 10 mg tablety
Bílé nebo téměř bílé, kulaté, konvexní tablety, bez zápachu nebo téměř zápachu s označením E a 562 na
jedné straně a bez označení na straně druhé. Průměr tablety je asi 7 mm.

Explemed 15 mg tablety
Bílé nebo téměř bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, bez zápachu nebo téměř bez zápachu,
s označením E a 563 na jedné straně a bez označení na straně druhé. Průměr tablety je asi 9 mm.

Explemed 30 mg tablety
Bílé nebo téměř bílé, kulaté, konvexní tablety, bez zápachu nebo téměř zápachu s označením E a 564 na
jedné straně a bez označení na straně druhé. Průměr tablety je asi 11 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Explemed je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku 15 let a starších.

Explemed je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy I a
k prevenci nové manické epizody u dospělých, u kterých se již převážně manické epizody vyskytly a
jejichž léčba aripiprazolem byla účinná (viz bod 5.1).

Explemed je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy I u
dospívajících ve věku 13 let a starších. Tato léčba může trvat až 12 týdnů. (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Stránka 2 z
Dávkování

Dospělí

Schizofrenie: doporučená počáteční dávka přípravku Explemed je 10 mg/den nebo 15 mg/den s udržovací
dávkou 15 mg/den, podávaná v dávkovacím schématu jednou denně bez ohledu na jídlo.
Explemed je účinný v rozmezí 10 mg/den až 30 mg/den. Zvýšená účinnost dávek vyšších než denní
dávka 15 mg nebyla prokázána, ačkoli pro jednotlivé pacienty mohou být prospěšné vyšší dávky.
Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.

Manické epizody u bipolární poruchy I: doporučená počáteční dávka přípravku Explemed je 15 mg
podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo, buď v monoterapii nebo v kombinované léčbě
(viz bod 5.1). U některých pacientů mohou být přínosnější vyšší dávky. Maximální denní dávka nemá
překročit 30 mg.

Prevence recidivy manických epizod u bipolární poruchy I: při prevenci recidivy manických epizod u
pacientů, kteří již užívali aripiprazol v monoterapii nebo kombinované terapii, pokračuje léčba ve stejné
dávce. Úprava denní dávky včetně jejího snížení má být zvážena na základě klinického stavu.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších: doporučená dávka přípravku Explemed je
10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba má být zahájena 2 mg po dobu
dnů, titrovaná na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo doporučené denní dávky 10 mg (protože není
možné použít tablety přípravku Explemed, má být použit jiný léčivý přípravek obsahující aripiprazol).
Pokud je to vhodné, další zvyšování dávek má být podáváno v 5 mg přírůstcích, aniž by se překročila
maximální denní dávka 30 mg (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že není možné získat dávku 5 mg při
použití tablet přípravku Explemed, má být pro tento účel použit jiný léčivý přípravek obsahující
aripiprazol.
Explemed je účinný v dávkovacím rozpětí 10 mg/den až 30 mg/den. Zvýšený účinek při dávkách
vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal, ačkoli jednotliví pacienti mohou mít z vyšší dávky
prospěch.
Užívání přípravku Explemed se nedoporučuje u pacientů se schizofrenií mladších 15 let, protože údaje
o bezpečnosti a účinnosti nejsou dostačující (viz body 4.8 a 5.1).

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších: doporučená dávka
přípravku Explemed je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba má být
zahájena 2 mg po dobu 2 dnů, titrovaná na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo doporučené denní dávky
10 mg (protože není možné použít tablety přípravku Explemed, má být použit jiný léčivý přípravek
obsahující aripiprazol).
Délka léčby nutná ke kontrole příznaků má být co nejkratší a nesmí překročit 12 týdnů. Zvýšený účinek
při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal a denní dávka 30 mg je spojena s podstatně
vyšším výskytem významných nežádoucích účinků včetně těch souvisejících s EPS, somnolencí,
únavou a zvýšením tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Dávky vyšší než 10 mg denně mají tedy být užívány
jen ve výjimečných případech a za přísného klinického sledování (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
U mladších pacientů je zvýšené riziko nežádoucích účinků spojených s aripiprazolem. Proto se
nedoporučuje používat Explemed u pacientů mladších 13 let (viz body 4.8 a 5.1).

Explemed není dostupný ve všech lékových formách a silách potřebných pro pediatrickou populaci,
zejména v indikaci schizofrenie. Při použití přípravku Explemed není možné dosáhnout nižších dávek
než 10 mg.
Pro tyto dávky, zejména pro zahájení, zvýšení nebo úpravu dávek, mají být použity jiné léčivé přípravky
obsahující aripiprazol.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou: bezpečnost a účinnost aripiprazolu u dětí a dospívajících
ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale
Stránka 3 z na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Tiky související s Touretteovým syndromem: bezpečnost a účinnost aripiprazolu u dětí a dospívajících
ve věku 6 až 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale
na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování. Doporučení
pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nelze stanovit, protože dostupná data nejsou dostatečná.
Dávkování u těchto pacientů má být stanoveno opatrně. Avšak maximální denní dávka 30 mg má být u
pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí užívána s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují úpravu dávkování.

Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost aripiprazolu v léčbě schizofrenie nebo manických epizod při bipolární poruše I u
pacientů ve věku 65 let a starších nebyla stanovena. Vzhledem k větší citlivosti této populace, má být,
pokud to klinické faktory dovolují, zvážena nižší počáteční dávka (viz bod 4.4).

Pohlaví
Pacientky ženy ve srovnání s pacienty muži nevyžadují úpravu dávkování (viz bod 5.2).

Kuřáci
Vzhledem ke způsobu metabolismu aripiprazolu kuřáci nevyžadují úpravu dávkování (viz bod 4.5).

Úprava dávky z důvodu interakcí
Při současném podávání aripiprazolu a silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2D6 má být dávka
aripiprazolu snížena. Když se z kombinované terapie inhibitory CYP3A4 nebo CYP2D6 vysadí, dávka
aripiprazolu se má zvýšit (viz bod 4.5).
Při současném podávání aripiprazolu a silných induktorů CYP3A4 dávka aripiprazolu má být zvýšena.
Je-li induktor CYP3A4 z kombinované terapie vyřazen, dávka aripiprazolu má být snížena na
doporučenou dávku (viz bod 4.5).

Explemed není dostupný ve všech lékových formách a silách potřebných pro pacienty se závažnou
poruchou funkce jater, pro starší pacienty nebo v případě úpravy dávky v důsledku interakcí, pokud je
třeba zvážit nižší dávku než 10 mg pro zahájení léčby nebo během léčby samotné. Pro tyto dávky je
třeba použít jiné léčivé přípravky obsahující aripiprazol.

Způsob podání
Perorální podání

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zlepšení klinického stavu pacienta se v průběhu antipsychotické léčby může objevit po několika dnech
až týdnech. Pacienti mají být pečlivě sledováni po celou dobu tohoto období.

Sebevražedné sklony
Výskyt sebevražedného chování je vlastní psychotickým onemocněním a poruchám nálady a
v některých případech byl hlášen časně po zahájení nebo změně antipsychotické léčby včetně léčby
aripiprazolem (viz bod 4.8). Antipsychotická léčba má být provázena důkladnou kontrolou vysoce
Stránka 4 z rizikových pacientů.

Kardiovaskulární onemocnění
Aripiprazol se má užívat s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (infarkt
myokardu nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze, srdeční selhání nebo abnormality srdečního
převodu), cerebrovaskulárním onemocněním, stavy, které by mohly pacienty predisponovat k hypotenzi
(dehydratace, hypovolémie a léčby antihypertenzivy) nebo s hypertenzí včetně akcelerované nebo
maligní.

Při užívání antipsychotických léčivých přípravků byly hlášeny případy žilního tromboembolismu
(VTE). Protože se u pacientů léčených antipsychotiky často projevují získané rizikové faktory pro VTE,
mají být zjištěny všechny možné rizikové faktory pro VTE před a během léčby přípravkem Explemed a
mají být provedena preventivní opatření.

Prodloužení QT intervalu
V klinických studiích s aripiprazolem byla incidence prodloužení intervalu QT srovnatelná s placebem.
Aripiprazol má být používán s opatrností u pacientů s prodlouženým intervalem QT v rodinné anamnéze
(viz bod 4.8).

Tardivní dyskineze
V jednoročních nebo kratších klinických studiích byly případy akutní dyskineze vzniklé v průběhu léčby
aripiprazolem hlášeny méně často. Pokud se u pacienta, užívajícího Explemed známky a příznaky
tardivní dyskineze objeví, má se zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.8). Tyto příznaky
se mohou dočasně zhoršit nebo mohou dokonce vzniknout až po přerušení léčby.

Další extrapyramidové příznaky
V pediatrických klinických studiích s aripiprazolem byla pozorována akatizie a parkinsonismus. Pokud
se u pacienta užívajícího Explemed objeví známky a příznaky jiných EPS, je třeba zvážit snížení dávky
a přísné klinické sledování.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně fatální komplex příznaků souvisejících s antipsychotiky. V klinických studiích byly
v souvislosti s léčbou aripiprazolem hlášeny vzácné případy NMS. NMS se klinicky manifestuje
hyperpyrexií, svalovou rigiditou, alterací duševního stavu a projevy nestability autonomního nervového
systému (nepravidelný tep nebo krevní tlak, tachykardie, profuzní pocení a srdeční arytmie). Mezi další
příznaky může patřit zvýšení kreatinfosfokinázy, myoglobinurie (rhabdomyolýza) a akutní selhání
ledvin. Avšak byly hlášeny případy, kdy zvýšení kreatinfosfokinázy a rhabdomyolýza nebyly nutně
v souvislosti s NMS. Objeví-li se u pacienta známky a příznaky příznačné pro NMS nebo
nevysvětlitelná vysoká horečka bez dalších klinických projevů NMS, podávání všech antipsychotik,
včetně aripiprazolu, musí být přerušeno.

Záchvaty
V klinických studiích byly méně často hlášeny případy záchvatů v průběhu léčby aripiprazolem. Proto
u pacientů, kteří mají záchvatovité onemocnění v anamnéze nebo mají stavy provázené záchvaty,
vyžaduje podávání aripiprazolu opatrnost (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychotickými příznaky spojenými s demencí

Zvýšená mortalita
Ve třech placebem kontrolovaných studiích s aripiprazolem (n=938; průměrný věk: 82,4 let; rozpětí: až 99 let) u starších pacientů s psychotickými příznaky spojenými s Alzheimerovou nemocí měli
pacienti léčení aripiprazolem zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Výskyt úmrtí ve skupině
pacientů léčených aripiprazolem byl 3,5 % ve srovnání s 1,7 % v placebové skupině. Ačkoliv příčiny
úmrtí byly různé, většina úmrtí se zdála být buď původu kardiovaskulárního (např. srdeční selhání, náhlá
smrt) nebo infekčního (např. pneumonie), (viz bod 4.8).

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky
Stránka 5 z Ve stejných studiích byly u pacientů zaznamenány cerebrovaskulární nežádoucí účinky (např. cévní
mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka) včetně úmrtí (průměrný věk: 84 let, rozpětí: 78 až
88 let). Celkově byly u pacientů léčených aripiprazolem zaznamenány nežádoucí účinky u 1,3 % pacientů
ve srovnání s 0,6 % pacientů v placebové skupině v těchto studiích. Tento rozdíl nebyl statisticky
významný, avšak v jedné studii s fixní dávkou byl signifikantní vztah mezi dávkou a výskytem
cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u pacientů léčených aripiprazolem (viz bod 4.8).

Aripiprazol není určen k léčbě pacientů s psychózou spojenou s demencí.

Hyperglykemie a diabetes mellitus
Hyperglykemie, v některých případech extrémní a spojená s ketoacidózou, hyperosmolárním kómatem
nebo úmrtím, byla zaznamenána u pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně aripiprazolu.
Rizikové faktory, které mohou predisponovat pacienty k těžkým komplikacím, zahrnují obezitu a výskyt
diabetu v rodině. V klinických studiích s aripiprazolem nebyly zaznamenány žádné signifikantní rozdíly
ve výskytu nežádoucích účinků spojených s hyperglykemií (včetně diabetu) anebo abnormální
glykemické laboratorních hodnoty ve srovnání s placebem. Konkrétní odhady rizika umožňující přímé
srovnání nežádoucích účinků spojených s hyperglykemií u pacientů léčených aripiprazolem a jinými
antipsychotiky nejsou dostupné. Pacienti léčení jakýmkoli antipsychotikem včetně aripiprazolu mají být
sledováni kvůli příznakům a symptomům hyperglykemie (polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a
pacienti s onemocněním diabetes mellitus nebo s faktory rizikovými pro diabetes mellitus mají být
pravidelně sledováni z hlediska možného zhoršení glukosové tolerance (viz bod 4.8).

Hypersenzitivita
Při podávání aripiprazolu se mohou objevit hypersenzitivní reakce, charakterizované alergickými
příznaky (viz bod 4.8).

Zvýšení tělesné hmotnosti
Zvýšení tělesné hmotnosti je často zaznamenáno u pacientů se schizofrenií a bipolární mánií kvůli
komorbiditám, užívání antipsychotik, o nichž je známo, že způsobují zvýšení tělesné hmotnosti,
nevhodnému životnímu stylu, což může vést k těžkým komplikacím. Během postmarketingového
sledování bylo u pacientů užívajících aripiprazol zaznamenáno zvýšení tělesné hmotnosti. Pokud
k němu dojde, je obvykle spojeno s významnými rizikovými faktory, jako jsou diabetes v anamnéze,
onemocnění štítné žlázy nebo adenom hypofýzy. V klinických studiích nebylo prokázáno, že by
aripiprazol způsoboval klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti u dospělých (viz bod 5.1).
V klinických studiích s dospívajícími pacienty s bipolární mánií se po 4 týdnech léčby aripiprazolem
prokázalo zvýšení tělesné hmotnosti. Nárůst tělesné hmotnosti je třeba u dospívajících pacientů s bipolární
mánií monitorovat. Pokud je nárůst tělesné hmotnosti klinicky významný, je třeba zvážit snížení dávky
(viz bod 4.8).

Dysfagie
Ezofageální dysmotilita a aspirace byly spojeny s užíváním antipsychotik, včetně aripiprazolu.
Aripiprazol má být užíván s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.

Patologické hráčství a poruchy kontroly impulzivního chování
Pacienti mohou při užívání aripiprazolu pociťovat větší nutkání, zejména k hazardnímu hraní, a
neschopnost tato nutkání kontrolovat. Jiná hlášená nutkání zahrnují: zvýšená sexuální nutkání, nutkavé
nakupování, záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se a jiné impulzivní a kompulzivní chování. Je
důležité, aby se osoby, které lék předepisují, konkrétně zeptaly pacientů nebo jejich pečovatelů na rozvoj
nových nebo zesílení stávajících nutkání v oblasti hráčství, sexuálních nutkání, kompulzivního
nakupování, záchvatovitého nebo kompulzivního přejídání se nebo jiných nutkání během léčby
aripiprazolem. Je třeba mít na paměti, že příznaky poruch kontroly impulzivního chování mohou být
spojeny se základním onemocněním; v některých případech však bylo hlášeno, že nutkání ustala, když
byla dávka snížena nebo když byl lék vysazen. Pokud nejsou poruchy kontroly impulzivního chování
rozpoznány, mohou vést k újmě u pacienta a jiných osob. Pokud se u pacienta při užívání aripiprazolu
rozvinou taková nutkání, zvažte snížení dávky nebo vysazení léku (viz bod 4.8).

Pacienti s komorbiditou poruchy osobnosti s hyperaktivitou (ADHD)
Stránka 6 z Přestože je současný výskyt bipolární poruchy I a ADHD častý, jsou k dispozici jen velmi omezené
údaje o bezpečnosti při současném podávání aripiprazolu a stimulancií. Proto je třeba zvláštní opatrnosti,
pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně.

Pády
Aripiprazol může způsobit somnolenci, posturální hypotenzi a motorickou a senzorickou nestabilitu,
což může vést k pádům. Při léčbě rizikovějších pacientů (např. seniorů nebo oslabených pacientů) je
třeba dbát zvýšené opatrnosti a zvážit zahájení léčby nižší dávkou (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aripiprazol může zvyšovat účinek některých antihypertenzních léčivých přípravků kvůli svému
antagonismu k alfa1-adrenergním receptorům.

Vzhledem k primárnímu účinku aripiprazolu na CNS je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost, pokud
je aripiprazol podáván v kombinaci s alkoholem nebo jinými léčivými přípravky působícími na CNS,
které mají podobné nežádoucí účinky, jako je např. sedace (viz bod 4.8).

Pokud je aripiprazol podáván souběžně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval
QT nebo způsobují nerovnováhu elektrolytů, je nutné zachovat opatrnost.

Možnost ovlivnění aripiprazolu jinými léčivými přípravky

H2 antagonista famotidin, blokátor tvorby žaludeční kyseliny, snižuje rychlost absorpce aripiprazolu,
ale tento účinek není považován za klinicky relevantní.

Aripiprazol je metabolizován více způsoby pomocí enzymů CYP2D6 a CYP3A4, ale nikoli pomocí
enzymů CYP1A. Tudíž kuřáci nevyžadují žádnou úpravu dávkování.

Chinidin a jiné inhibitory CYP2DV klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor enzymu CYP2D6 (chinidin) hodnoty AUC
aripiprazolu o 107 %, zatímco Cmax nezměnil. Hodnoty AUC a Cmax aktivního metabolitu,
dehydroaripiprazolu, byly sníženy o 32 %, resp. o 47 %. Dávka aripiprazolu by při současném podávání
s chinidinem měla být snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné
inhibitory CYP2D6, jako jsou fluoxetin a paroxetin, mají podobný účinek, a tudíž by se mělo použít
podobné snížení dávkování.

Ketokonazol a jiné typy CYP3A4 inhibitorů
V klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty AUC a Cmax
aripiprazolu o 63 % resp. o 37 %. Hodnoty AUC a Cmax dehydroaripiprazolu se zvýšily o 77 % resp. 43 %.
U slabých metabolizátorů CYP2D6 může současné užití silných inhibitorů CYP3A4 vyústit ve vyšší
plazmatické koncentrace aripiprazolu ve srovnání se silnými metabolizátory CYP2D6. Pokud se zvažuje
současné podání ketokonazolu nebo jiných silných CYP3A4 inhibitorů s aripiprazolem, možný přínos
pro pacienta by měl převážit možná rizika. V případě současného podávání ketokonazolu a aripiprazolu,
má být dávka aripiprazolu snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní
silné inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol a inhibitory HIV proteázy, mají podobný účinek, a tudíž
by se mělo použít podobné snížení dávkování (viz bod 4.2).
Po vysazení inhibitorů CYP2D6 nebo CYP3A4 se dávka aripiprazolu má zvýšit na úroveň, která
předcházela zahájení průvodní terapie.

Při souběžném podávání slabých inhibitorů CYP3A4 (např. diltiazem) nebo CYP2D6 (např.
escitalopram) s aripiprazolem lze očekávat mírné zvýšení plasmatických koncentrací aripiprazolu.

Karbamazepin a jiné induktory CYP3APři souběžném podávání karbamazepinu, silného induktoru CYP3A4 a perorálního aripiprazolu
pacientům se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou byly geometrické průměry hodnot Cmax a AUC
pro aripiprazol o 68 % resp. 73 % nižší ve srovnání s podáváním aripiprazolu (30 mg) samotného.
Stránka 7 z Obdobně byly geometrické průměry hodnot Cmax a AUC pro dehydroaripiprazol po souběžném podání
karbamazepinu o 69 % resp. 71 % nižší než ty, které byly nalezeny po léčbě samotným aripiprazolem.
Je-li aripiprazol podáván souběžně s karbamazepinem, dávka aripiprazolu má být dvojnásobná. Při
současném podávání aripiprazolu a ostatních induktorů CYP3A4 (jako je rifampicin, rifabutin, fenytoin,
fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin a třezalka tečkovaná), lze očekávat, že mají podobné
účinky, a proto mají být provázeny podobným zvýšením dávkování. Po vysazení silných induktorů
CYP3A4 dávka aripiprazolu má být snížena na doporučené dávky.

Valproát a lithium
Byl-li současně s aripiprazolem podáván valproát nebo lithium, k žádným signifikantním změnám koncentrací
aripiprazolu nedošlo, a proto není nutná žádná úprava dávky, když se s aripiprazolem zároveň podává
valproát nebo lithium.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků aripiprazolem
V klinických studiích, neměl aripiprazol v denní dávce 10 mg/den až 30 mg/den signifikantní vliv na
metabolismus substrátů CYP2D6 (poměr dextrometorfan/3-methoxymorfinan), CYP2C9 (warfarin),
CYP2C19 (omeprazol) a CYP3A4 (dextrometorfan). Navíc aripiprazol a dehydroaripiprazol in vitro
neprokázaly schopnost ovlivnit metabolismus zprostředkovávaný CYP1A2. Tudíž je nepravděpodobné,
že by aripiprazol způsobil klinicky významné lékové interakce zprostředkované těmito enzymy.

Při souběžném podávání aripiprazolu s valproátem, lithiem nebo lamotriginem nedošlo k žádným
klinicky významným změnám v koncentracích valproátu, lithia nebo lamotriginu.

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících aripiprazol byly hlášeny případy serotoninového syndromu; případné známky a
příznaky tohoto stavu se mohou vyskytnout zejména při současném podávání léčivých přípravků se
serotonergními účinky, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu/inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SSRI/SNRI) nebo přípravků, o nichž je známo, že zvyšují
hladinu aripiprazolu (viz bod 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují adekvátní dobře kontrolované studie s aripiprazolem u těhotných žen. Byly hlášeny vrozené
vady, nicméně příčinná souvislost s aripiprazolem nebyla stanovena. Studie na zvířatech nemohly
vyloučit možnost vývojové toxicity (viz bod 5.3). Pacientkám se musí doporučit, aby v průběhu léčby
aripiprazolem informovaly svého lékaře o tom, že otěhotněly nebo v průběhu léčby aripiprazolem
otěhotnět zamýšlejí. Vzhledem k nedostatečným informacím o bezpečnosti u člověka a obavám
vyvolaným reprodukčními studiemi na zvířatech, se tento lék nemá během těhotenství užívat, aniž by
očekávaný přínos jasně ospravedlnil potenciální riziko pro plod.

U novorozenců, kteří byli vystaveni antipsychotikům (včetně aripiprazolu) během třetího trimestru
těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích účinků zahrnujících extrapyramidové a/nebo
abstinenční příznaky, které se mohou po porodu lišit v závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny případy
agitace, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, dechové tísně nebo potíží při kojení. Novorozenci
proto musejí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Kojení
Aripiprazol/metabolity jsou vylučovány do lidského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro
dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu
aripiprazolem.

Fertilita
Na základě údajů ze studií reprodukční toxicity aripiprazol nenarušil fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Stránka 8 z Aripiprazol má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje kvůli potenciálním účinkům
na nervový systém a zrak, jako je sedace, somnolence, synkopa, rozmazané vidění, diplopie (viz bod
4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky akatizie
a nauzea, každý se vyskytl u více než 3 % pacientů léčených perorálním aripiprazolem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou aripiprazolem jsou uvedeny v tabulce níže.
Tabulka vychází z nežádoucích účinků hlášených během klinických studií a/nebo při užívání po
registraci přípravku.

Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence; velmi časté
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),
velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny
frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností.

Frekvenci nežádoucích účinků hlášených během postmarketingového používání nelze určit, protože se
odvozuje od spontánních hlášení. V důsledku toho je frekvence těchto nežádoucích účinků
kvalifikována jako „není známo”.

Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického systému
Leukopenie, neutropenie,
trombocytopenie
Poruchy imunitního
systému
Alergické reakce (např.
anafylaktická reakce,
angioedém, včetně
oteklého jazyka, edému
jazyka, edému obličeje,
pruritus alergického
původu nebo kopřivky)
Endokrinní poruchy Hyperprolaktinemie,
snížená hladina
prolaktinu v krvi
Diabetické
hyperosmolární kóma,
diabetická ketoacidóza
Poruchy metabolismu a
výživy
Diabetes mellitus Hyperglykemie Hyponatremie, anorexie
Psychiatrické poruchy Insomnie, úzkost, neklid Deprese, hypersexualita Sebevražedné pokusy,
sebevražedné myšlenky a
dokonaná sebevražda (viz
bod 4.4), patologické
hráčství, poruchy
kontroly impulzivního
chování, záchvatovité
přejídání se, kompulzivní
nakupování, poriománie,
agrese, agitovanost,
nervozita
Poruchy nervového
systému
Akatizie,
extrapyramidová
porucha, tremor, bolest
hlavy, sedace,
somnolence, závrať
Tardivní dyskineze,
dystonie, syndrom
neklidných nohou
Neuroleptický maligní
syndrom (NMS), záchvat
grand mal, serotoninový
syndrom, porucha řeči
Stránka 9 z Poruchy oka Rozmazané vidění Diplopie, fotofobie Okulogyrická krize
Srdeční poruchy Tachykardie Náhlá nevysvětlitelná
smrt, Torsade de pointes,
komorová arytmie,
srdeční zástava,
bradykardie
Cévní poruchy Ortostatická hypotenze Žilní tromboembolismus
(včetně plicní embolie a
hluboké žilní trombózy),
hypertenze, synkopa
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Škytavka Aspirační pneumonie,
laryngospasmus,
orofaryngeální spasmus
Gastrointestinální
poruchy
Obstipace, dyspepsie,
nauzea, hypersekrece
slin, zvracení
Pankreatitida, dysfagie,
diarea, břišní dyskomfort,
žaludeční dyskomfort
Poruchy jater a
žlučových cest
Selhání jater, hepatitida,
ikterus
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka, fotosenzitivní
reakce, alopecie,
hyperhidróza, léková
reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky
(DRESS)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Rhabdomyolýza,
myalgie, ztuhlost
Poruchy ledvin a
močových cest
Inkontinence moči,
retence moči
Stavy spojené
s těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním obdobím
Syndrom z vysazení léku
u novorozenců (viz bod
4.6)
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Priapismus
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Únava Porucha termoregulace
(např. hypotermie,
pyrexie), bolest na hrudi,
periferní otok
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti, zvýšení
tělesné hmotnosti,
zvýšení
alaninaminotransferázy,
zvýšení
aspartátaminotransferázy,
zvýšení
gamaglutamyltransferázy
, zvýšení alkalické
fosfatázy, prodloužení
QT intervalu, zvýšená
glykemie, zvýšený
glykosylovaný
hemoglobin, kolísání
hladiny glukosy v krvi,
zvýšení
Stránka 10 z kreatinfosfokinázy

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dospělí

Extrapyramidové symptomy (EPS)
Schizofrenie: v dlouhodobé, 52 týdnů trvající kontrolované studii měli pacienti léčení aripiprazolem nižší
celkovou incidenci (25,8 %) EPS včetně parkinsonismu, akatizie, dystonie a dyskineze ve srovnání s pacienty
léčenými haloperidolem (57,3 %). V dlouhodobé, 26týdenní studii kontrolované placebem byla
incidence ESP 19 % u pacientů léčených aripiprazolem a 13,1 % u pacientů užívajících placebo. V jiné
dlouhodobé 26týdenní kontrolované studii byla incidence EPS 14,8 % u pacientů léčených aripiprazolem a
15,1 % u pacientů léčených olanzapinem.
Manické epizody u bipolární poruchy I: v 12týdenní kontrolované studii byl výskyt EPS 23,5 % u pacientů
léčených aripiprazolem a 53,3 % u pacientů léčených haloperidolem. V jiné 12týdenní studii byl výskyt EPS
26,6 % u pacientů léčených aripiprazolem a 17,6 % u pacientů léčených lithiem.
V dlouhodobé, 26týdenní udržovací fázi studie kontrolované placebem byl výskyt EPS 18,2 % u
pacientů léčených aripiprazolem a 15,7 % u pacientů užívajících placebo.

Akatizie
V placebem kontrolované studii byl výskyt akatizie 12,1 % u pacientů s bipolární poruchou léčených
aripiprazolem a 3,2 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů se schizofrenií léčených aripiprazolem
byl výskyt akatizie 6,2 % a 3,0 % u pacientů se schizofrenií užívajících placebo.

Dystonie
Skupinový efekt: Symptomy dystonie, dlouhotrvající abnormální kontrakce svalových skupin, se mohou
objevit u citlivých jedinců během několika prvních dnů léčby. Mezi symptomy dystonie patří křeče
krčních svalů, někdy progredující až do ztuhlosti hrdla, potíže s polykáním, obtížné dýchání a/nebo
protruze jazyka. I když se tyto symptomy mohou objevit při nízkých dávkách, častěji a s vyšší závažností
se objevují u vysoce účinných a ve vyšších dávkách podávaných antipsychotických léčivých přípravků
první generace. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů a mladších věkových skupin.

Prolaktin
V klinických studiích pro schválené indikace a v postmarketingových studiích bylo u aripiprazolu
pozorováno jak zvýšení, tak snížení hladiny prolaktinu v séru ve srovnání s počátečním stavem (bod
5.1).

Laboratorní parametry
Srovnání aripiprazolu a placeba podle podílu pacientů, u nichž byly zaznamenány potenciálně klinicky
signifikantní změny v rutinních laboratorních a lipidových parametrech (viz bod 5.1), neodhalilo žádné
medicínsky významné odlišnosti. Většinou přechodné a asymptomatické zvýšení CPK
(kreatinfosfokinázy) bylo pozorováno u 3,5 % pacientů léčených aripiprazolem ve srovnání s 2,0 %
pacientů, kteří dostávali placebo.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších
V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii zahrnující 302 dospívající (13 až 17 let) se
schizofrenií byly četnost výskytu a typy nežádoucích účinků podobné jako u dospělých kromě
následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny častěji u dospívajících užívajících aripiprazol, než
u dospělých užívajících aripiprazol (a mnohem častěji než u placeba): somnolence/sedace a
extrapyramidové poruchy byly hlášeny velmi často (≥1/10), sucho v ústech, zvýšená chuť k jídlu a
ortostatická hypotenze byly hlášeny často (≥1/100 až <1/10).
V 26týdenním otevřeném prodloužení studie byl bezpečnostní profil podobný jako v krátkodobé
placebem kontrolované studii.
Bezpečnostní profil dlouhodobého, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného hodnocení byl také
podobný s výjimkou následujících reakcí, které byly hlášeny častěji než u pediatrických pacientů
Stránka 11 z užívajících placebo: snížení hmotnosti, zvýšení hladiny inzulinu v krvi, arytmie a leukopenie byly
hlášeny jako časté (≥1/100, <1/10).

V souhrnné populaci zahrnující dospívající (13 až 17 let) se schizofrenií s expozicí až 2 roky byl výskyt
nízkých hladin sérového prolaktinu u dívek (<3 ng/ml) 29,5 % a u chlapců (<2 ng/ml) 48,3 %.
V populaci dospívajících pacientů (13 až 17 let) se schizofrenií s expozicí aripiprazolu od 5 mg do
30 mg po dobu až 72 měsíců byla incidence nízkých sérových hladin prolaktinu u dívek (<3 ng/ml) a u
chlapců (<2 ng/ml) 25,6 % v prvním a 45,0 % v druhém případě.
Ve dvou dlouhodobých hodnoceních s dospívajícími (13 až 17 let) se schizofrenií a bipolární poruchou,
kteří byli léčeni aripiprazolem, byl výskyt nízkých hladin prolaktinu v séru u dívek (<3 ng/ml) 37,0 %
a chlapců (<2 ng/ml) 59,4 %.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších
Frekvence a typ nežádoucích účinků u dospívajících s bipolární poruchou I byly podobné jako u
dospělých kromě následujících účinků: velmi časté (≥1/10) somnolence (23,0 %), extrapyramidová
porucha (18,4 %), akatizie (16,0 %) a únava (11,8 %) a časté (≥1/100 až <1/10) bolest v horní části
břicha, zvýšená srdeční frekvence, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, svalové záškuby a
dyskineze.

Následující nežádoucí účinky byly potenciálně závislé na dávce: extrapyramidová porucha (incidence
byly 10 mg: 9,1 %, 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %) a akatizie (incidence byly 10 mg: 12,1 %, 30 mg:
20,3 %; placebo: 1,7 %).

Průměrná změna tělesné hmotnosti činila u dospívajících s bipolární poruchou I po 12 a 30 týdnech
2,4 kg a 5,8 kg u aripiprazolu a 0,2 kg a 2,3 kg u placeba.

V pediatrické populaci byla somnolence a únava pozorována častěji u pacientů s bipolární poruchou než
u pacientů se schizofrenií.

V pediatrické populaci s bipolární poruchou (10 až 17 let) při expozici až 30 týdnů se nízké hladiny
prolaktinu vyskytovaly ve 28,0 % u dívek (<3 ng/ml) a v 53,3 % u chlapců (<2 ng/ml).

Patologické hráčství a jiné poruchy kontroly impulzivního chování
U pacientů léčených aripiprazolem se může vyskytnout patologické hráčství, hypersexualita,
kompulzivní nakupování a záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky
V klinických studiích a během postmarketingových zkušeností bylo u dospělých pacientů
identifikováno náhodné nebo záměrné akutní předávkování samotným aripiprazolem hlášenými
dávkami odhadovanými až do 1260 mg bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky důležité
pozorované známky a příznaky zahrnovaly letargii, zvýšení krevního tlaku, somnolenci, tachykardii,
nauzeu, zvracení a průjem. Kromě toho bylo hlášeno náhodné předávkování samotným aripiprazolem
(až do 195 mg) u dětí bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky závažné hlášené známky a
příznaky zahrnovaly somnolenci, přechodnou ztrátu vědomí a extrapyramidové symptomy.

Léčba předávkování
Stránka 12 z Léčba předávkování se má zaměřit na podpůrnou terapii, zajišťující dostatečně průchodné dýchací cesty,
oxygenaci a ventilaci, a na léčbu příznaků. Má být zvážena možnost působení dalších léčivých
přípravků. Ihned se tudíž má začít s monitorováním kardiovaskulárního systému včetně průběžného
monitoringu EKG k odhalení možných arytmií. Po jakémkoli potvrzeném předávkování aripiprazolem
nebo při podezření na něj má lékařský dohled a sledování trvat až do pacientova zotavení.

Živočišné uhlí (50 g), podané hodinu po aripiprazolu, snížilo Cmax aripiprazolu o asi 41 % a AUC o asi
51 %, z čehož lze usuzovat, že živočišné uhlí může být účinné v léčbě předávkování.

Hemodialýza
Ačkoli nejsou žádné informace o účinku hemodialýzy v léčbě předávkování aripiprazolem, není
pravděpodobné, že by hemodialýza byla při léčbě předávkování užitečná, jelikož vazba aripiprazolu na
plazmatické bílkoviny je vysoká.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná antipsychotika.
ATC kód: N05AX12.

Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I se děje prostřednictvím
kombinace částečného agonismu dopaminových D2 a serotoninových 5HT1A receptorů a antagonismu
serotoninových 5HT2A receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity vykazoval
aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní hypoaktivity agonistické
vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazební afinitu k dopaminovým D2 a D3,
serotoninovým 5HT1A a 5HT2A receptorům a mírnou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým 5HT2C
a 5HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také vykazoval mírnou vazební
afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k receptorům muskarinovým.
Ostatní klinické účinky aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s jinými receptory, než jsou
subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 mg do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu
týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nc.
caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4 až 6 týdnů) placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto
1228 dospělých pacientů se schizofrenií s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo
s aripiprazolem spojeno statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání
s placebem.

U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, aripiprazol při pokračující léčbě účinně udržuje
klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů
zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách
(aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %), po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na aripiprazolu
(43 %) než u haloperidolu (30 %). Jako sekundární cílový parametr bylo užito aktuálního skóre na
hodnotící škále, včetně PANSS a Montgomery-Asberg hodnotící škály deprese (MADRS), ukazující
signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.

V 26týdenní, placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií, aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a 57 %
Stránka 13 z u placeba.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti.
V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie, kontrolované olanzapinem,
která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým parametrem nárůst tělesné
hmotnosti, mělo nejméně 7 % nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst nejméně 5,6 kg
při výchozí hmotnosti ∼80,5 kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n=18, nebo 13 %
hodnocených pacientů), ve srovnání s olanzapinem (n=45, nebo 33 % hodnocených pacientů).

Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých,
aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu,
triacylglycerolů, vysokodenzitních lipoproteinů (HDL) a nízkodenzitních lipoproteinů (LDL).

Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripiprazolem (n=28 242).
Výskyt hyperprolaktinemie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
(0,3 %) byl podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl střední čas do
výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.
Výskyt hypoprolaktinemie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem byl
0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním dávkováním,
které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, vykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během 3 týdnů. Tyto studie
zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez průběhu v rychlých cyklech.

V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.

Ve dvou 12týdenních, placebem a aktivní látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u
pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických
symptomů, vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování účinku
srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž vykázala
srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi
mánie ve 12. týdnu.

V 6týdenní placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických symptomů, kteří parciálně neodpovídali na
léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách,
vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů
než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.

V 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před randomizací, vykázal
aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci recidivy mánie,
avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.

V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy I, kteří dosáhli udržované remise (Youngova škála mánie (YMRS) a MADRS
s celkovým skóre ≤12) při adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo
valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti placebu
ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu jako
Stránka 14 z adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35), ale
neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní léčbě
prokázal vyšší účinnost oproti placebu v rámci sekundární analýzy výsledku měřenou pomocí klinické
škály celkového dojmu – verze pro bipolární poruchu CGI-BP Závažnosti onemocnění (SOI; mánie).
V této studii pacienti léčení buď lithiem v otevřené studii, nebo valproátem v monoterapii podstoupili
stanovení parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů
kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady. Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a
pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. Byly
stanoveny 4 podskupiny v randomizované fázi, a to:
aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo + valproát.
Podle Kaplan-Meiera byla míra rekurence k jakékoliv epizodě nálad při adjuvantní terapii 16 % u
kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo +
lithium a 19 % pro placebo + valproát.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících pacientů se
schizofrenií (13 až 17 let), s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno
statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících pacientů ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové
zařazené populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování
účinku.

V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až 89 týdnů
s dospívajícími subjekty se schizofrenií (n=146; věk 13 až 17 let) byl statisticky významný rozdíl ve
výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,39 %) a placebo
(37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR) byl 0,461 (95% interval spolehlivosti, 0,242 až 0,879)
v celé populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve věku 13 až 14 let ve
srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik (HR) pro mladší skupinu
(13 až 14 let) nebyl přesný, kdy odrážel menší počet subjektů v dané skupině (aripiprazol, n=29;
placebo, n=12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,151 až 1,628) neumožnil učinit
závěry ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval spolehlivosti pro HR ve starší
podskupině (aripiprazol, n=69; placebo, n=36) byl 0,242 až 0,879, a proto mohl být stanoven léčebný
účinek u starších pacientů.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí a
dospívajících (10 až 17 let) splňujících DSM-IV (Diagnostická a statistická příručka mentálních poruch)
kritéria pro bipolární poruchu I s manickými a smíšenými epizodami a s psychotickými rysy nebo bez
nich a majících při vstupu do studie YMRS skóre ≥20. Mezi pacienty zařazenými do hodnocení primární
účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikovánu ADHD.

Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového YMRS skóre mezi
zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání
s placebem výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se neprojevil žádný
rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.

K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou
30 mg extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %) a nauzea
(14,1 %). Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u
pacientů léčených placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u dětských pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních placebem
kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2 mg/den až 15 mg/den) a druhá s fixní dávkou
(5 mg/den, 10 mg/den nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto
Stránka 15 z studiích bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o 5 mg/den
v týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších 13 let.
Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici problematického
chování (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická závažnost těchto
zjištění nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek tělesné hmotnosti a změny
v prolaktinových hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů.
Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u
dívek (<3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (<2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem kontrolovaných
studiích byl průměrný přírůstek tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po stabilizační
fázi na aripiprazolu (2 mg/den až 15 mg/den) v délce 13 až 26 týdnů byli pacienti se stabilní odpovědí
buď dále udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů. Míra relapsu
podle Kaplana-Meiera činila v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba; poměr rizika relapsu
během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl). Průměrný přírůstek
tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu byl 3,2 kg a další
průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba) byl pozorován ve druhé fázi
(16 týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u 17 %
pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.

Tiky související s Touretteovým syndromem u dětských pacientů (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem (aripiprazol:
n=99, placebo: n=44) v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované, 8týdenní studii
s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v rozsahu 5 mg/den
až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 až 17 let a jejich celkové skóre tiků
na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím stavu bylo 30. U aripiprazolu
bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 8. týdnem ve výši 13,35 u
skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou dávkou (10 mg nebo 20 mg)
ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.

V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní Koreji
byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů trpících Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n=32, placebo: n=29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až 20 mg/den a počáteční
dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 až 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS ve výchozím stavu bylo
29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-YGTSS mezi výchozím
stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve skupině užívající placebo.

V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti
s ohledem na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy týkajícími
se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti a
bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aripiprazol u jedné nebo více podskupin pediatrické
populace v léčbě schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod
4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Aripiprazol je dobře absorbován, a vrchol plazmatických koncentrací je dosahován během 3 až 5 hodin
po podání. Aripiprazol podléhá minimálně presystémovému metabolismu. Absolutní biologická
dostupnost perorální lékové formy v podobě tablet je 87 %. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemá žádný
vliv na farmakokinetiku aripiprazolu.

Distribuce
Aripiprazol je dobře distribuován do celého těla a zdánlivý distribuční objem 4,9 l/kg svědčí pro
Stránka 16 z rozsáhlou extravaskulární distribuci. V terapeutických koncentracích se aripiprazol a dehydro-
aripiprazol váže na sérové proteiny více než v 99 %, především na albumin.

Biotransformace
Aripiprazol se významně metabolizuje v játrech, převážně třemi biotransformačními cestami:
dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. Na základě studií in vitro jsou za dehydrogenaci a
hydroxylaci aripiprazolu zodpovědné enzymy CYP3A4 a CYP2D6, a N-dealkylace je katalyzována
pomocí CYP3A4. Aripiprazol představuje v systémovém oběhu převládající podíl. Aktivní metabolit
dehydroaripiprazol představuje v rovnovážném stavu kolem 40 % AUC aripiprazolu v plazmě.

Eliminace
Průměrný poločas eliminace aripiprazolu je přibližně 75 hodin u rychlých metabolizátorů CYP2D6 a
přibližně 146 hodin u pomalých metabolizátorů CYP2D6.

Celková tělesná clearance aripiprazolu je převážně hepatální a je 0,7 ml/min/kg.

Po jednorázové perorální dávce aripiprazolu označeného [14C] bylo přibližně 27 % podané radioaktivity
nalezeno v moči a přibližně 60 % ve stolici. Méně než 1 % nezměněného aripiprazolu se vyloučilo močí
a asi 18 % se vyloučilo v nezměněné formě stolicí.

Pediatrická populace

Farmakokinetika aripiprazolu a dehydroaripiprazolu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let byla
po úpravě podle rozdílů v tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi staršími a mladšími zdravými dospělými
jedinci, a vliv věku nebyl zaznamenán ani ve farmakokinetice při analýze populace pacientů se
schizofrenií.

Pohlaví
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi zdravými osobami mužského a ženského
pohlaví, ani při analýze populace pacientů se schizofrenií nebyl zjištěn rozdíl ve farmakokinetice
způsobený pohlavím.

Kouření
Hodnocení farmakokinetiky v populaci neodhalilo žádné klinicky významné účinky kouření na
farmakokinetiku aripiprazolu.

Rasa
Hodnocení farmakokinetiky aripiprazolu v populaci neodhalilo žádné odlišnosti ve farmakokinetice
aripiprazolu související s rasou.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické ukazatele aripiprazolu a dehydroaripiprazolu byly u pacientů s těžkým onemocněním ledvin
stejné jako ve srovnání s mladými zdravými jedinci.

Porucha funkce jater
Studie jednotlivých dávek u jedinců s různým stupněm jaterní cirhózy (třída A, B a C podle Child-
Pughovy klasifikace), neodhalila signifikantní vliv jaterního onemocnění na farmakokinetiku
aripiprazolu a dehydroaripiprazolu, ale do studie byli zařazeni pouze 3 pacienti s jaterní cirhózou třídy
C, což je nedostatečné pro vyvození závěrů na základě jejich metabolické kapacity.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
Stránka 17 z opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Toxikologicky signifikantní účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně
převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo
nemají význam při klinickém použití. Zahrnují: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce
(nahromadění pigmentu lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymálních buněk) u potkanů po 104 týdnech
při dávce 20 mg/kg/den až 60 mg/kg/den (3 až 10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném
stavu při maximální doporučené dávce u člověka) a zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů a
kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den
(10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u člověka).
Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší než expozice u člověka
doporučenou dávkou.

Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek precipitace sulfátových konjugátů hydroxymetabolitů
aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25 mg/kg/den až 125 mg/kg/den (1 až
3násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené klinické dávce
nebo 16 až 81násobek maximální doporučené dávky u člověka stanovené v mg/m2). Avšak koncentrace
sulfátových konjugátů hydroxyaripiprazolu ve žluči u člověka při nejvyšší doporučené dávce, 30 mg
denně, nebyly vyšší než 6 % koncentrace ve žluči u opic zjištěných v 39týdenní studii a jsou značně pod
jejich limitem rozpustnosti in vitro (6 %).

Ve studiích toxicity opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity
aripiprazolu srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo nežádoucí
účinky na vývoj se nevyskytly.

Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity není aripiprazol pokládán za
genotoxický. V reprodukčních studiích toxicity aripiprazol nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,
včetně na dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků, byla pozorována
u potkanů při dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené od AUC) a u králíků při dávkách
vedoucích k expozici 3 a 11násobné, než jsou průměrné hodnoty AUC v rovnovážném stavu u
maximálně doporučené klinické dávky. Toxické působení na matku se objevilo při dávkách podobných
těm, které vyvolaly vývojovou toxicitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

mikrokrystalická celulosa
předbobtnalý kukuřičný škrob
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Stránka 18 z 6.5 Druh obalu a obsah balení

Explemed 30 mg tablety
2x14, 4x14 nebo 6x14 tablet v OPA/Al/PVC//Al blistru v papírové krabičce s příbalovou informací.

Explemed 10 mg tablety
Explemed 15 mg tablety
1x14, 2x14, 4x14 nebo 6x14 tablet v OPA/Al/PVC//Al blistru v papírové krabičce s příbalovou
informací.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Explemed 10 mg tablety: 68/328/15-C
Explemed 15 mg tablety: 68/329/15-C
Explemed 30 mg tablety: 68/330/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 17. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 8.