KARDATUXAN - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kardatuxan 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg rivaroxabanu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 24,94 mg laktózy (jako monohydrát), viz bod 4.4.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)
Světle růžové, kulaté, bikonvexní tablety (průměr přibližně 5,5 mm) označené “D1“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u dospělých pacientů podstupujících elektivní operativní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu.

Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní trombózy
a plicní embolie u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo
kolenního kloubu
Doporučená dávka je 10 mg rivaroxabanu perorálně jednou denně. První dávka se podává 6 až 10 hodin po
operaci, pokud byla nastolena hemostáza.

Délka léčby závisí na individuálním riziku žilního tromboembolismu u pacienta, které je dáno typem
operace.
• U pacientů absolvujících velkou operaci kyčle doporučujeme užívání po dobu 5 týdnů.
• U pacientů absolvujících velkou operaci kolena doporučujeme užívání po dobu 2 týdnů.

Pokud pacient vynechá dávku, musí ji užít hned po zjištění a potom pokračovat následující den jednou
tabletou denně jako předtím.

Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg dvakrát
Stránka 2 z
denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence hluboké žilní
trombózy a plicní embolie.
Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým chirurgickým
zákrokem nebo úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou hlubokou žilní trombózou nebo
plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory, s neprovokovanou hlubokou
žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií
v anamnéze.

Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (po dokončení
alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie), doporučená dávka je 10 mg jednou
denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie pokládáno za
vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch, u nichž se rozvinula recidivující
hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené prevence užíváním přípravku Kardatuxan mg jednou denně, je třeba zvážit podávání přípravku Kardatuxan 20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika krvácení
(viz bod 4.4).

Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a plicní
embolie
Den 1-21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
hluboké žilní trombózy
a plicní embolie
Po dokončení alespoň
měsíců léčby hluboké
žilní trombózy nebo
plicní embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg
nebo 20 mg

K usnadnění změny dávkování po 21. dnu léčby z 15 mg na 20 mg při léčbě HŽT/PE je registrované balení
pro zahájení léčby přípravkem Kardatuxan pro první 4 týdny léčby.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát denně
(1.-21. den), měl by pacient užít přípravek Kardatuxan co nejdříve, aby se zajistilo dávkování 30 mg
přípravku Kardatuxan denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15mg tablety najednou. Pacient by měl
pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce, měl by
pacient užít přípravek Kardatuxan co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně následující den podle
doporučení. Dávka by neměla být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den zdvojnásobena.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na rivaroxaban
U pacientů léčených pro hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a pro prevenci recidivy by měly být
antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba rivaroxabanem by měla být zahájena při hodnotě INR ≤ 2,5.

Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na rivaroxaban, budou po užití rivaroxabanu hodnoty
mezinárodního normalizačního poměru (INR) falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační
aktivity rivaroxabanu validní, a proto by neměl být používán (viz bod 4.5).

Převod z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní antikoagulace.
Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna kontinuální adekvátní
antikoagulace. Je třeba uvést, že rivaroxaban může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K by měli být tito antagonisté
podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo být
Stránka 3 z
použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů na
základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak rivaroxaban, tak antagonisty vitaminu K, by
nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou
rivaroxabanu. Jakmile je rivaroxaban vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Převod z parenterálních antikoagulancií na rivaroxaban
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního antikoagulancia a
začněte léčbu rivaroxabanem v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by mělo dojít k dalšímu plánovanému
podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v době vysazení kontinuálně
podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný heparin).

Převod z rivaroxabanu na parenterálně podávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy by měla být užita další dávka
rivaroxabanu.

Zvláštní populace

Ledvinová nedostatečnost
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu 15-29 ml/min)
signalizují, že jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny. Kardatuxan je proto u těchto
pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min
(viz body 4.4 a 5.2).

- Pro prevenci žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu není úprava dávky nutná u pacientů s mírnou renální nedostatečností
(clearance kreatininu 50-80 ml/min) nebo střední renální nedostatečností (clearance kreatininu
30-49 ml/min) (viz bod 5.2).

- Pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy
a plicní embolie není nutná úprava doporučené dávky u pacientů s mírnou renální nedostatečností
(clearance kreatininu 50-80 ml/min) (viz bod 5.2).
U pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) nebo závažnou (clearance
kreatininu 15-29 ml/min) renální nedostatečností: Pacienti by měli být léčeni dávkou 15 mg dvakrát
denně po dobu prvních tří týdnů. Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou denně, je třeba
zvážit snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně, pokud u pacienta riziko krvácení
převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno na
farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických podmínkách studováno (viz body 4.4, 5.a 5.2).
Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.

Jaterní nedostatečnost
Kardatuxan je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz
body 4.3 a 5.2).

Starší populace
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)

Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)

Pediatrická populace

Stránka 4 z
Bezpečnost a účinnost tablet rivaroxabanu10 mg u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje. Podávání přípravku Kardatuxan 10 mg tablety dětem do 18 let se proto
nedoporučuje.

Způsob podání
Přípravek Kardatuxan je pro perorální podání.
Tablety se mohou užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz body 4.5 a 5.2).

Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Kardatuxan těsně před
užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně.

Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.
Aktivní klinicky významné krvácení.
Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit
současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorů
s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy nebo
oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně,
arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux, atd.),
perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) se nedoporučuje s výjimkou
specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když je podáván UFH
v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).

Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně
cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících rivaroxaban mají být pečlivě sledovány
známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika krvácení. Pokud
se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Kardatuxan je třeba přerušit (viz bod 4.9).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení včetně
abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anemie. Proto, kromě adekvátního
klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci okultního krvácení
a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto pacienty je
třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivé komplikace a anemie
(viz bod 4.8). U pacientů, jimž je rivaroxaban podáván pro prevenci žilního tromboembolismu po elektivní
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu lze sledování zajistit pravidelným klinickým vyšetřováním
pacientů, pečlivým sledováním stavu drenáže operační rány a pravidelným měřením hemoglobinu.
Stránka 5 z
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené
kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdy
znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování nebo při
urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Ledvinová nedostatečnost
U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu <30 ml/min) mohou být plazmatické
hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke zvýšenému riziku
krvácení. Kardatuxan je proto u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s opatrností.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 30-49 ml/min) užívajících
současně léky zvyšující plazmatické koncentrace rivaroxabanu musí být přípravek Kardatuxan používán
s opatrností (viz bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití rivaroxabanu se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými antimykotiky
(jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteáz HIV (například
ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp, a proto mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném rozsahu (v průměru 2,6násobek),
což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní srážlivost,
jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibitory
agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální
choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).

Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se zvýšeným
rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým
komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a gastroesofageální refluxní
choroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze.

Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním nádorovým
onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci. Nádory lokalizované
v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným rizikem krvácení během
léčby rivaroxabanem. U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili transkatétrovou
náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly hodnoceny u pacientů se
srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující tvrzení, že rivaroxaban
poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba přípravkem Kardatuxan se u těchto
pacientů nedoporučuje.
Stránka 6 z

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u pacientů s
trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí
pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) by
mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s
léčbou antagonisty vitaminu K.

Operace fraktury krčku kosti stehenní
Rivaroxaban nebyl hodnocen z hlediska účinnosti a bezpečnosti léčby v intervenčních klinických studiích u
pacientů absolvujících operace pro frakturu krčku kosti stehenní.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní
embolektomii
Přípravek Kardatuxan se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanemu heparinu
u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstoupit trombolýzu
nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla pro tyto klinické situace
stanovena.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp. epidurální
punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací riziko vývinu
epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalou paralýzu. Riziko
těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci, nebo současné použití
léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit provedení traumatické nebo
opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často monitorovat, zda nejeví známky a příznaky
neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo
močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu.
Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u
pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat v rámci tromboprofylaxe.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální nebo
epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedení
nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je odhadovaný
antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2).
Epidurální katetr se neodstraňuje dříve než 18 hodin po posledním podání rivaroxabanu. Další dávka
rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu jiném než elektivní
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Kardatuxan 10 mg
vysazen minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě klinického posouzení
lékařem.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti zákroku.
Léčba přípravkem Kardatuxan má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku
co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající
hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení na trh závažné kožní reakce, včetně Stevens-
Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod 4.8). Zdá se, že pacienti
jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce se objevil ve většině případů
během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním výskytu závažné kožní vyrážky
Stránka 7 z
(např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při jakékoliv jiné známce hypersenzitivity
spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Kardatuxan obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg dvakrát
denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp. 1,6násobnému
nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamických účinků, což může vést ke
zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku Kardatuxan nedoporučuje u pacientů užívajících
současně systémově azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol,
nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp
(viz
bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4, nebo
P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klarithromycin
(500 mg dvakrát denně), který zřejmě silně inhibuje CYP3A4 a středně P-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst
středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax. Interakce s klarithromycinem pravděpodobně
není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových
pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje 1,3násobný
nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem pravděpodobně není u
většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou insuficiencí ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k1,8násobnému nárůstu
střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální
funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedl erythromycin k 2,0násobnému nárůstu
střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální
funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu poškození (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k
1,4násobnému zvýšení středních hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti se sníženou funkcí ledvin: viz bod 4.4).

Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům, které
jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg, jednorázová
dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky testů srážení krve
(PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni
jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní
prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při současném
Stránka 8 z
podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické interakce s
rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby krvácení, který
nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové) a
inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko krváceni (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného užívání
s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni zvýšenému
riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u všech léčebných
skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z
rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více než
aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici aktivity
faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít testy
aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý den po
poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a ETP)
pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření INR při
Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento okamžik
minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,
karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést ke
snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání silných
induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),
atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxaban
neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Žádné klinicky relevantní interakce s jídlem nebyly zjištěny (viz bod 4.2).

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení a
důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Kardatuxan kontraindikován v těhotenství (viz bod
4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Stránka 9 z
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech
signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Kardatuxan je během kojení
kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu.
Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8). Pacienti, kteří
zaznamenali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostních informací
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz tabulka 1).

Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a dětských pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve studiích
fáze III u dospělých a pediatrických pacientů
Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální délka
léčby
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní operativní
náhradu kyčelního nebo kolenního
kloubu
097 10 mg 39 dnů
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT),
plicní embolie (PE) a prevence recidivy
790 1.-21. den: 30 mg
22. den a dále: 20 mg
Po minimálně
měsících: 10 mg
nebo 20 mg
21 měsíců
Léčba VTE a prevence recidivy VTE
u donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby
329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována
u dospělých s HŽT
léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně
12 měsíců
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců
Stránka 10 z
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po akutním koronárním
syndromu (AKS)
10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo
s kombinací ASA
plus klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
18 244 5 mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii
47 měsíců
256** 5 mg podávaných
společně s ASA
42 měsíců
* Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (tabulka 2) (viz
také bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji hlášeným krvácením byla
epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anemie u dospělých a pediatrických pacientů vystavených
rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III
Indikace Jakékoli krvácení Anemie
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu
u hospitalizovaných nechirurgických
pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy
a plicní embolie a prevence jejich
recidivy
23 % pacientů 1,6 % pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE
u donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby
39,5 % pacientů 4,6 % pacientů
Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
28 na 100 pacientoroků 2,5 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů po AKS
22 na 100 pacientoroků 1,4 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
6,7 na 100 pacientoroků 0,15 na 100 pacientoroků**
8,38 na 100 pacientoroků# 0,74 na 100 pacientoroků***#
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anemie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům je
shrnutý v tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovány takto:
Stránka 11 z
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
velmi vzácné (< 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)


Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii fáze III
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Anemie (vč.
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně zvýšeného
počtu trombocytů)A,
trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergické reakce,
alergická
dermatitida,
angioedém a
alergický edém
Anafylaktické reakce
včetně anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolest
hlavy
Cerebrální a
intrakraniální
krvácení, synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení do
spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza

Gastrointestinální poruchy
Gingivální
krvácení, krvácení z
gastrointestinálního
traktu (včetně
rektálního
krvácení),
gastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nausea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Stránka 12 z
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení
transamináz
Porucha jater,
zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka,
Zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu (s
přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšení),
cholestáza,
hepatitida (včetně
hepatocelulárního
poškození)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus (včetně
méně častých
případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevens-Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální nekrolýza,
DRESS syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest
v končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment syndrom
sekundárně po krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení (včetně
hematurie a
menorhagieB),
poškození ledvin
(včetně zvýšení
hladin kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální selhání/akutní
renální selhání vzniklé
sekundárně po krvácení
natolik silném, aby
způsobilo hypoperfúzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles
celkové síly a
energie (včetně
únavy, tělesné
slabosti)
Pocit indispozice
(včetně malátnosti)
Lokalizovaný
edémA

Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
(včetně pooperační
anemie a krvácení z
rány), kontuze,
sekrece z ranA
Vaskulární
pseudoaneurysmaC

A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po plánované náhradě kyčelního
nebo kolenního kloubu
Stránka 13 z
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi časté
u žen <55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním
syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování
nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn
žádný nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se zvýšeným
rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkem
posthemoragické anemie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se mohou různit podle
místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anemie (viz bod 4.9 „Léčba krvácení“). V klinických studiích
bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem častěji pozorováno
slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální krvácení, krvácení v urogenitálním traktu
včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anemie. Proto, kromě
adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu
zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u některých skupin pacientů, například osob
s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz
bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být intenzivnější a/nebo prodloužené. Hemoragické
komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost, závratě, bolesti hlavy nebo nevysvětlitelné
otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku anemie pozorovány příznaky
srdeční ischémie, jako je například bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení, jako
je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost krvácení je proto třeba
zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být pacient
pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz odstavec „Léčba
krvácení“). Z důvodu omezené absorpce se očekává efekt stropu účinku bez dalšího zvýšení průměrné
plazmatické hladiny v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších.
K dispozici je specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek
rivaroxabanu (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa).
Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky
rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický poločas asi 5 až
13 hodin (viz bod 5.2). Léčba by měla být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby
je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (např. u závažné epistaxe),
chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické
podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na související anemii nebo
koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické reverzní
Stránka 14 z
látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek rivaroxabanu,
nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu (PCC),
aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor VIIa (r-FVIIa). V
současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto léčivých přípravků u
osob užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými neklinickými údaji. Opakované
podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě
závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz
bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U osob
užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a neexistují zkušenosti s
použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti
s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem k vysoké
vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AFMechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik trombinu i vytváření
trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky na
trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace
s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu PT
je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován
pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty. U pacientů absolvujících velkou
ortopedickou operaci se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2-4 hodiny po užití tablety (tedy
v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 13 až 25 s (výchozí hodnoty před operací byly 12 až
15 s).
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých
dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC,
3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC redukoval
průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně o 1,0 sekundy během
30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti tomu,
3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního trombinu než
4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry koagulace.
Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních
testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo
kolenního kloubu
Klinický program rivaroxabanu měl prokázat účinnost rivaroxabanu při prevenci VTE, tedy proximální a
distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů absolvujících rozsáhlé ortopedické
operace dolních končetin. Přes 9 500 pacientů (7 050 absolvujících totální náhradu kyčelního kloubu a 2 implantaci totální endoprotézy kolenního kloubu) bylo sledováno v kontrolovaných randomizovaných
dvojitě slepých studiích fáze III – programu RECORD.
Stránka 15 z
Rivaroxaban 10 mg jednou denně podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván s enoxaparinem
(40 mg jednou denně podávaný od 12 hodin před operací).
Ve všech třech studiích fáze III (viz tabulka 4) rivaroxaban významně snížil výskyt všech VTE (jakákoli
venograficky zjištěná nebo symptomatická DVT, nefatální PE a smrt) a závažných typů VTE (proximální
DVT, nefatální PE a smrt vinou VTE) tedy předem stanovených primárních a hlavních sekundárních cílů
účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt symptomatické VTE (symptomatická DVT,
nefatální PE, úmrtí vinou VTE) u rivaroxabanem léčených pacientů oproti enoxaparinu nižší.
Hlavní bezpečnostní cíl, závažné krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u pacientů léčených
rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg).

Tabulka 4: Účinnost a bezpečnost – výsledky z klinických studií fáze III
RECORD
RECORD
RECORD
Populace
studie:
541 pacientů absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu
509 pacientů absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu
531 pacientů absolvujících implantaci
totální endoprotézy kolenního kloubu
Dávkování
přípravků a
délka
podávání
po operaci
Rivaroxaban mg jednou
denně
35 ± 4 dny
Enoxaparin
40 mg jednou
denně
35 ± 4 dny
p Rivaroxaban mg jednou denně
35 ± 4 dny
Enoxaparin
40 mg jednou
denně
12 ± 2 dny
p Rivaroxaban mg jednou denně
12 ± 2 dny
Enoxaparin
40 mg jednou
denně
12 ± 2 dny
p
Všechny VTE 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) < 0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) < 0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9 %) < 0,Závažné VTE 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) < 0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) < 0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,Symptomatic-
ké VTE
(0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %)
Závažná
krvácení
(0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)

Analýza spoolovaných výsledků z uvedených studií fáze III potvrdila údaje získané v jednotlivých studiích
ohledně snížení celkových VTE, závažných VTE a symptomatických VTE při užívání rivaroxabanu 10 mg
jednou denně, a to v porovnání s dávkami 40 mg enoxaparinu jednou denně.

Kromě fáze III RECORD programu byla provedena poregistrační neintervenční otevřená kohortová studie
(XAMOS) u 17 413 pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou ortopedickou operaci kyčle nebo kolena,
k porovnání rivaroxabanu a ostatní farmakologické tromboprofylaxe (standardní péče) v reálné klinické
praxi. Symptomatická hluboká žilní trombóza se vyskytla u 57 (0,6 %) pacientů ve skupině dostávající
rivaroxaban (n=8 778) a u 88 (1,0 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (n=8 635; HR 0,63; 95% CI
0,43-0,91); bezpečnostní populace). Závažné krvácení se vyskytlo u 35 (0,4 %) pacientů ze skupiny
dostávající rivaroxaban a u 29 (0,3 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80).
Výsledky byly tedy v souladu s výsledky z pivotních randomizovaných studií.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a pokračující
léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze III
(Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena predefinovaná
poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby ve všech studiích
byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě hluboké
žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří měli
symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát
denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie
Stránka 16 z
a v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin podávaný
minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR
( 2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot
PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií
v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo 12 měsíců
u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na klinickém
posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární parametry
účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie. Sekundární
parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy, nefatální plicní
embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní
trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální plicní
embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Pacienti
s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni.
Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián 351 dní).
Rivaroxaban 20 mg jednou denně a rivaroxaban 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny
acetylsalicylové jednou denně.

Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný jako
kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 5) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/antagonistům
vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p <0,0001 (test non-inferiority); poměr rizik (HR): 0,(0,443-1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr
účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47-0,95), s nominální
hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí
s průměrem 60,3 % pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny
s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR
v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního
tromboembolismu (p=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus
warfarin 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný v obou
léčebných skupinách.

Stránka 17 z

Tabulka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní trombóza)
Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1 %)
(3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,2 %)
(1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(1,6 %)
Symptomatická plicní embolie
a hluboká žilní trombóza
(0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(8,1 %)
(8,1 %)
Závažné krvácivé příhody (0,8 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p <0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443-1,042),
p = 0,076 (superiorita)
Ve studii Einstein PE (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/antagonistům
vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-inferiority); poměr rizik: 1,(0,749-1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá
příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,633–1,139), s nominální hodnotou p = 0,275).
Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní
a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA
nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých
tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším
tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve skupině léčené
enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního ukazatele
(závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412)) než ve skupině
enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE

Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1 %)
(1,8 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,0 %)
(0,8 %)
Stránka 18 z
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,7 %)
(0,7 %)
Symptomatická plicní embolie
a hluboká žilní trombóza
(<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,5 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(10,3 %)
(11,4 %)
Závažné krvácivé příhody (1,1 %)
(2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p <0,0026 (non-inferiorita k predefinovanemu poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,(0,749-1,684)
Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT
a Einstein PE
Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE

Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=4 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo12 měsíců
N=4 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1 %)
(2,3 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,0 %)
(0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(1,1 %)
Symptomatická plicní embolie
a hluboká žilní trombóza
(<0,1 %)
(<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,4 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(9,4 %)
(10,0 %)
Závažné krvácivé příhody (1,0 %)
(1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním
antagonistů vitaminu K
* p <0,0001 (non-inferiorita k predefinovanemu poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,(0,661-1,186)

Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody) poolované
analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominální hodnota p = 0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 8) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a sekundárních
parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nevýznamný
numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně ve srovnání
s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně ve srovnání
Stránka 19 z
s placebem.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána
léčba a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
nebo 12 měsíců
N = Placebo
nebo 12 měsíců
N = Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3 %)
(7,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(0,3 %)
(2,2 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Závažné krvácivé příhody (0,7 %)
(0,0 %)
Klinicky významné méně závažné
krvácení
(5,4 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087-0,393)
Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 9) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg, tak
rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní parametr
(závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg jednou denně
ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu
u 3 396 pacientů


Dávkování
Rivaroxaban 20 mg
jednou denně


N=1 Rivaroxaban
10 mg jednou
denně

N=1 Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou
denně
N=1 Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily]
349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
(1,5 %)*
(1,2 %)**
(4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,5 %)
(0,5 %)
(1,7 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(0,7 %)
(2,7 %)
Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní embolie
nemůže být vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Stránka 20 z
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS


(1,7 %)


(1,6 %)


(5,0 %)
Závažné krvácivé příhody (0,5 %)
(0,4 %)
(0,3 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení
(2,7 %)
(2,0 %)
(1,8 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus nebo
závažné krvácení (čistý
klinický přínos)

(2,1 %)+

(1,5 %)++

(4,7 %)
* p <0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,34 (0,20-0,59)
** p <0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg
jednou denně; HR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,(0,27-0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,(0,18-0,55), p <0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená kohortová
studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících recidivující žilní
tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní hlubokou žilní
trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se standardní
antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního tromboembolismu
a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto výsledky
ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení,
recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40-1,50), 0,91 (95%
CI: 0,54-1,54) a 0,51 (95%-CI: 0,24-1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o
sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v
anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických
příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové
protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně
ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem.
Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg
(15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) <50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0-3,0). K
tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (ischemické cévní mozkové příhody a
infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K
velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s
warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
Stránka 21 z
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u všech
podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2-4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80-100 %). Rivaroxaban 2,mg a
10 mg tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle. Užívání při jídle neovlivňuje při 2,5mg a 10mg
dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu. Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky mg přibližně lineární. Ve vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení
biologické dostupností a míra absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve
stavu na lačno než po jídle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální
variabilitou
v rozmezí od 30 % do 40 %, kromě dne operace a následujícího dne, kdy je variabilita expozice vysoká (%).
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29% a
56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v proximální
časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střeva
nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se mělo zabránit, jelikož to
může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety
vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou
stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce
úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie
spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 %-95 %, přičemž hlavní část se váže na sérový
albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou
žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance asi 10 l/h
klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi
4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z
plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11 až
13 hodin u starších osob.

Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC přibližně
1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava dávky není
nutná.
Stránka 22 z

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (<50 kg nebo >120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické koncentrace
rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu
zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Jaterní nedostatečnost
Pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve
farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly téměř
srovnatelné s kontrolní skupinou pacientů se srovnatelným zdravotním stavem. U pacientů trpících
cirhózou se středně závažnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu významně
stoupla – 2,3x
v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází ke
snížení renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou ledvinovou
nedostatečností. O účinku u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se střední jaterní nedostatečností zvýšena ve srovnání se
zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se střední jaterní
nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz
bod 4.3).

Ledvinová nedostatečnost
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50-80 ml/min), střední
(clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15-29 ml/min) ledvinovou
nedostatečností byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x.
Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a těžkou
ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky
zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O použití u pacientů s
clearance kreatininu
<15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů s
clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban jako prevenci žilního tromboembolismu (VTE) 10 mg jednou denně byl
geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2-4 h a asi 24 h po podání dávky (představující
zhruba maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) 101 (7-273) a 14 (4-51) μg/l.

Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5-30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika konečnými
cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací
rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe
vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na
použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně až
s/(100 μg/l). Výsledek analýz PK/PD ve studii fáze II a III byl v souladu s údaji získanými u zdravých
jedinců. U pacientů byly výchozí hodnoty faktoru Xa a PT ovlivněny operací, následkem toho byl zjištěn
rozdíl v počátečních hodnotách a v hodnotách zaznamenaných den po operaci.
Stránka 23 z

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikaci primární prevence
VTE.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např.
hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována
embryonální a fetální toxicita (post-implantační pokles, opožděná nebo progredující osifikace, hepatální
mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také placentárních změn. V
prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků, a to
v dávkách toxických pro matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát

Potah tablety:
Makrogol (PEG) 4000 (E 1521)
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Monohydrát laktózy
Červený oxid železitý (E 172)
Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě nebo jablečném pyré po dobu až 4 hodin.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Stránka 24 z
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující 5, 10, 14, 28, 30, 56, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet nebo 10 x 1, 30 x 1, 90 x nebo 100 x 1 potahovanou tabletu. Blistry po 5, 10 nebo 14 tabletách a jednodávkové blistry po 10 tabletách
ve stříbrné měkké hliníkové fólii OPA/Al/PVC a tvrdém hliníku (Al/Al).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Drcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je pak
třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky, je třeba
předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci, a tedy
sníženou expozici léčivé látky. Po podání 10mg tablet není nutná bezprostřední aplikace enterální výživy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-1103 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/269/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 10.