KETILEPT PROLONG - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z Sp. zn.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ketilept Prolong 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Ketilept Prolong 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Ketilept Prolong 400 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ketilept Prolong 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 200 mg (jako quetiapini fumaras).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 56 mg laktosy.

Ketilept Prolong 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 300 mg (jako quetiapini fumaras).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 85 mg laktosy.

Ketilept Prolong 400 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 400 mg (jako quetiapini fumaras).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 113 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Ketilept Prolong 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní
tablety, o délce 15,2 mm, šířce 7,7 mm a tloušťce 4,8 mm, s vyraženým číslem "200" na jedné straně.

Ketilept Prolong 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní
tablety, o délce 18,2 mm, šířce 8,2 mm a tloušťce 5,4 mm, s vyraženým číslem "300" na jedné straně.

Ketilept Prolong 400 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: bílé až téměř bílé, oválné bikonvexní
tablety, o délce 20,7 mm, šířce 10,2 mm a tloušťce 6,3 mm, s vyraženým číslem "400" na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ketilept Prolong je indikován:
• k léčbě schizofrenie
• k léčbě bipolární poruchy zahrnující:
- středně těžké až těžké manické epizody u bipolární poruchy;
- depresivní epizody u bipolární poruchy;
- prevenci rekurence manické nebo depresivní epizody u pacientů s bipolární poruchou, kteří
dříve reagovali na léčbu kvetiapinem.
Stránka 2 z • jako přídatná léčba k léčbě depresivních epizod u pacientů s depresivní poruchou (Major
Depressive Disorder, MDD), u kterých byla suboptimální odpověď na podávání antidepresiv
v monoterapii (viz bod 5.1) Před zahájením léčby musí lékař zvážit bezpečnostní profil kvetiapinu
s prodlouženým uvolňováním (viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pro každou indikaci existuje jiné dávkování. Je tedy třeba zajistit, aby pacient obdržel jasnou informaci
o vhodném dávkování pro své onemocnění.

Dospělí:
K léčbě schizofrenie a středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy
Ketilept Prolong se podává alespoň jednu hodinu před jídlem. Denní dávka na začátku léčby je 300 mg
první den a 600 mg druhý den. Doporučená denní dávka je 600 mg, ovšem pokud je to klinicky výhodné,
dávku lze navýšit na 800 mg denně. Dávku je třeba upravit v rámci účinného dávkového rozmezí
400 mg až 800 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a individuální snášenlivosti. K udržovací
léčbě schizofrenie není třeba dávku dále upravovat.

K léčbě depresivních epizod u bipolární poruchy
Ketilept Prolong se podává jednou denně na noc. Celková denní dávka pro první čtyři dny je 50 mg
(1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den), 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg.
V klinických studiích nebyl pozorován další přínos ve skupině s 600 mg ve srovnání se skupinou
s 300 mg (viz bod 5.1). Jednotliví pacienti mohou mít prospěch z dávky 600 mg. Dávky vyšší než
300 mg mají být zahajovány lékařem, který má zkušenosti s léčbou bipolární poruchy. V případě
pochybností o snášenlivosti u jednotlivých pacientů bylo v klinických studiích prokázáno, že lze
uvažovat o snížení dávky až na minimální dávku 200 mg.

Vzhledem k tomu, že s použitím přípravku Ketilept Prolong není možné dosáhnout dávky 50 mg nebo
100 mg, je nutné pro toto dávkování použít jiný léčivý přípravek obsahující kvetiapin.

Prevence rekurence u bipolární poruchy
Při prevenci rekurence manické, smíšené nebo depresivní epizody u bipolární poruchy pacienti, kteří
odpovídali na léčbu přípravkem Ketilept Prolong při akutní léčbě bipolární poruchy, mají pokračovat
v léčbě se stejnou dávkou podávanou na noc. Dávka může být upravena podle klinické odpovědi a
snášenlivosti u jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 mg až 800 mg denně. Je důležité, aby se
při udržovací léčbě užívala nejnižší účinná dávka.

Přídatná léčba k léčbě depresivních epizod u pacientů s depresivní poruchou (MDD)
Ketilept Prolong se podává na noc. Na počátku léčby se podává dávka 50 mg první a druhý den a 150 mg
třetí a čtvrtý den. Antidepresivní účinek byl v průběhu krátkodobého podávání jako přídatná léčba
v rámci klinického hodnocení (s přípravky obsahujícími amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin,
escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin a venlafaxin – viz bod 5.1) pozorován při dávkách 150 a
300 mg/den a při dávce 50 mg/den v monoterapii.
Při vyšších dávkách je zvýšené riziko nežádoucích účinků. Lékař má zajistit, že je k léčbě používána
nejnižší účinná dávka, počínaje dávkou 50 mg/den. Zvýšení dávky ze 150 mg na 300 mg/den musí být
založeno na individuálním hodnocení stavu pacienta.

Vzhledem k tomu, že s použitím přípravku Ketilept Prolong není možné dosáhnout dávky 50 mg,
100 mg nebo 150 mg, je nutné pro toto dávkování použít jiný léčivý přípravek obsahující kvetiapin.

Převod z léčby kvetiapinem s okamžitým uvolňováním
K dosažení vhodnějšího dávkovacího režimu u pacientů, kteří jsou v současné době léčeni kvetiapinem
s okamžitým uvolňováním v rozdělených dávkách, lze tyto pacienty převést na Ketilept Prolong
v ekvivalentní denní dávce podávaný jednou denně.
Může být potřebné dávku individuálně titrovat.

Stránka 3 z Starší pacienti
Při podávání přípravku Ketilept Prolong starším pacientům, stejně jako u ostatních antipsychotik a
antidepresiv, je třeba zvýšené opatrnosti, zejména při úvodní titraci dávky. Dávku může být třeba zvyšovat
pomaleji a denní terapeutická dávka může být nižší než u mladších pacientů. Průměrná plazmatická
clearance kvetiapinu je u starších pacientů o 30 až 50 % nižší než u mladších pacientů. Úvodní dávka u
starších pacientů má být 50 mg/den. Dávku lze zvyšovat o 50 mg/den až do dosažení účinné dávky
v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů.
U starších pacientů s depresivní poruchou (MDD) je třeba zahájit dávkování na 50 mg/den po dobu prvních
dnů, 4. den zvýšit dávku na 100 mg/den a 8. den na 150 mg/den. Je třeba použít nejnižší účinnou dávku a
léčbu zahájit dávkou 50 mg/den. Pokud je třeba na základě individuálního hodnocení pacienta dávku
zvýšit na 300 mg/den, lze tak učinit nejdříve 22. den léčby.

Vzhledem k tomu, že s použitím přípravku Ketilept Prolong není možné dosáhnout dávky 50 mg,
100 mg nebo 150 mg, je nutné pro toto dávkování použít jiný léčivý přípravek obsahující kvetiapin.

Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů nad 65 let s depresivními epizodami v rámci
bipolární poruchy.

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat Ketilept Prolong dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje
podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných
klinických studií jsou uvedeny v bodech 4.4; 4,8; 5.1 a 5.2.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávku.

Porucha funkce jater
Kvetiapin se extenzivně metabolizuje v játrech. Proto je třeba používat Ketilept Prolong opatrně u pacientů
se známou poruchou funkce jater, zejména během úvodní titrace dávky. Pacienti s poruchou funkce jater mají
začínat na dávce 50 mg/den. Dávku je možné v závislosti na klinické odpovědi a individuální snášenlivosti
pacienta zvyšovat o 50 mg/den, až je dosaženo účinné dávky.

Vzhledem k tomu, že s použitím přípravku Ketilept Prolong není možné dosáhnout dávky 50 mg,
100 mg nebo 150 mg, je nutné pro toto dávkování použít jiný léčivý přípravek obsahující kvetiapin.

Způsob podání
Perorální podání.
Ketilept Prolong se podává jednou denně, mimo jídlo. Tablety se polykají celé, nesmí se dělit, kousat
nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kontraindikováno je také současné podávání inhibitorů cytochromu P4503A4, jako jsou inhibitory HIV
proteázy, azolová antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že Ketilept Prolong má několik indikací, je třeba zvážit bezpečnostní profil přípravku
s ohledem na individuální diagnózu pacienta a podávanou dávku.
Dlouhodobá účinnost a bezpečnost jako přídatná léčba u pacientů s MDD nebyla hodnocena, avšak byla
hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů v monoterapii (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat kvetiapin dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje podporující
použití v této věkové skupině. Klinické studie s kvetiapinem prokázaly, že vedle známého
Stránka 4 z bezpečnostního profilu, identifikovaného u dospělých (viz bod 4.8), existují některé nežádoucí účinky,
které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (zvýšená chuť k jídlu, zvýšené
sérové koncentrace prolaktinu, zvracení, rinitida a synkopa), nebo mohou mít různé důsledky pro děti a
dospívající (extrapyramidové symptomy a iritabilita) a jeden nežádoucí účinek, který nebyl dříve
identifikován u dospělých (zvýšený krevní tlak). U dětí a dospívajících byly též pozorovány změny
funkce štítné žlázy.

Dále ještě nebyla studována dlouhodobá (delší než 26 týdnů) bezpečnost podávání kvetiapinu s ohledem
na růst a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám.

Podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím se schizofrenií, bipolární mánií a bipolární depresí
v placebem kontrolovaných klinických studiích bylo spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových
symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz bod 4.8).

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení:
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy
(příhod spojených se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi.
Protože se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo dalších týdnů léčby, měli by pacienti
být pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností
je, že se riziko sebevraždy může v časných stádiích uzdravování zvýšit.

Kromě toho má lékař zvážit možné riziko sebevražedného chování po náhlém vysazení terapie
kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorům nemoci samotné.

Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je kvetiapin předepisován, mohou být doprovázena
zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní
s depresivní epizodou.
Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí dodržovat stejná opatření jako
při léčbě pacientů s depresivními epizodami.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří
vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko
sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a musí být během léčby pečlivě sledováni.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých, trpících
psychiatrickými poruchami, prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u
mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.

Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to
především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být
upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování
nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě
vyhledat lékařskou pomoc.

V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s depresivní epizodou v rámci
bipolární poruchy léčených kvetiapinem bylo u mladých dospělých pacientů (mladších než 25 let)
pozorováno zvýšené riziko příhod spojených se sebevraždou ve srovnání s placebem (3,0 % oproti 0 %).
V klinických studiích u pacientů s MDD byl výskyt sebevražedného chování pozorovaný u mladých
dospělých pacientů (mladších než 25 let) 2,1 % (3/144) pro kvetiapin a 1,3 % (1/75) pro placebo.
Retrospektivní populační studie léčby kvetiapinem u pacientů s depresivní poruchou prokázala zvýšené
riziko sebepoškození a sebevraždy u pacientů ve věku 25 až 64 let bez anamnézy sebepoškození během
užívání kvetiapinu s jinými antidepresivy.

Metabolické riziko:
Vzhledem k pozorovaným rizikům zhoršování metabolického profilu zahrnujícím změny tělesné
hmotnosti, glykemie (viz hyperglykemie) a lipidů pozorovaným v klinických studiích, je třeba vyšetřit
metabolické parametry pacienta na počátku léčby a změny těchto parametrů pravidelně kontrolovat
v průběhu léčby. Zhoršení těchto parametrů má být adekvátně klinicky řešeno (viz též bod 4.8).
Stránka 5 z
Extrapyramidové symptomy (EPS):
V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s depresivní epizodou v rámci
bipolární poruchy, kterým byl podáván kvetiapin, byl výskyt EPS vyšší ve srovnání s placebem (viz
body 4.8 a 5.1).

Užívání kvetiapinu je spojeno s vývojem akatizie, která je charakterizována subjektivně nepříjemným
nebo úzkostným neklidem a potřebou stále se pohybovat, což postiženému znemožňuje sedět nebo stát
v klidu. Nejčastěji se tento syndrom objevuje v několika prvních týdnech léčby. Zvyšování dávky u
pacientů s tímto syndromem může být škodlivé.

Tardivní dyskineze:
Pokud se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba zvážit snížení dávky kvetiapinu nebo
přerušení léčby. Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení
léčby (viz bod 4.8).

Somnolence a závrať:
Léčba kvetiapinem byla spojena se somnolencí a podobnými příznaky, jako je sedace (viz bod 4.8).
V klinických studiích u pacientů s bipolární depresí a depresivní poruchou byly tyto příznaky
pozorovány první 3 dny léčby a byly většinou mírné až střední intenzity. Pacienti s významnými projevy
somnolence vyžadují častější kontakt alespoň po dobu 2 týdnů od nástupu somnolence, nebo až do
zlepšení projevů a lze uvažovat i o ukončení léčby.

Ortostatická hypotenze:
Léčba kvetiapinem je spojena s ortostatickou hypotenzí a s tím souvisejícími závratěmi (viz bod 4.8).
Podobně jako somnolence se tyto příznaky obvykle objevují při úvodní titraci dávky. Mohou zvýšit
frekvenci náhodného poranění (pádu), zvláště u starších pacientů. Proto má být pacientům doporučeno,
aby byli zvýšeně opatrní, dokud se neseznámí s možnými účinky léčby.

Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárními a
cerebrovaskulárními chorobami, nebo jinými stavy spojenými s rizikem rozvoje hypotenze. Pokud se
objeví ortostatická hypotenze, je třeba snížit dávku nebo titrovat dávku pomaleji, zvláště u pacientů se
známým kardiovaskulárním onemocněním.

Syndrom spánkové apnoe:
U pacientů užívajících kvetiapin byl hlášen syndrom spánkové apnoe. Kvetiapin má být užíván se
zvýšenou opatrností u pacientů, kteří zároveň užívají přípravky tlumící centrální nervový systém a kteří
mají spánkovou apnoi v anamnéze nebo trpí zvýšeným rizikem spánkové apnoe, jako jsou obézní
pacienti/pacienti s nadváhou nebo muži.

Záchvaty:
V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými
kvetiapinem a placebem. Nejsou dostupné údaje o výskytu záchvatů u pacientů s anamnézou záchvatů.
Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří
udávají výskyt epileptických záchvatů v anamnéze (viz bod 4.8).

Neuroleptický maligní syndrom:
Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby
kvetiapinem (viz bod 4.8). Klinická manifestace zahrnuje hypertermii, alteraci psychiky, svalovou
rigiditu, nestabilitu autonomního nervového systému a zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy. V těchto
případech je třeba léčbu kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající léčbu.

Těžká neutropenie a agranulocytóza:
V klinických studiích s kvetiapinem byl hlášen výskyt těžké neutropenie (počet neutrofilů <0,5x109/l)
Většina případů těžké neutropenie se objevila v průběhu několika prvních měsíců léčby kvetiapinem.
Souvislost s dávkou nebyla potvrzena. V průběhu období po uvedení přípravku na trh byly některé
případy fatální. Možnými rizikovými faktory pro vznik neutropenie jsou již existující nízký počet bílých
Stránka 6 z krvinek a poléková neutropenie v anamnéze.
V některých případech se však objevila i u pacientů bez existujících rizikových faktorů. Léčbu
kvetiapinem je třeba přerušit u pacientů s počtem neutrofilů 1,0x109/l. U těchto pacientů je třeba sledovat
známky a příznaky infekce a pravidelně kontrolovat počet neutrofilů (dokud nepřesáhnou hodnotu
1,5x109/l), (viz bod 5.1).

Na neutropenii je třeba myslet u pacientů, kteří mají infekci nebo horečku, zvláště při absenci jiných
predisponujících faktorů, a má být léčena podle klinických projevů.

Pacienti mají být poučeni, aby kdykoliv v průběhu léčby kvetiapinem okamžitě hlásili známky/příznaky
typické pro agranulocytózu nebo infekci (např. horečka, slabost, letargie nebo bolest v krku). U těchto
pacientů je třeba ihned stanovit počet bílých krvinek a určit absolutní počet neutrofilů, zvláště pokud
neexistují jiné predisponující okolnosti.

Anticholinergní (muskarinové) účinky:
Norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu, má střední až silnou afinitu k několika podtypům
muskarinových receptorů. To přispívá k nežádoucím účinkům anticholinergního typu, je-li kvetiapin
užívám v doporučených dávkách, je-li užíván současně s jinými anticholinergními léky a při
předávkování. Kvetiapin má být používán s opatrností u pacientů, kteří užívají léky s anticholinergními
(muskarinovými) účinky. Kvetiapin má být používán s opatrností u pacientů se současnou diagnózou
nebo předchozí anamnézou retence moči, klinicky významné hypertrofie prostaty, střevní
neprůchodností nebo podobných potíží, zvýšeného nitroočního tlaku nebo glaukomu s úzkým úhlem
(viz body 4.5, 4.8, 5.1 a 4.9).

Interakce:
Viz též bod 4.5.

Současné užívání kvetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin,
významně snižuje plazmatické koncentrace kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem.
O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních enzymů, lze uvažovat pouze
tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch léčby kvetiapinem převáží nad riziky, která vyplývají
z přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna léčby induktory byla
vždy postupná a pokud je třeba, je možné je nahradit léčivy bez indukčního potenciálu (např. natrium-
valproát).

Tělesná hmotnost:
U pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem, bylo hlášeno zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost
je třeba sledovat a korigovat v souladu s používanými postupy klinické antipsychotické praxe (viz body
4.8 a 5.1).

Hyperglykémie:
V průběhu léčby kvetiapinem byla vzácně hlášena hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu občas
doprovázené ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých
případech byl hlášen předcházející nárůst tělesné hmotnosti, což může být predisponující faktor.
Doporučuje se vhodné klinické monitorování v souladu s používanými postupy antipsychotické léčby. U
pacientů léčených antipsychotiky, včetně kvetiapinu, je třeba sledovat známky a příznaky
hyperglykémie (např. polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost). Pacienty s diabetem mellitem nebo
rizikovými faktory pro diabetes mellitus je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na zhoršení kontroly
glykémie. Je třeba pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost.

Lipidy:
V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triacylglycerolů, LDL a celkového
cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba léčit podle klinické
potřeby.

Prodloužení QT intervalu:
V klinickém hodnocení a při použití v souladu se Souhrnem údajů o přípravku nedocházelo k trvalému
Stránka 7 z prodloužení absolutní hodnoty intervalu QT. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy
prodloužení intervalu QT při použití terapeutických dávek (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod
4.9). Podobně jako u jiných antipsychotik je potřebná opatrnost při předepisování kvetiapinu pacientům
s kardiovaskulárním onemocněním nebo rodinnou anamnézou prodloužení intervalu QT. Stejná
opatrnost je potřebná při předepisování kvetiapinu s léčivy, která prodlužují interval QT, nebo
neuroleptiky, zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého intervalu QT,
městnavým srdečním selháním, hypertrofií myokardu, hypokalemií a hypomagnesémií (viz bod 4.5).

Kardiomyopatie a myokarditida:
V klinických studiích a v průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy
kardiomyopatie a myokarditidy (viz bod 4.8). U pacientů s podezřením na kardiomyopatii nebo
myokarditidu je třeba zvážit vysazení kvetiapinu.

Závažné kožní nežádoucí účinky:
Velmi vzácně byly při léčbě kvetiapinem hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně
Stevens-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), akutní generalizované
exantematózní pustulózy (AGEP), erythema multiforme (EM) a lékové reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažné kožní
nežádoucí účinky se běžně projevují jako jeden nebo kombinace více následujících příznaků: rozsáhlá
kožní vyrážka, která může být svědivá nebo doprovázená pustulami, exfoliativní dermatitida, horečka,
lymfadenopatie a možná eozinofilie nebo neutrofilie. Většina těchto reakcí se objevila do 4 týdnů od
zahájení léčby kvetiapinem, některé DRESS reakce se objevily do 6 týdnů od zahájení léčby
kvetiapinem. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto závažné kožní reakce, je třeba
podávání kvetiapinu okamžitě ukončit a zvážit alternativní léčbu.

Vysazení léčby:
Při náhlém ukončení léčby kvetiapinem byla pozorována nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem,
zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se postupné vysazování přípravku po dobu nejméně 1 až
týdnů (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychózou související s demencí:
Kvetiapin není schválen k léčbě psychózy související s demencí.

V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s demencí bylo
pozorováno přibližně 3násobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u některých
atypických antipsychotik. Mechanismus zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit u
jiných antipsychotik a jiných populací pacientů. Kvetiapin je třeba používat opatrně u pacientů
s rizikovými faktory pro cévní mozkovou příhodu.

Metaanalýzou u atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou související
s demencí mají zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve dvou
desetitýdenních placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem a se stejnou populací
pacientů (n=710, průměrný věk: 83 let, rozmezí: 56 až 99 let) byla incidence mortality ve skupině léčené
kvetiapinem 5,5 % proti 3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto studiích umírali z různých
důvodů, jež byly v souladu s očekáváním u této populace.

Starší pacienti s Parkinsonovou chorobou/parkinsonismem:
Retrospektivní populační studie léčby kvetiapinem u pacientů s MDD ukázala zvýšené riziko úmrtí
během užívání kvetiapinu u pacientů >65 let. Tato asociace nebyla přítomna, pokud byli pacienti
s Parkinsonovou chorobou vyřazeni z analýzy. Pokud je kvetiapin předepisován starším pacientům
s Parkinsonovou chorobou, je třeba postupovat opatrně.

Dysfagie:
Dysfagie (viz bod 4.8) byla hlášena v souvislosti s kvetiapinem. U pacientů s rizikem aspirační
pneumonie je třeba podávat kvetiapin opatrně.

Zácpa a intestinální obstrukce:
Stránka 8 z Zácpa je rizikovým faktorem pro intestinální obstrukci. U kvetiapinu byla hlášena zácpa a intestinální
obstrukce (viz bod 4.8). Hlášení zahrnují i fatální případy u pacientů, kteří mají vyšší riziko intestinální
obstrukce, včetně pacientů, kteří užívají více léčivých přípravků, které snižují motilitu střeva a/nebo
nehlásili příznaky zácpy. Pacienti s intestinální obstrukcí/ileem musí být pečlivě sledováni a urgentně
léčeni.

Žilní tromboembolismus (VTE):
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem
k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE,
mají být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně mají být uplatněna
preventivní opatření.

Pankreatitida:
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy pankreatitidy. V případě hlášení
po uvedení přípravku na trh, ačkoli ne všechny případy byly komplikovány rizikovými faktory, bylo
mnoho pacientů, kteří měli rizikové faktory, které jsou spojovány s pankreatitidou, např. zvýšené
hladiny triacylglycerolů (viz bod 4.4), žlučníkové kameny nebo konzumace alkoholu.

Další informace:
Existují pouze omezené údaje o současném použití kvetiapinu v kombinaci s divalproexem či lithiem
v průběhu akutních středně těžkých až těžkých manických epizod, kombinační terapie však byla dobře
tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje ukazují na aditivní účinek v 3. týdnu léčby.

Nesprávné použití a zneužití:
Byly hlášeny případy nesprávného použití a zneužití. Při předepisování kvetiapinu je zapotřebí
opatrnosti u pacientů, kteří mají v anamnéze závislost na alkoholu nebo drogách.

Laktosa:
Ketilept Prolong obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém, je třeba věnovat zvýšenou
pozornost podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky nebo
alkoholem.

Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů, kteří užívají jiné léky, které mají anticholinergní (muskarinové)
účinky (viz bod 4.4).

Cytochrom P450(CYP)3A4 je enzym, který je primárně zodpovědný za metabolizmus kvetiapinu.
V interakční studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) a
ketokonazolu (inhibitor CYP 3A4) k 5 až 8násobnému zvýšení AUC kvetiapinu. Na podkladě tohoto
zjištění je současné podávání kvetiapinu a inhibitorů CYP3A4 kontraindikováno. Rovněž se
nedoporučuje užívat kvetiapin spolu s grapefruitovou šťávou.

V klinické farmakokinetické studii s opakovanými dávkami kvetiapinu před léčbou a v průběhu léčby
karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů) vedlo současné podávání karbamazepinu
k významnému zvýšení clearance kvetiapinu. Zvýšená clearance snížila systémovou dostupnost
kvetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou – AUC) průměrně až na 13 % ve srovnání s kvetiapinem
samotným. U některých pacientů bylo snížení dostupnosti ještě větší. V důsledku této interakce může
dojít ke snížení plazmatických koncentrací a snížení účinnosti léčby kvetiapinem. Současné podávání
kvetiapinu a fenytoinu (další induktor mikrosomálních jaterních enzymů) vedlo k významnému zvýšení
clearance kvetiapinu přibližně o 450 %. O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory
jaterních enzymů, lze uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch z léčby
kvetiapinem převáží nad riziky, která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů.
Vysazování léčby induktory jaterních enzymů musí být vždy postupné, a pokud je třeba, je možné je
Stránka 9 z nahradit léčivy bez indukčního potenciálu (např. natrium-valproát), (viz bod 4.4).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání antidepresiv
imipraminu (známý inhibitor CYP2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání s antipsychotiky
risperidonem nebo haloperidolem. Současné podávání kvetiapinu a thioridazinu vedlo ke zvýšení
clearance kvetiapinu o asi 70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu se nemění při současném podávání cimetidinu.

Farmakokinetika lithia se nemění při současném podávání kvetiapinu.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním oproti placebu
a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl pozorován vyšší
výskyt extrapyramidových příhod (zvláště třes), somnolence a zvýšení tělesné hmotnosti ve skupině
s přidaným lithiem ve srovnání se skupinou s přidaným placebem (viz bod 5.1).

Při současném podávání natrium-valproátu a kvetiapinu nedochází ke klinicky významné změně
farmakokinetiky obou léčiv. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících, kterým byl podáván valproát,
kvetiapin nebo obě léčiva, odhalila, že se zvýšil výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině
s kombinovanou léčbou ve srovnání s léčbou v monoterapii.

Interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními přípravky nebyly provedeny.

Opatrnosti je třeba v případech, kdy se kvetiapin podává současně s léčivy, která mění elektrolytovou
rovnováhu nebo prodlužují QT interval.

U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky vyšetření enzymovou
imunoesejí pro methadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrdit nejisté výsledky
imunoeseje vhodnou chromatografickou metodou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

První trimestr
Středně velké množství publikovaných údajů o použití v průběhu těhotenství (tj. mezi 300 až
1000 výsledků těhotenství), zahrnující jednotlivá hlášení a některé observační studie neprokázalo
zvýšené riziko malformací způsobených léčbou. Nicméně na základě všech dostupných údajů nelze
učinit definitivní závěr. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto má být
kvetiapin používán v těhotenství pouze v případě, že prospěch převažuje nad potenciálními riziky.

Třetí trimestr
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků
z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání po porodu i v závažnosti. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy.
Proto mají být novorozenci pečlivě monitorováni.

Kojení
Existují velmi omezené publikované zprávy o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka u člověka,
ovšem stupeň exkrece kvetiapinu při terapeutických dávkách nebyl konzistentní. Vzhledem
k nedostatku robustních údajů, musí být vždy učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu
kvetiapinem s ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch léčby pro ženu.

Fertilita
Stránka 10 z Vliv kvetiapinu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen. U potkanů byly pozorovány účinky související
se zvýšenými hladinami prolaktinu, ačkoliv tato pozorování nejsou přímo převoditelná na situaci u lidí
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svému primárnímu účinku na centrální nervový systém může kvetiapin ovlivňovat činnosti
vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili, ani neobsluhovali
stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥10 %) při léčbě kvetiapinem jsou somnolence, závrať,
bolest hlavy, sucho v ústech, symptomy z vysazení (přerušení), zvýšení hladin sérových
triacylglycerolů, zvýšení hladin celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu), snížení hladin
HDL cholesterolu, zvýšení tělesné hmotnosti, snížená hladina hemoglobinu a extrapyramidové
symptomy.

V souvislosti s léčbou kvetiapinem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), polékovou vyrážku
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou kvetiapinem je uveden níže (tabulka 1) ve formátu
doporučeném Radou pro mezinárodní organizaci lékařských věd (Council for International
Organizations of Medical Sciences) (CIOMS III Working Group, 1995).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté Časté Méně časté Vzácné
Velmi
vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Snížená
hladina
hemoglobi
nu Leukopenie28, snížený
počet
neutrofilů,
zvýšený
počet
eozinofilů Neutropenie
1,
trombocytop
enie, anémie,
snížení počtu
trombocytů
Agranulocyt
óza
Poruchy
imunitního
systému
Hypersensiti
vita (včetně
alergických
kožních
reakcí)
Anafylaktick
á reakce
Endokrinní
poruchy
Hyperprolakt
inémie15,
snížení
hladiny
celkového
T424, snížení
hladiny
volného T424,
snížení
Snížení
hladiny
volného T324,
hypotyreóza
Nepřiměřená
sekrece
antidiuretick
ého hormonu

Stránka 11 z hladiny
celkového
T324, zvýšení
hladiny TSH
Poruchy
metabolismu a
výživy
Vzestup
hladin
sérových
triacylglyc
erolů 10,30,
vzestup
hladin
celkového
cholesterol
u
(především
LDL
cholesterol
u) 11,30,
snížení
hladin
HDL
cholesterol
u17, 30,
zvýšení
tělesné
hmotnostiZvýšená
chuť k jídlu,
zvýšení
hladin
glukosy
v krvi na
úroveň
hyperglykem
ie6,Hyponatrémi
e19, diabetes
mellitus 1,5,
exacerbace
již
existujícího
diabetu
Metabolický
syndrom
Psychiatrické
poruchy
Abnormální
sny a noční
můry,
sebevražedn
é myšlenky a
sebevražedn
é chování Somnambuli
smus a jiné
podobné
reakce, jako
je mluvení
ze spaní
a poruchy
příjmu
potravy
spojené se
spánkem

Poruchy
nervového
systému
Závratě4, 16,
somnolenc
e2, 16, bolest
hlavy,
extrapyram
idové
symptomy, Dysartrie Záchvaty1,
syndrom
neklidných
nohou,
tardivní
dyskineze1, 5,
synkopa4, 16,
stav
zmatenosti

Poruchy oka Rozmazané
vidění

Srdeční
poruchy
Tachykardie, palpitaceProdloužení
intervalu
QT1, 12,18,
bradykardie Kardiomyop
atie,
myokarditida
Cévní poruchy Ortostatická hypotenze4, Žilní tromboembo Cévní mozková
Stránka 12 z 16 lismus1 příhodaRespirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Rinitida
Gastrointestin
ální poruchy
Sucho
v ústech
Zácpa,
dyspepsie,
zvraceníDysfagie
Pankreatitida
1, intestinální
obstrukce/ile
us

Poruchy jater
a žlučových
cest
Zvýšení
hladin sérové
alaninaminot
ransferázy
(ALT)3,
zvýšení
hladin
gamaglutam
yltransferázy
Zvýšení
hladin sérové
aspartátamin
otransferázy
(AST)Žloutenka5,
hepatitida

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Angioedém5,
Stevens-
Johnsonův
syndromToxická
epidermální
nekrolýza,
erythema
multiforme,
Akutní
generalizova
ná
exantematóz
ní pustulóza
(AGEP),
Léková
reakce
s eozinofilií
a
systémovými
příznaky
(DRESS),
kožní
vaskulitida
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Rhabdomyol
ýza

Poruchy ledvin
a močových
cest
Retence
moči

Stavy spojené
s těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Syndrom
z vysazení
léku u
novorozenců
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Sexuální
dysfunkce
Priapismus,
galaktorea,
zvětšení
prsů,
poruchy

Stránka 13 z menstruace
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Symptomy
z vysazení
(přerušení)
1, Mírná
astenie,
periferní
edém,
podrážděnost
, pyrexie
Neuroleptick
ý maligní
syndrom1,
hypotermie

Vyšetření
Zvýšení
hladin
kreatinfosfok
inázy v krvi


(1) Viz bod 4.(2) Může se objevit somnolence, zejména během prvních dvou týdnů léčby, která obvykle vymizí při
dalším užívání kvetiapinu.
(3) U některých pacientů léčených kvetiapinem docházelo k asymptomatickému zvýšení sérových hladin
aminotranferáz (ALT, AST) nebo GGT (změna z normálních hodnot na ≥ 3násobek horní hranice
normy naměřené kdykoliv). Zvýšené hodnoty se obvykle navrací k normě při pokračování v léčbě.
(4) Kvetiapin může, stejně jako další antipsychotika vyvolávající blokádu alfa-1 adrenergních receptorů,
vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií, a u některých pacientů se synkopou,
zejména při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4).
(5) Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků byl prováděn pouze z údajů pro kvetiapin
s okamžitým uvolňováním po uvedení na trh.
(6) Hladina glukosy v krvi nalačno ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) nebo ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) po jídle
naměřená alespoň jednou.
(7) Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze
v klinických studiích u bipolární deprese.
(8) Zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností. Vyskytuje se zejména
v prvních týdnech léčby u dospělých.
(9) Následující příznaky z vysazení léku byly nejčastěji pozorovány v krátkodobých, placebem
kontrolovaných studiích, v monoterapii, které hodnotily příznaky z vysazení: nespavost, nauzea,
bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Incidence těchto nežádoucích účinků
významně poklesla po 1 týdnu po vysazení léku.
(10) Triacylglyceroly ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) u pacientů ≥18 let nebo ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) u
pacientů <18 let, naměřené alespoň jednou.
(11) Cholesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) u pacientů ≥18 let nebo ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) u
pacientů <18 let, naměřené alespoň jednou. Velmi často bylo pozorováno zvýšení hladin LDL
cholesterolu na ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Průměrná změna u pacientů, u kterých nastalo toto
zvýšení, byla 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(12) Viz text níže.
(13) Trombocyty ≤100x109/l naměřené alespoň jednou.
(14) Na základě hlášení nežádoucích účinků z klinických studií nebyl zjištěn vztah mezi zvýšenými
hladinami sérové kreatinfosfokinázy a neuroleptickým maligním syndromem
(15) Hladiny prolaktinu (pacienti >18 let): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l)
u žen, naměřené kdykoliv.
(16) Může vest k pádům.
(17) HDL cholesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mužů; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u žen, naměřené
kdykoliv.
(18) Výskyt pacientů, u kterých nastal posun intervalu QTc z <450 ms na ≥450 ms s prodloužením ≥30 ms.
V placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem je průměrná změna a výskyt pacientů s posunem
na klinicky významnou úroveň podobná u kvetiapinu a placeba.
(19) Posun z >132 mmol/l na ≤132 mmol/l naměřený alespoň jednou.
(20) Případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu léčby kvetiapinem nebo
krátce po přerušení léčby (viz body 4.4 a 5.1).
(21) Viz bod 5.1.
(22) Snížená hladina hemoglobinu ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužů, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u žen alespoň při jednom
Stránka 14 z vyšetření bylo nalezeno u 11 % pacientů užívajících kvetiapin ve všech klinických studiích včetně otevřené fáze.
U těchto pacientů byla průměrná maximální hodnota snížení hemoglobinu naměřená kdykoliv -1,50 g/dl.
(23) Tato hlášení se často vyskytovala v souvislosti s hlášením tachykardie, závratě, ortostatické hypotenze a/nebo
probíhajícího srdečního/respiračního onemocnění.
(24) Na základě posunu z normálních hodnot na počátku studie až k potenciálně klinicky závažným hodnotám
kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T4, volného T4, celkového T3 a volného T3 je definován jako
<0,8krát dolní mez normálních hodnot (pmol/l) a posun u TSH>5 mIU/l naměřené kdykoliv.
(25) Na základě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů (≥65 let)
(26) Na základě posunu neutrofilů z počáteční hodnoty ≥1,5x109/l na <0,5x109/l naměřené kdykoliv po výchozím
stavu u pacientů s těžkou neutropenií (<0,5x109/l) a infekcí v průběhu všech klinických studií s kvetiapinem (viz
bod 4.4).
(27) Na základě posunu z normálních hodnot na hodnoty potenciálně klinicky závažné naměřené kdykoliv po
výchozím stavu ve všech klinických studiích. Posun u eozinofilů je definován jako >1x109 buněk/l naměřených
kdykoliv.
(28) Na základě posunu z normálních hodnot na potenciálně klinicky závažné hodnoty naměřené kdykoliv v období
po výchozím stavu ve všech klinických studiích. Posun hodnot leukocytů je definován jako ≤3x109 buněk/l
naměřený kdykoliv.
(29) Na základě hlášení nežádoucího účinku metabolický syndrom ze všech klinických studií s kvetiapinem.
(30) V klinických studiích bylo u některých pacientů pozorováno zhoršení více než jednoho metabolického
parametru tělesná hmotnost, glukosa v krvi a lipidy (viz bod 4.4).
(31) Viz bod 4.(32) Může se objevit v období počátku léčby a může být doprovázena hypotenzí a/nebo synkopou. Frekvence je
odvozena od hlášení bradykardie a příbuzných příhod ve všech klinických studiích s kvetiapinem.
(33) Na základě jedné retrospektivní nerandomizované epidemiologické studie

Při podávání neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, komorových arytmií, náhlého
nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsade de pointes a jsou považovány za skupinový efekt.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky jako u dospělých. Následující
tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících (10 až
17 let) než u dospělých, nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících spojené s léčbou kvetiapinem, které se
vyskytují ve vyšší frekvenci než u dospělých, nebo které nebyly u dospělých pacientů
identifikovány.

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000).


Třídy orgánových
systémů

Velmi časté: Časté
Endokrinní poruchy Zvýšené hladiny prolaktinu1
Poruchy metabolismu a
výživy
Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Extrapyramidové symptomy3,
Synkopa
Cévní poruchy Zvýšený krevní tlak2
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Rinitida
Gastrointestinální poruchy Zvracení
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Podrážděnost
Stránka 15 z (1) Hladiny prolaktinu (pacienti <18 let): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u chlapců; >26 μg/l
(>1130,428 pmol/l) u dívek naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin
prolaktinu >100 μg/l.
(2) Na základě posunů nad klinicky významný práh (převzato podle kritérií “National Institutes of
Health”) nebo zvýšení >20 mmHg pro systolický tlak nebo >10 mmHg pro diastolický tlak
kdykoliv v průběhu dvou krátkodobých (3 až 6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií
u dětí a dospívajících.
(3) Poznámka: Frekvence je konzistentní s frekvencí pozorovanou u dospělých, ale může být spojena
s jinými klinickými důsledky u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými.
(4) Viz bod 5.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Obecně hlášené známky a příznaky předávkování odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému
účinku léčivé látky, tj. ospalost a útlum, tachykardie, hypotenze a anticholinergní účinky.

Předávkování může vyvolat prodloužení intervalu QT, záchvaty, status epilepticus, rhabdomyolýzu,
respirační depresi, retenci moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost, kóma a úmrtí.

Riziko účinků předávkování může být vyšší u pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním
v anamnéze (viz bod 4.4: Ortostatická hypotenze).

Léčba předávkování
Neexistuje specifické antidotum pro kvetiapin. V případě těžké intoxikace je třeba zvážit možnost
současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění
a zachování průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále
sledování a podpora kardiovaskulárního systému.

Podle zveřejněné literatury mohou být pacienti s deliriem a agitovaností a s jasným anticholinergním
syndromem léčeni fysostigminem, 1−2 mg (za kontinuálního monitorování EKG). Nejde o standardně
doporučovanou léčbu vzhledem k potenciálně negativnímu vlivu fysostigminu na vedení převodního
systému srdce. Fysostigmin lze použít, pokud nejsou přítomny odchylky EKG. Nepoužívejte
fysostigmin v případě arytmie, jakékoliv srdeční blokády nebo rozšíření komplexu QRS.

Ačkoli nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze při značném předávkování indikovat
výplach žaludku, pokud možno do jedné hodiny po předávkování a lze uvažovat o podání aktivního
uhlí.

Refrakterní hypotenzi v případech předávkování kvetiapinem je třeba léčit vhodným způsobem, např.
intravenózním podáním tekutin a/nebo sympatomimetik. Nejsou vhodné epinefrin a dopamin, neboť
stimulace beta-receptorů může zhoršovat hypotenzi při současné blokádě alfa-receptorů kvetiapinem.

Přísný lékařský dohled a sledování musí pokračovat až do úplného vyléčení.

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním dochází ke zpoždění
maxima sedace, maxima tachykardie a k prodloužení zotavovací fáze ve srovnání s kvatiapinem
Stránka 16 z v lékové formě s okamžitým uvolňováním.

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním byla hlášena tvorba
bezoárů v žaludku a doporučuje se provést vhodné diagnostické zobrazení za účelem správné péče o
pacienta. Rutinní výplach žaludku nemusí být při odstraňování bezoáru účinný kvůli lepkavé konzistenci
hmoty.
V některých případech bylo úspěšně provedeno endoskopické odstranění farmakobezoáru.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, antipsychotika, diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny
ATC kód: N05AH
Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu v lidské
plazmě, interagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin antagonizují
serotoninové (5HT2) a dopaminové D1 a D2 receptory v mozku. Na podkladě interakce s těmito receptory
v mozku jsou vysvětlovány klinické antipsychotické vlastnosti kvetiapinu. Slabé extrapyramidové
nežádoucí účinky (EPS) ve srovnání s typickými antipsychotiky jsou připisovány kombinaci
receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2. Kvetiapin a norkvetiapin nemají
významnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale mají vysokou afinitu k histaminovým a
adrenergním alfa1-receptorům a střední afinitu k adrenergním alfa2-receptorům. Kvetiapin má také
nízkou nebo žádnou afinitu k muskarinovým receptorům, zatímco norkvetiapin má střední až vysokou
afinitu k několika muskarinovým receptorům, což může vysvětlovat anticholinergní (muskarinové)
účinky. Inhibice NET (“norepinephrine transporter”) norkvetiapinem a jeho parciálně agonistické
působení na 5HT1A receptor může přispět k terapeutické účinnosti kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky:
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
je podmíněná vyhýbací odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo
prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje
koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika,
který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká
supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází
jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický
systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních
dopaminových neuronů. Po akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí
senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost
k dystonickým reakcím. (Viz bod 4.8)

Klinická účinnost:

Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě schizofrenie byla prokázána v klinické
studii kontrolované placebem, trvající 6 týdnů u pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro
schizofrenii, a dále v klinické “switch” studii kontrolované aktivní léčbou kvetiapinem s okamžitým
uvolňováním oproti kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním u ambulantních pacientů se stabilizovanou
schizofrenií.

Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre
ve škále PANSS mezi výchozí hodnotou a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
Stránka 17 z v dávkách 400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení
psychotických symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než
po dávce 400 mg.

V 6týdenní “switch” studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním cílovým parametrem účinnosti
zjistit podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku
neúčinnosti léčby nebo jejichž celkové skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace
do kterékoliv další návštěvy. U pacientů stabilizovaných na 400 mg až 800 mg kvetiapinu s okamžitým
uvolňováním denně byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu
s prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.

V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po šesti měsících
léčby bylo 14,3 % ve skupině kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a 68,2 % ve skupině placebo.
Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu
až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další bezpečnostní rizika. Zejména se jedná o
nežádoucí účinky související s EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které neměly rostoucí tendenci
s prodloužením léčby kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.

Bipolární porucha
Kvetiapin v monoterapii vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a
12. týdnu ve dvou klinických studiích (monoterapie) při léčbě středně závažných až závažných
manických epizod. Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve
srovnání s placebem v další 3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván
v dávkovém rozmezí 400 až 800 mg/den a průměrná dávka byla přibližně 600 mg/den. Údaje o podávání
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutních středně
závažných až závažných manických epizod v týdnu 3 a 6 jsou omezené, avšak kombinovaná léčba je
dobře tolerována. Údaje ukazují na aditivní účinek 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní
účinek 6. týden léčby.

V klinické studii u pacientů s depresivními epizodami u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového
skóre podle MADRS.

Ve 4 klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou
depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách 300 a
600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a
v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě.
Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 600 mg/den
oproti dávce 300 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů, kteří reagovali na
podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo 600 mg, byla prokázána
dlouhodobá účinnost kvetiapinu oproti placebu na depresivní symptomy, nikoliv však na manické
symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence a hodnotících kvetiapin v kombinaci se
stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byla kombinace
s kvetiapinem superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv
epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové dávce
400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním oproti placebu a
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl rozdíl střední hodnoty
zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s přidaným placebem 2,8 bodu a rozdíl
v % respondentů (definovaných jako 50% zlepšení oproti výchozímu stavu u YMRS) byl 11 % (79 %
Stránka 18 z ve skupině s přidaným lithiem oproti 68 % ve skupině s přidaným placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou,
depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení
se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet
pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání s pokračující
léčbou kvetiapinem u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, byl spojen s delší dobou do rekurence
příhod nálady.

Depresivní epizody v rámci depresivní poruchy (MDD)
Ve dvou krátkodobých (6týdenních) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali
adekvátně alespoň na jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný
v dávkách 150 mg a 300 mg jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin, bupropion,
citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal vyšší
účinnost než samotná léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení
celkového skóre podle MADRS (průměrná změna LS oproti placebu 2−3,3 bodu).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání
přídatné léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost a
bezpečnost v monoterapii (viz níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován pouze jako přídatná léčba:

Ve třech ze čtyř krátkodobých klinických studií s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (až
týdnů) v monoterapii u pacientů s depresivní poruchou prokázal kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním 50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních
symptomů měřených jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní poruchou ve škále podle
Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), (průměrná změna LS oproti placebu o 2 až
body).

V klinické studii zaměřené na prevenci relapsu v monoterapii byli pacienti s depresivní epizodou
stabilizováni v otevřené fázi studie s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň
12 týdnů a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
jednou denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 % u
pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo.

V krátkodobé (9týdenní) studii s flexibilním dávkováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním
v rozmezí 50 mg až 300 mg denně u starších pacientů (66 až 89 let) bez demence vykázal vyšší účinnost
než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre ve škále MADRS
(průměrná změna LS oproti placebu -7,54). V této studii dostávali pacienti randomizovaní do skupiny
s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena na
100 mg/den 4. den, 150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na klinické odpovědi a
snášenlivosti. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla 160 mg/den. Snášenlivost
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním jednou denně, až na výskyt extrapyramidových symptomů (viz
bod 4.8 a “Klinická bezpečnost” níže), u starších pacientů byla srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou
u dospělých (18 až 65 let). Podíl pacientů starších než 75 let byl 19 %.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro
kvetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární mánie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší
frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání
s těmi, kterým bylo podáváno placebo v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u
Stránka 19 z depresivní poruchy (MDD) a bipolární deprese.
V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt
extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin ve srovnání s 3,8 % pro placebo.
V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích v monoterapii u depresivní poruchy byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a
3,2 % pro placebo. V krátkodobé, placebem kontrolované, klinické studii v monoterapii u starších
pacientů s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Jak u bipolární deprese, tak u MDD nepřekročil
výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, extrapyramidová porucha, třes, dyskineze,
dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) 4 %
v kterékoliv léčebné skupině.

V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích s fixními dávkami (50 mg/den až
800 mg/den), (délka trvání od 3 do 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených
kvetiapinem v rozmezí od 0,8 kg u denní dávky 50 mg, až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s menším
nárůstem tělesné hmotnosti u 800 mg denně), ve srovnání s 0,2 kg pro placebo. Podíl pacientů léčených
kvetiapinem, u kterých došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥7 %, byl v rozmezí od 5,3 % u denní dávky
50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve
srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním
oproti placebu v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní
mánií se prokázalo, že kombinace kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a lithia vede k častějším
nežádoucím účinkům (63 % oproti 48 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci
s placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt extrapyramidových symptomů
hlášený u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 % pacientů ve skupině s přidaným
placebem. Většinou šlo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 4,9 % pacientů
ve skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl vyšší ve skupině s kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s lithiem (12,7 %) ve srovnání se skupinou s kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s placebem (5,5 %). Větší podíl pacientů (8,0 %) léčených
ve skupině s přidaným lithiem dále zaznamenal nárůst tělesné hmotnosti (≥7 %) na konci léčby ve
srovnání se skupinou s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou fázi
studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází,
v průběhu které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří
byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené
fáze 2,56 kg resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností
v otevřené fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné
hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání
s tělesnou hmotností v otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí
nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích v monoterapii u pacientů
s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥1,5x109/l byl výskyt alespoň jednoho měření <1,5x109/l u pacientů
léčených kvetiapinem 1,9 % a 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt měření >0,5 až <1,0x109/l byl stejný
u pacientů léčených kvetiapinem jako u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (0,2 %). Ve všech
klinických studiích (placebem kontrolovaných, otevřených, s aktivním komparátorem) u pacientů
s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥1,5x109/l byl výskyt alespoň jednoho měření <1,5x109/l u 2,9 %
a výskyt měření <0,5x109/l byl u 0,21 % pacientů léčených kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem je spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané dávce.
Výskyt posunu hladiny TSH byl u kvetiapinu 3,2 % a u placeba 2,7 %. Výskyt reciprokého potenciálně
klinicky významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických studiích byl vzácný a
Stránka 20 z pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatickou
hypotyreózou. Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů léčby
kvetiapinem, bez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé léčby. Přibližně ve 2/3 všech případů vedlo
přerušení léčby kvetiapinem ke zrušení vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky
V klinické studii hodnotící kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200 až 800 mg/den) ve srovnání
s risperidonem (2 až 8 mg/den) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebyl podíl
pacientů se zvýšeným stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem
(10 %) u pacientů, kteří byli vystaveni léčbě alespoň 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost

Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována v 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě
mánie (n=284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu
ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie
(n=222 pacientů, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin.
Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla
dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400 až 600 mg/den; schizofrenie 400 až 800 mg/den)
vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od výchozí hodnoty
v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro
kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro
kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od výchozí
hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) – 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -
9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou
(800 mg/den) kvetiapinu nebyl superiorní k placebu s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi
definované jako pokles o ≥30 % oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre PANSS. Vyšší dávky měly
za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.

Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii nebyl u dětí a dospívajících (10 až 17 let)
s bipolární depresí prokázán účinek kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v monoterapii.

Nejsou k dispozici údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost

V krátkodobých pediatrických klinických studiích s kvetiapinem popsaných výše byla frekvence EPS
12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro
placebo ve studii u bipolární mánie a 1,1 % pro kvetiapin a 0 % pro placebo ve studii s bipolární depresí.
Frekvence zvýšení tělesné hmotnosti o ≥7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla 17 % u
aktivní léčby oproti 2,5 % ve skupině s placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií a 13,7 %
u aktivní léčby oproti 6,8 % u placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt příhod souvisejících se
sebevraždou u aktivní oproti placebové větvi byl 1,4 % oproti 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 %
oproti 0 % ve studii s bipolární mánií a 1,1 % oproti 0 % ve studii s bipolární depresí. Během následné
prodloužené sledovací fáze u studie s bipolární depresí se vyskytly dva případy příhod souvisejících se
sebevraždou u dvou pacientů, z toho jeden v té době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost

Otevřené, 26týdenní prodloužení fáze akutních studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem s flexibilním
dávkováním v rozmezí 400 až 800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. Vzestup krevního
Stránka 21 z tlaku byl hlášen u dětí a dospívajících a zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení
sérových hladin prolaktinu byly u dětí a dospívajících hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých (viz
body 4.4 a 4.8).
S ohledem na zvýšení tělesné hmotnosti, po korekci na normální růst v průběhu delší doby byl vzestup
alespoň o 0,5 standardní odchylky od výchozí hodnoty “Body Mass Index“ (BMI) pokládán za klinicky
významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem alespoň po dobu 26 týdnů splnilo toto
kritérium.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace kvetiapinu a
norkvetiapinu po podání kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním je dosaženo přibližně po 6 hodinách
(Tmax). Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu norkvetiapinu v ustáleném stavu dosahují
35 % koncentrace kvetiapinu.

Farmakokinetika kvetiapinu a norkvetiapinu je lineární a přímo úměrná podané dávce pro dávky až
800 mg jednou denně. Plocha pod křivkou (AUC) pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný
jednou denně je srovnatelná s příslušnými údaji pro kvetiapin-fumarát (kvetiapin s okamžitým
uvolňováním) podávaný dvakrát denně, avšak maximální plazmatická koncentrace (Cmax) je v ustáleném
stavu o 13 % nižší. Srovnáním koncentrací norkvetiapinu u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a
kvetiapinu s okamžitým uvolňováním bylo zjištěno, že AUC norkvetiapinu je o 18 % nižší.

Ve studii zkoumající vliv složení stravy na biologickou dostupnost kvetiapinu bylo zjištěno, že potrava
s vysokým obsahem tuku statisticky významně zvyšuje Cmax a AUC pro kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním přibližně o 50 %, resp. 20 %. Není možné vyloučit, že potrava s vysokým obsahem tuku
může mít na biologickou dostupnost kvetiapinu ještě vyšší vliv. Naproti tomu lehká strava neměla
významný vliv na Cmax a AUC kvetiapinu. Doporučuje se podávat kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním jednou denně mimo jídlo.

Distribuce
Kvetiapin se přibližně z 83 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace
Kvetiapin je extenzivně metabolizován v játrech, po podání radioaktivně značeného kvetiapinu bylo
v moči nebo stolici nalezeno méně než 5 % látky v nezměněné formě.
Výzkumy in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu kvetiapinu
zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. Norkvetiapin je primárně tvořen a eliminován
cestou CYP3A4.

Kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) jsou slabými inhibitory lidského cytochromu
P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 in vitro, ale pouze v koncentracích přibližně 5 až 50krát vyšších, než
jsou koncentrace dosahované u člověka při dávkování 300 až 800 mg/den. Na základě těchto výsledků
in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léčivých látek vedlo ke
klinicky významné lékové inhibici metabolismu druhé léčivé látky zprostředkovaného cytochromem
P450. Z výsledků studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450,
avšak ve specifické interakční studii u psychotických pacientů nebylo po podání kvetiapinu zjištěno
zvýšení aktivity cytochromu P450.

Eliminace
Poločas eliminace kvetiapinu je přibližně 7 hodin a norkvetiapinu přibližně 12 hodin. Přibližně 73 %
radioaktivně značené léčivé látky se vyloučilo močí a 21 % stolicí. V moči nebo stolici je možno nalézt
méně než 5 % původní látky v nezměněné formě. Průměrná molární frakce dávky volného kvetiapinu a
aktivního metabolitu norkvetiapinu vyloučeného do moči je méně než 5 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Stránka 22 z Pohlaví
Farmakokinetika kvetiapinu je stejná u mužů i u žen.

Starší pacienti
Průměrná clearance kvetiapinu u starších pacientů je přibližně o 30 až 50 % nižší než u pacientů ve věku
18 až 65 let.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m2) je průměrná
clearance kvetiapinu přibližně o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance jsou v rozmezí hodnot
zdravých jedinců.

Porucha funkce jater
Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje přibližně o 25 % u pacientů se známou poruchou
funkce jater (stabilizovaná alkoholická cirhóza). Vzhledem k tomu, že kvetiapin je metabolizován
převážně v játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u pacientů s poruchou funkce jater.
U těchto pacientů může být nutné upravit dávku (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje byly získány u 9 dětí ve věku 10 až 12 let a 12 dospívajících, kteří byli na
udržovací léčbě 400 mg kvetiapinu dvakrát denně. V rovnovážném stavu byly dávkově normalizované
plazmatické koncentrace mateřské látky, kvetiapinu, u dětí a dospívajících (10 až 17 let) všeobecně
podobné jako u dospělých, ačkoliv Cmax byla u dětí při horní hranici rozmezí pozorovaného u dospělých.
AUC a Cmax aktivního metabolitu, norkvetiapinu, byly vyšší, přibližně o 62 %, resp. 49 % u dětí (10 až
12 let) a o 28 %, resp. 14 % u dospívajících (13 až 17 let) ve srovnání s dospělými.

Nejsou dostupné žádné informace pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním u dětí a dospívajících.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V sérii studií na genotoxicitu v podmínkách in vitro a in vivo a nebyly zjištěny genotoxické vlastnosti.
U laboratorních zvířat při klinicky relevantní úrovni expozice byly nalezeny následující odchylky, které
dosud nebyly potvrzeny v dlouhodobém klinickém hodnocení:
U potkanů byla zjištěna pigmentová depozita ve štítné žláze, u opic rodu Cynomolgus byla pozorována
hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení plazmatických hladin T3, snížení koncentrace
hemoglobinu a snížení počtu červených a bílých krvinek. U psů byla pozorována opacita oční čočky a
katarakta (katarakta/zákal oční čočky viz bod 5.1).

Ve studii embryofetální toxicity u králíků byl u plodů zvýšený výskyt karpální/tarzální flexury. Tento
účinek se objevil za přítomnosti zřetelných účinků na matku, jako je snížený přírůstek tělesné hmotnosti.
Tyto účinky byly zjevné při hodnotách expozice matky podobné nebo mírně vyšší, než je dosahovaná
expozice u člověka při maximální terapeutické dávce. Relevance těchto nálezů pro člověka není známa.

Ve studii fertility u potkanů byly pozorovány hraničně snížená fertilita u samců a falešná březost,
prodloužené období diestru, prodloužený prekoitální interval a snížená četnost březosti. Tyto účinky
jsou dávány do souvislosti se zvýšením hladiny prolaktinu a nejsou přímo relevantní pro člověka, neboť
existují mezidruhové rozdíly v hormonální kontrole reprodukce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
kopolymer MA/EA 1:1, typ A
laktosa
magnesium-stearát
Stránka 23 z mikrokrystalická maltosa
mastek

Potahová vrstva:
kopolymer MA/EA 1:1, typ A
triethyl-citrát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Papírová krabička s odpovídajícím počtem bílých, neprůhledných PVC/PCTFE-Al blistrů a příbalovou
informací.

Ketilept Prolong 200 mg: 10, 30, 50, 60 a 100 tablet s prodloužením uvolňováním
Ketilept Prolong 300 mg: 10, 30, 50, 60 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním
Ketilept Prolong 400 mg: 10, 30, 50, 60 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38.
1106 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Ketilept Prolong 200 mg: 68/263/15-C
Ketilept Prolong 300 mg: 68/264/15-C
Ketilept Prolong 400 mg: 68/265/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10 .6. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 8.

Stránka 24 z 10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 1.