KVENTIAX PROLONG - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kventiax Prolong 50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Kventiax Prolong 150 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Kventiax Prolong 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Kventiax Prolong 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Kventiax Prolong 400 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tablety s prodlouženým uvolňováním 50 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 50 mg (jako quetiapini fumaras).
Tablety s prodlouženým uvolňováním 150 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 150 mg (jako quetiapini fumaras).
Tablety s prodlouženým uvolňováním 200 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 200 mg (jako quetiapini fumaras).
Tablety s prodlouženým uvolňováním 300 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 300 mg (jako quetiapini fumaras).
Tablety s prodlouženým uvolňováním 400 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 400 mg (jako quetiapini fumaras).

Pomocné látky se známým účinkem
Tablety s prodlouženým uvolňováním 50 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 119,44 mg laktosy a 8,44 mg sodíku.
Tablety s prodlouženým uvolňováním 150 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 37,57 mg laktosy a 14,53 mg sodíku.
Tablety s prodlouženým uvolňováním 200 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 50,09 mg laktosy a 19,38 mg sodíku.
Tablety s prodlouženým uvolňováním 300 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 75,15 mg laktosy a 29,06 mg sodíku.
Tablety s prodlouženým uvolňováním 400 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 14,73 mg laktosy a 23,46 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Tablety s prodlouženým uvolňováním 50 mg:
Bílé až téměř bílé, mírně bikonvexní, potahované tablety ve tvaru tobolky se zkosenými hranami,
s vyraženým označením „50“ na jedné straně tablety. Rozměry tablety: délka je 16,2 mm a tloušťka je
4,0 - 5,2 mm
Tablety s prodlouženým uvolňováním 150 mg:
Růžovooranžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami. Rozměry tablety:
průměr je 10 mm a tloušťka je 4,6 – 6,0 mm.
Tablety s prodlouženým uvolňováním 200 mg:
Žlutohnědé, oválné, bikonvexní, potahované tablety. Rozměry tablety: délka je 16 mm a tloušťka je
5,6 – 7,1 mm.



Tablety s prodlouženým uvolňováním 300 mg:
Světle žlutohnědé, bikonvexní, potahované tablety ve tvaru tobolky. Rozměry tablety: délka je
19,1 mm a tloušťka je 5,9 – 7,4 mm.
Tablety s prodlouženým uvolňováním 400 mg:
Bílé až téměř bílé, bikonvexní, potahované tablety ve tvaru tobolky, s vyraženým označením 400 na
jedné straně tablety. Rozměry tablety: délka je 18,7 – 19,5 mm a tloušťka je 5,5 – 7,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Kventiax Prolong je indikován:
• k léčbě schizofrenie

• k léčbě bipolární poruchy zahrnující:
o středně těžké až těžké manické epizody u bipolární poruchy
o těžké depresivní epizody u bipolární poruchy
o prevenci rekurence manické nebo depresivní epizody u pacientů s bipolární poruchou,
kteří dříve reagovali na léčbu kvetiapinem.

• jako přídatná léčba k léčbě těžkých depresivních epizod u pacientů s depresivní poruchou
(klinická/unipolární deprese, Major Depressive Disorder, MDD), u kterých byla suboptimální
odpověď na podávání antidepresiv v monoterapii (viz bod 5.1). Před zahájením léčby musí lékař
zvážit bezpečnostní profil přípravku Kventiax Prolong (viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pro každou indikaci existuje jiné dávkování. Je tedy třeba zajistit, aby pacient obdržel jasnou
informaci o vhodném dávkování pro svou indikaci.

Dospělí:

K léčbě schizofrenie a středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy
Přípravek Kventiax Prolong se podává alespoň 1 hodinu před jídlem. Celková denní dávka na začátku
léčby je 300 mg 1. den a 600 mg 2. den. Doporučená denní dávka je 600 mg, ovšem pokud je to
klinicky výhodné, dávku lze navýšit na 800 mg denně. Dávku je třeba upravit v rámci účinného
dávkového rozmezí 400 mg až 800 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a individuální
snášenlivosti. K udržovací léčbě schizofrenie není třeba dávku dále upravovat.

K léčbě těžkých depresivních epizod u bipolární poruchy
Přípravek Kventiax Prolong se podává večer před spaním. Celková denní dávka pro první čtyři dny
léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den), 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka
je 300 mg. V klinických studiích nebyl prokázán dodatečný prospěch z léčby ve skupině 600 mg
ve srovnání se skupinou 300 mg (viz bod 5.1). Jednotliví pacienti mohou mít prospěch z dávky
600 mg. Dávky vyšší než 300 mg mají být zahajovány lékařem, který má zkušenosti s léčbou bipolární
poruchy. V případě pochybností o snášenlivosti u jednotlivých pacientů bylo v klinických studiích
prokázáno, že lze uvažovat o snížení dávky až na minimální dávku 200 mg.

Prevence rekurence u bipolární poruchy
Při prevenci rekurence manické, smíšené nebo depresivní epizody u bipolární poruchy mají pacienti,
kteří odpovídali na léčbu přípravkem Kventiax Prolong při akutní léčbě bipolární poruchy, pokračovat
v léčbě se stejnou dávkou přípravku Kventiax Prolong podávanou večer před spaním. Dávka přípravku
Kventiax Prolong má být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti u jednotlivých pacientů
v dávkovém rozmezí 300 až 800 mg/den denně. Je důležité, aby se při udržovací léčbě užívala nejnižší



účinná dávka.

Jako přídatná léčba k léčbě depresivních epizod u pacientů s depresivní poruchou (MDD)
Přípravek Kventiax Prolong se podává večer před spaním. Na počátku léčby se podává 50 mg 1. - 2.
den a 150 mg 3. - 4. den. Antidepresivní účinek byl v průběhu krátkodobého podávání jako přídavná
léčba v rámci klinického hodnocení (s přípravky obsahujícími amitriptylin, bupropion, citalopram,
duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin a venlafaxin – viz bod 5.1) pozorován při
dávkách 150 a 300 mg/den a při dávce 50 mg/den v monoterapii. Při vyšším dávkování může být
zvýšené riziko nežádoucích účinků. Lékař má zajistit, že je k léčbě používána nejnižší účinná dávka,
počínaje dávkou 50 mg/den. Zvýšení dávky ze 150 mg na 300 mg/den musí být založeno na
individuálním hodnocení stavu pacienta.

Přechod z léčby tabletami s okamžitým uvolňováním kvetiapinu:
K dosažení vhodnějšího dávkovacího režimu u pacientů, kteří jsou v současné době léčeni dělenými
dávkami tablet s okamžitým uvolňováním kvetiapinu, lze tyto pacienty převést na přípravek Kventiax
Prolong v ekvivalentní denní dávce podávané jednou denně. Může být potřebné dávku individuálně
titrovat.

Starší pacienti
Při podávání přípravku Kventiax Prolong starším pacientům, stejně jako u ostatních antipsychotik
a antidepresiv, je třeba zvýšené opatrnosti, zejména při úvodní titraci dávky. Dávku přípravku
Kventiax Prolong může být nutné zvyšovat pomaleji a celková denní terapeutická dávka má být nižší
než u mladších pacientů. Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu je u starších pacientů o 30-50 %
nižší než u mladších pacientů. Úvodní dávka u starších pacientů má být 50 mg/den. Dávku lze
zvyšovat o 50 mg/den až na účinnou dávku v závislosti na klinické odpovědi a individuální
snášenlivosti pacienta.

U starších pacientů s depresivní poruchou (MDD) je třeba zahájit dávkování na 50 mg/den po dobu
prvních tří dnů, čtvrtý den zvýšit dávku na 100 mg/den a osmý den na 150 mg/den. Je třeba použít
nejnižší účinnou dávku a léčbu zahájit dávkou 50 mg/den. Pokud je třeba, na základě individuálního
hodnocení pacienta, dávku zvýšit na 300 mg/den, lze tak učinit nejdříve 22. den léčby.

Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů nad 65 let s depresivní epizodou v rámci bipolární
poruchy.

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat přípravek Kventiax Prolong dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí
údaje podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem
kontrolovaných klinických studií jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.

Porucha funkce jater
Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Proto je třeba používat přípravek Kventiax Prolong
opatrně u pacientů se známou poruchou funkce jater, zejména při úvodní titraci dávky. Pacienti s
poruchou funkce jater mají začínat na dávce 50 mg/den. Dávku lze v závislosti na klinické odpovědi
a individuální snášenlivosti pacienta zvyšovat o 50 mg/den, až je dosaženo účinné dávky.

Způsob podání
Přípravek Kventiax Prolong se podává jednou denně, mimo jídlo. Tablety se polykají celé, nesmí se
půlit, kousat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.




Souběžné podávání inhibitorů cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV-proteáz, azolová
antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon, je kontraindikováno. (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že přípravek Kventiax Prolong má několik indikací, je třeba zvážit bezpečnostní
profil přípravku s ohledem na individuální diagnózu pacienta a podávanou dávku.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost jako přídavná léčba u pacientů s MDD nebyla hodnocena, avšak
byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů v monoterapii (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat kvetiapin dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje podporující
použití v této věkové skupině. Klinické studie s kvetiapinem prokázaly, že vedle známého
bezpečnostního profilu přípravku, identifikovaného u dospělých (viz bod 4.8), existují některé
nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (zvýšená
chuť k jídlu, zvýšené sérové koncentrace prolaktinu, zvracení, rinitida a synkopa), nebo mohou mít
různé důsledky pro děti a dospívající (extrapyramidové symptomy a iritabilita) a jeden nežádoucí
účinek, který nebyl dříve identifikován u dospělých (zvýšený krevní tlak). U dětí a dospívajících byly
též pozorovány změny funkce štítné žlázy.

Dále ještě nebyla studována dlouhodobá (delší než 26 týdnů) bezpečnost podávání kvetiapinu
s ohledem na růst a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám.

Podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím se schizofrenií, bipolární mánií a bipolární depresí
v placebem kontrolovaných klinických studiích bylo spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových
symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz bod 4.8)

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy
(příhod spojených se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi.
Jelikož se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo dalších týdnů léčby, pacienti mají
být pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou
zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stádiích uzdravování zvýšit. Kromě toho má
lékař zvážit možné riziko sebevražedného chování po náhlém vysazení léčby kvetiapinem vzhledem
ke známým rizikovým faktorům nemoci samé.

Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je kvetiapin předepisován, mohou být doprovázena
zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní
s depresivní epizodou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí
dodržovat stejná opatření jako při léčbě pacientů s těžkými depresivními epizodami.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří
vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko
sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a musí být během léčby pečlivě sledováni.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných u dospělých s psychiatrickými
poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých
dospělých do 25 let léčených antidepresivy.

Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, mají být během léčby pečlivě sledováni, a to především
na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich pečovatelé) mají být upozorněni, že je nutné
sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých
změn chování, a že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s těžkou depresivní



epizodou v rámci bipolární poruchy léčených kvetiapinem bylo u mladých dospělých pacientů
(mladších než 25 let) pozorováno zvýšené riziko příhod spojených se sebevraždou ve srovnání
s placebem (3,0 % vs. 0 %). V klinických studiích u pacientů s MDD byl výskyt sebevražedného
chování pozorovaný u mladých dospělých pacientů (mladších než 25 let) 2,1 % (3/144) pro kvetiapin
a 1,3 % (1/75) pro placebo. Populační retrospektivní studie s kvetiapinem při léčbě pacientů s těžkou
depresivní poruchou prokázala zvýšené riziko sebepoškození a sebevraždy během užívání kvetiapinu
s jinými antidepresivy u pacientů bez anamnézy sebepoškození ve věku od 25 do 64 let.

Metabolické riziko
Vzhledem k rizikům zhoršování metabolického profilu, zahrnujících změny tělesné hmotnosti,
glykemii (viz hyperglykemie) a lipidy, pozorovaným v klinických studiích, je třeba vyšetřit
metabolické parametry na počátku léčby a změny těchto parametrů pravidelně kontrolovat v průběhu
léčby. Zhoršení těchto parametrů má být adekvátně klinicky řešeno (viz též bod 4.8).

Extrapyramidové symptomy (EPS)
V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s těžkou depresivní epizodou
v rámci bipolární poruchy a depresivní poruchou, kterým byl podáván kvetiapin, byl výskyt
extrapyramidových symptomů (EPS) vyšší ve srovnání s placebem (viz body 4.8 a 5.1).

Podávání kvetiapinu je spojeno s vývojem akatizie, která je charakterizována subjektivně
nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou stále se pohybovat, což postiženému znemožňuje
sedět nebo stát v klidu. Nejčastěji se tyto symptomy objevují v několika prvních týdnech léčby.
Zvyšování dávky u pacientů s těmito symptomy může být škodlivé.

Tardivní dyskineze
Pokud se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba snížit dávku kvetiapinu nebo přerušit
léčbu. Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení léčby (viz
bod 4.8).

Somnolence a závrať
Léčba kvetiapinem byla spojena se somnolencí a podobnými příznaky, jako je sedace (viz bod 4.8).
V klinických studiích u pacientů s bipolární depresí a depresivní poruchou byly tyto příznaky
pozorovány první 3 dny léčby a byly většinou mírné až střední intenzity. Pacienti s významnými
projevy somnolence vyžadují častější kontakt alespoň po dobu 2 týdnů od nástupu somnolence, nebo
až do zlepšení projevů a lze uvažovat i o ukončení léčby.

Ortostatická hypotenze
Léčba kvetiapinem je spojena s ortostatickou hypotenzí a související závratí (viz bod 4.8). Podobně
jako somnolence se tyto příznaky objevují při úvodní titraci dávky. Mohou zvýšit frekvenci
náhodného poranění (pádu), zvláště u starších pacientů. Proto má být pacientům doporučena zvýšená
opatrnost, dokud se neseznámí s možnými účinky léčby.

Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárními
a cerebrovaskulárními onemocněními, nebo jinými stavy spojenými s rizikem rozvoje hypotenze.
Pokud se objeví ortostatická hypotenze, je třeba snížit dávku nebo titrovat dávku pomaleji, zvláště
u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním.

Syndrom spánkové apnoe
U pacientů užívajících kvetiapin byl hlášen syndrom spánkové apnoe. Kvetiapin má být používán
s opatrností u pacientů, kteří souběžně užívají látky tlumící centrální nervový systém a kteří mají
spánkovou apnoe v anamnéze nebo je u nich riziko jejího rozvoje, např. u pacientů
s nadváhou/obezitou nebo u mužů.

Epileptické záchvaty
V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty
léčenými kvetiapinem nebo placebem. Nejsou dostupné údaje o výskytu záchvatů u pacientů



s anamnézou záchvatů. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost
léčbě pacientů, kteří udávají výskyt epileptických záchvatů v anamnéze (viz bod 4.8).

Neuroleptický maligní syndrom
Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby
kvetiapinem (viz bod 4.8). Klinická manifestace zahrnuje hypertermii, alteraci psychiky, svalovou
rigiditu, nestabilitu autonomního nervového systému a zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy. V tomto
případě je třeba léčbu kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající léčbu.

Těžká neutropenie a agranulocytóza
V klinických studiích s kvetiapinem byl hlášen výskyt těžké neutropenie (počet neutrofilů
<0,5 x 109/l). Většina případů těžké neutropenie se objevila v průběhu několika prvních měsíců léčby
kvetiapinem. Souvislost s dávkou nebyla potvrzena. V průběhu poregistračního období byly některé
případy fatální. Možnými rizikovými faktory pro vznik neutropenie jsou již existující nízký počet
leukocytů a poléková neutropenie v anamnéze. V některých případech se však objevila i u pacientů
bez existujících rizikových faktorů. Léčbu kvetiapinem je třeba přerušit u pacientů s počtem neutrofilů
<1,0 x 109/l. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce a pravidelně kontrolovat počet
neutrofilů (dokud nepřesáhnou hodnotu 1,5 x 109/l) (viz bod 5.1).

Na neutropenii je třeba myslet u pacientů, kteří mají infekci nebo horečku, zvláště při absenci jiných
predisponujících faktorů, léčena má být podle klinických projevů.

Pacienti mají být poučeni, aby kdykoliv v průběhu léčby kvetiapinem ihned hlásili známky/příznaky
typické pro agranulocytózu nebo infekci (např. horečka, slabost, letargie nebo bolest v krku). U těchto
pacientů je třeba ihned stanovit počet leukocytů a určit absolutní počet neutrofilů, zvláště pokud
neexistují jiné predisponující okolnosti.

Anticholinergní (muskarinové) účinky
Norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu, má střední až vysokou afinitu k několika podtypům
muskarinových receptorů. To přispívá k výskytu nežádoucích reakcí odrážejících anticholinergní
účinky, pokud je kvetiapin používán v terapeutických dávkách, podáván souběžně s jinými léčivými
přípravky které mají anticholinergní účinky, a v případě předávkování. Kvetiapin je třeba užívat
s opatrností u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky s anticholinergními (muskarinovými) účinky.
Kvetiapin je třeba užívat s opatrností u pacientů s diagnózou či anamnézou retence moči, klinicky
významné hypertrofie prostaty, obstrukce střeva nebo podobných stavů, zvýšeného nitroočního tlaku
nebo glaukomu uzavřeného úhlu (viz body 4.5, 4.8, 5.1 a 4.9).

Interakce
Viz též bod 4.5.
Souběžné užívání kvetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo
fenytoin, může významně snížit plazmatické koncentrace kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost léčby
kvetiapinem. O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních enzymů, lze
uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch z léčby kvetiapinem převáží nad riziky,
která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna léčby
induktory byla vždy postupná a pokud je třeba, je možné je nahradit léčivy bez indukčního potenciálu
(např. natrium-valproát).

Tělesná hmotnost
U pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem, bylo hlášeno zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost
je třeba sledovat a korigovat v souladu s používanými postupy klinické antipsychotické praxe (viz
body 4.8 a 5.1).

Hyperglykemie
Během léčby kvetiapinem byla vzácně hlášena hyperglykemie a/nebo exacerbace diabetu občas
doprovázené ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8).
V některých případech byl hlášen předcházející nárůst tělesné hmotnosti, což může být predisponující



faktor. Doporučuje se vhodné klinické monitorování v souladu s používanými postupy antipsychotické
léčby. U pacientů léčených antipsychotiky, včetně kvetiapinu, je třeba sledovat známky a příznaky
hyperglykemie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost). Pacienty s onemocněním diabetes
mellitus nebo rizikovými faktory pro diabetes mellitus je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na
zhoršení kontroly glykemie. Je třeba pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost.

Lipidy
V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triacylglycerolů, LDL
a celkového cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba léčit
podle klinické potřeby.

Prodloužení intervalu QT
V klinickém hodnocení a při použití v souladu se souhrnem údajů o přípravku nedocházelo k trvalému
prodloužení absolutní hodnoty intervalu QT. Po uvedení kvetiapinu na trh byly hlášeny případy
prodloužení intervalu QT při použití terapeutických dávek (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod
4.9). Podobně jako u jiných antipsychotik je potřebná opatrnost při předepisování kvetiapinu
pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo s rodinnou anamnézou prodloužení intervalu QT.
Stejná opatrnost je potřebná při předepisování kvetiapinu s léčivy, která prodlužují QT interval, nebo
s neuroleptiky, zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého intervalu QT,
městnavým srdečním selháním, hypertrofií myokardu, hypokalemií a hypomagnesemií (viz bod 4.5).

Kardiomyopatie a myokarditida
V klinických studiích a v průběhu postmarketingového sledování byly hlášeny případy
kardiomyopatie a myokarditidy (viz bod 4.8). U pacientů s podezřením na kardiomyopatii nebo
myokarditidu je třeba zvážit vysazení kvetiapinu.

Závažné kožní nežádoucí reakce
Při léčbě kvetiapinem byly velmi vzácně hlášeny případy závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR),
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), akutní
generalizované exantematózní pustulózy (AGEP), erythema multiforme (EM) a lékové reakce
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
SCAR se obvykle projevuje jedním nebo více z následujících příznaků: rozsáhlá kožní vyrážka, která
může být svědivá nebo doprovázena puchýřky nebo exfoliativní dermatitida, horečka, lymfadenopatie
a možná eozinofilie, nebo neutrofilie. Většina těchto reakcí se objevila do 4 týdnů po zahájení léčby
kvetiapinem, některé reakce DRESS se objevily do 6 týdnů po zahájení léčby kvetiapinem. Pokud se
objeví příznaky, které svědčí o těchto závažných kožních nežádoucích reakcí, je třeba okamžitě
ukončit léčbu kvetiapinem a zvážit alternativní možnosti léčby.

Vysazení léčby
Při náhlém ukončení léčby kvetiapinem byly pozorovány akutní příznaky z vysazení, jako jsou
insomnie nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závrať a podrážděnost. Doporučuje se postupné
vysazování po dobu nejméně 1 až 2 týdnů (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychózou související s demencí
Kvetiapin není schválen k léčbě psychózy související s demencí.

V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s demencí bylo
pozorováno přibližně 3násobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u některých
atypických antipsychotik. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze
vyloučit u jiných antipsychotik a jiných populací pacientů. Kvetiapin je třeba používat opatrně
u pacientů s rizikovými faktory pro cévní mozkovou příhodu.

Metaanalýzou u atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou související
s demencí mají zvýšené riziko úmrtí ve srovnání pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve dvou
10týdenních placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem a se stejnou populací
pacientů (n = 710; průměrný věk: 83 let; rozmezí: 56 – 99 let) byla incidence mortality ve skupině



léčené kvetiapinem 5,5 % oproti 3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto studiích umírali
z různých důvodů obvyklých v této populaci.

Starší pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD)/parkinsonismem
Populační retrospektivní studie s kvetipinem při léčbě pacientů s depresivní poruchou (MDD)
prokázala zvýšené riziko úmrtí během užívání kvetiapinu u pacientů starších 65 let věku. Tato
souvislost se neprokázala, když byli pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD) vyloučeni z analýzy. Při
předepisování kvetiapinu starším pacientům s Parkinsonovou chorobou (PD) je nutná opatrnost.

Dysfagie
Dysfagie (viz bod 4.8) byla hlášena v souvislosti s kvetiapinem. U pacientů s rizikem aspirační
pneumonie je třeba podávat kvetiapin opatrně.

Zácpa a intestinální obstrukce
Zácpa je rizikovým faktorem pro intestinální obstrukci. U kvetiapinu byla hlášena zácpa a intestinální
obstrukce (viz bod 4.8). Hlášení zahrnují i fatální případy u pacientů, kteří mají vyšší riziko
intestinální obstrukce, včetně pacientů, kteří užívají více léčivých přípravků, které snižují motilitu
střeva a/nebo nehlásili příznaky zácpy. Pacienti s intestinální obstrukcí/ileem musí být pečlivě
sledováni a urgentně léčeni.

Žilní tromboembolismus (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory
pro VTE, mají být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně mají
být uplatněna preventivní opatření.

Pankreatitida
V klinických studiích a v postmarketingovém období byly hlášeny případy pankreatitidy. V případě
postmarketingových hlášení, ačkoli ne všechny případy byly komplikovány rizikovými faktory, bylo
mnoho pacientů, kteří měli rizikové faktory, které jsou spojovány s pankreatitidou, např. zvýšené
triacylglyceroly (viz bod 4.4), žlučníkové kameny nebo konzumovali alkohol.

Další informace
Existují pouze omezené údaje o souběžném použití kvetiapinu a divalproexu nebo lithia v průběhu
akutních středně těžkých až těžkých manických epizod. Kombinovaná léčba však byla dobře
tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje ukazují na aditivní účinek 3. týden léčby.

Nesprávné použití a zneužití
Byly hlášeny případy nesprávného použití a zneužití. Opatrnost je nutná v případech, kdy je kvetiapin
předepisován pacientům s alkoholismem nebo zneužíváním léků v anamnéze.

Laktosa
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

Sodík
Tablety s prodlouženým uvolňováním 50 mg:
Tento léčivý přípravek obsahuje 8,44 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 0,42 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tablety s prodlouženým uvolňováním 150 mg:
Tento léčivý přípravek obsahuje 14,53 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 0,73 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tablety s prodlouženým uvolňováním 200 mg:



Tento léčivý přípravek obsahuje 19,38 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 0,97 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tablety s prodlouženým uvolňováním 300 mg:
Tento léčivý přípravek obsahuje 29,06 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 1,45 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tablety s prodlouženým uvolňováním 400 mg:
Tento léčivý přípravek obsahuje 23,46 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 1,17 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém je třeba věnovat zvýšenou
pozornost podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky nebo
alkoholem.

Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů, kterým jsou podávány další léčivé přípravky s anticholinergními
(muskarinovými) účinky (viz bod 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je primárně zodpovědný za metabolismus kvetiapinu.
V interakční studii se zdravými dobrovolníky vedlo souběžné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg)
a ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) k 5- až 8násobnému zvýšení AUC pro kvetiapin. Na podkladě
tohoto zjištění je souběžné podávání kvetiapinu a inhibitorů CYP3A4 kontraindikováno. Rovněž se
nedoporučuje užívat kvetiapin spolu s grapefruitovou šťávou.

V klinické farmakokinetické studii s opakovanými dávkami kvetiapinu, před a v průběhu léčby
karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů) vedlo souběžné podávání k signifikantnímu
zvýšení clearance kvetiapinu. Zvýšená clearance snížila systémovou dostupnost kvetiapinu (měřenou
jako plocha pod křivkou – AUC) průměrně až na 13 % ve srovnání s kvetiapinem samotným.
U některých pacientů bylo snížení ještě větší. V důsledku této interakce může dojít ke snížení
plazmatických koncentrací kvetiapinu a snížení účinnosti léčby kvetiapinem. Souběžné podávání
kvetiapinu a fenytoinu (další induktor mikrosomálních jaterních enzymů) vedlo ke zvýšení clearance
kvetiapinu o asi 450 %. O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních
enzymů, lze uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch z léčby kvetiapinem
převáží nad riziky, která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Vysazování léčby
induktory jaterních enzymů musí být vždy postupné, a pokud je třeba, je možné je nahradit léčivy bez
indukčního potenciálu (např. natrium-valproát) (viz bod 4.4).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při souběžném podávání antidepresiv
imipraminu (známý inhibitor CYP2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při souběžném podávání antipsychotik
risperidonu nebo haloperidolu. Souběžné podávání kvetiapinu a thioridazinu vedlo ke zvýšení
clearance kvetiapinu o asi 70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu se nemění při souběžném podávání cimetidinu.

Farmakokinetika lithia se nemění při souběžném podávání kvetiapinu.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem a kvetiapinem proti placebu a kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl pozorován vyšší výskyt extrapyramidových
příhod (zvláště třes), somnolence a zvýšení tělesné hmotnosti ve skupině s lithiem ve srovnání
s placebovou skupinou (viz bod 5.1).

Při souběžném podávání natrium-valproátu a kvetiapinu nedochází ke klinicky významné změně



farmakokinetiky obou léčiv. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících, kterým byl podáván valproát,
kvetiapin nebo obě léčiva, odhalila, že se zvýšil výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině
s kombinovanou léčbou ve srovnání s léčbou v monoterapii.

Interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními léčivými přípravky nebyly provedeny.

Opatrnosti je třeba v případech, kdy se kvetiapin podává souběžně s léčivy, která mění elektrolytovou
rovnováhu nebo prodlužují QT interval.

U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky vyšetření enzymovou
imunoesejí pro methadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrdit nejisté výsledky
imunoeseje vhodnou chromatografickou metodou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
První trimestr
Středně velké množství publikovaných údajů o použití v průběhu těhotenství (tj. 300 – 1000 výsledků
těhotenství), zahrnující jednotlivá hlášení a některé observační studie, neprokázalo zvýšené riziko
malformací v důsledku léčby. Ovšem na podkladě všech dostupných údajů nelze učinit konečné
závěry. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu lze
kvetiapin použít v průběhu těhotenství pouze pokud prospěch převažuje nad potenciálními riziky.

Třetí trimestr
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků
z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání po porodu i v závažnosti. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu
potravy. Proto mají být novorozenci pečlivě monitorováni.

Kojení
Na základě velmi omezených údajů z publikovaných zpráv o vylučování kvetiapinu do mateřského
mléka u člověka se stupeň exkrece kvetiapinu v terapeutických dávkách nezdá konzistentní. Vzhledem
k nedostatku robustních údajů, musí být vždy učiněno rozhodnutí o přerušení kojení nebo přerušení
léčby přípravkem Kventiax Prolong s ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch z léčby pro
ženu.

Fertilita
Vliv kvetiapinu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen. U laboratorních potkanů byly zaznamenány
vyšší hladiny prolaktinu, tato pozorování však nejsou přímo relevantní situaci u člověka (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svému primárnímu účinku na centrální nervový systém může kvetiapin ovlivňovat
činnosti vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili ani
neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě kvetiapinem (≥10 %) jsou somnolence, závrať, bolest
hlavy, sucho v ústech, příznaky z vysazení (přerušení), zvýšení hladin sérových triacylglycerolů,
zvýšení celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu), snížení HDL cholesterolu, zvýšení
tělesné hmotnosti, snížená hladina hemoglobinu a extrapyramidové symptomy.
V souvislosti s léčbou kvetiapinem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), polékovou vyrážku



s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem jsou uvedeny níže (tabulka 1) ve formátu, který
doporučil „Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group,
1995)“.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky ve spojení s léčbou kvetiapinem

Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny následovně:
Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy
krve a
lymfatickéh
o systému
Snížený
hemoglob
in Leukopenie 1, 28,
snížený počet
neutrofilů,
zvýšení
eosinofilů Neutropenie1,
trombocytopen
ie, anémie,
snížení počtu
trombocytů13
Agranulocy
tóza
Poruchy
imunitního
systému
Hypersensitivi
ta (včetně
alergických
kožních
reakcí)
Anafylakt
ická
reakce
Endokrinní
poruchy
Hyperprolaktine
mie 15, snížení
celkového T4 24,
snížení volného
T4 24, snížení
celkového T3 24,
zvýšení TSH Snížení
volného T324,
hypotyreóza21
Nepřiměř
ená
sekrece
antidiureti
ckého
hormonu

Poruchy
metabolism
u a výživy
Vzestup
sérových
triacylgly
cerolů10,,
vzestup
hladin
celkového
cholestero
lu (zvláště
LDL
cholestero
lu) 11,30,
snížení
HDL
cholestero
lu 17,30,
zvýšení
tělesné
hmotnosti
8,Zvýšená chuť k
jídlu, zvýšená
hladina glukosy
až na úroveň
hyperglykemick
ých koncentrací
6,Hyponatremie
19, diabetes
mellitus 1,Exacerbace již
existujícího
diabetu
Metabolick
ý syndrom

Psychiatric
ké poruchy
Abnormální sny
a noční můry,
sebevražedné
Somnambu
lismus a
podobné




představy a
sebevražedné
chování reakce jako
je mluvení
ze spaní a
syndrom
nočního
jedlictví
Poruchy
nervového
systému
Závrať
4,16,
somnolen
ce2,16,
bolest
hlavy,
extrapyra
midové
symptom
y 1,Dysartrie Záchvaty1,
syndrom
neklidných
nohou,
tardivní
dyskineze 1,5,
synkopa 4,
Poruchy
oka
Rozmazané
vidění

Srdeční
poruchy
Tachykardie 4,
palpitace Prodloužení
intervalu QT
1,12,18,
bradykardie Kardiomyo
patie,
myokarditi
da
Cévní
poruchy
Ortostatická
hypotenze 4, Žilní
tromboemb
olismus Cévní
mozková
příhodaRespirační,
hrudní a
mediastinál
ní poruchy
Dyspnoe 23 Rinitida
Gastrointes
tinální
poruchy
Sucho v
ústech
Zácpa,
dyspepsie,
zvracení Dysfagie 7 Pankreatiti
da 1,
intestinální
obstrukce/il
eus

Poruchy
jater a
žlučových
cest
Zvýšení sérové
alaninaminotran
sferázy (ALT) 3,
zvýšení
gamaglutamyltr
ansferázy Zvýšení sérové
aspartátaminot
ransferázy
(AST) Žloutenka5,
hepatitida

Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Angioedé
m 5,
Stevensův
-
Johnsonů
v
syndrom Toxická
epidermáln
í
nekrolýza,
erythema
multiforme
, akutní
generalizo
vaná
exantemató
zní
pustulóza
(AGEP),
poléková
vyrážka s
eosinofilií



a
systémový
mi
příznaky
(DRESS),
kožní
vaskulitida
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Rabdomy
olýza

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Retence moči
Stavy
spojené s
těhotenství
m,
šestinedělí
m a
perinatální
m obdobím
Syndrom
z vysazení
léku u
novorozen
ců Poruchy
reprodukčn
ího
systému a
prsu
Sexuální
dysfunkce
Priapismus,
galaktorea,
zvětšení
prsů,
porucha
menstruace

Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
Symptom
y
z vysazen
í léku
(přerušení
) léčby 1,Mírná astenie,
periferní edém,
podrážděnost,
pyrexie
Neuroleptic
ký maligní
syndrom 1,
hypotermie

Vyšetření Zvýšení
kreatinfosf
okinázy
v krvi

(1) Viz bod 4.4.
(2) Může se objevit somnolence, zejména během prvních dvou týdnů léčby, která obvykle vymizí při
dalším užívání přípravku.
(3) U některých pacientů léčených kvetiapinem docházelo k asymptomatickému zvýšení (změna
z normálních hodnot na hodnoty > 3násobek horní hranice normy naměřené kdykoliv) sérových
aminotransferáz (ALT, AST) nebo GGT. Zvýšené hodnoty se obvykle navrací k normě při
pokračování v léčbě.
(4) Kvetiapin může, stejně jako další antipsychotika vyvolávající blokádu alfa-1 adrenergních
receptorů, vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratí a tachykardií, a u některých pacientů se
synkopou, zejména při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4).
(5) Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků byl prováděn pouze z postmarketingových
údajů kvetiapinu s okamžitým uvolňováním.
(6) Hladina glukosy v krvi nalačno ≥126 mg/100 ml (≥7,0 mmol/l) nebo ≥200 mg/100 ml
(≥11,1 mmol/l) po jídle naměřená alespoň jednou.



(7) Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze
v klinických studiích u bipolární deprese.
(8) Zvýšení tělesné hmotnosti o ≥7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností. Vyskytuje se zejména
v prvních týdnech léčby u dospělých.
(9) Následující příznaky z vysazení léku byly nejčastěji pozorovány v krátkodobých placebem
kontrolovaných studiích v monoterapii, které hodnotily příznaky z vysazení: insomnie, nauzea, bolest
hlavy, průjem, zvracení, závrať a podrážděnost. Incidence těchto nežádoucích účinků významně
poklesla po 1 týdnu po vysazení léku.
(10) Triacylglyceroly ≥200 mg/100 ml (≥2,258 mmol/l) (u pacientů ≥18 let) nebo ≥150 mg/100 ml
(≥1,694 mmol/l) (u pacientů <18 let), naměřené alespoň jednou.
(11) Cholesterol ≥240 mg/100 ml (≥ 6,2064 mmol/l) (u pacientů ≥18 let) nebo ≥200 mg/100 ml
(≥5,172 mmol/l) (u pacientů <18 let), naměřené alespoň jednou. Velmi často bylo pozorováno zvýšení
LDL cholesterolu na ≥30 mg/100 ml (≥0,769 mmol/l). Průměrná změna u pacientů, u kterých nastalo
toto zvýšení, byla 41,7 mg/100 ml (≥1,07 mmol/l).
(12) Viz text níže.
(13) Trombocyty ≤100 x 109/l naměřené alespoň jednou.
(14) Na základě hlášení nežádoucích příhod z klinických studií nebyl zjištěn vztah mezi zvýšenými
hladinami sérové kreatinfosfokinázy a neuroleptickým maligním syndromem.
(15) Hladiny prolaktinu (pacienti >18 let): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >30 μg/l
(>1304,34 pmol/l) u žen, naměřené kdykoliv.
(16) Může vést k pádům.
(17) HDL cholesterol: <40mg/100 ml (1,025 mmol/l) u mužů; <50mg/100 ml (1,282 mmol/l) u žen
naměřené kdykoliv.
(18) Výskyt pacientů, u kterých nastal posun intervalu QTc z <450 ms na ≥450 ms s prodloužením
≥30 ms. V placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem je průměrná změna a výskyt
pacientů s posunem na klinicky významnou úroveň podobná u kvetiapinu a placeba.
(19) Posun z >132 mmol/l na ≤132 mmol/l naměřený alespoň jednou.
(20) Případy sebevražedných představ a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu léčby
kvetiapinem nebo krátce po přerušení léčby (viz body 4.4 a 5.1).
(21) Viz bod 5.1.
(22) Snížená hladina hemoglobinu ≤13 g/100 ml (8,07 mmol/l) u mužů, ≤12 g/100 ml (7,45 mmol/l)
u žen alespoň při jednom vyšetření bylo nalezeno u 11 % pacientů užívajících kvetiapin ve všech
klinických studiích včetně otevřené fáze. U těchto pacientů byla průměrná maximální hodnota snížení
hemoglobinu naměřená kdykoliv -1,50 g/100 ml.
(23) Tato hlášení se často vyskytovala v souvislosti s hlášením tachykardie, závratě, ortostatické
hypotenze a/nebo probíhajícího srdečního/respiračního onemocnění.
(24) Na podkladě posunu od normálních hodnot na počátku studie až k potenciálně klinicky závažným
hodnotám kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T4, volného T4, celkového T3 a volného T3 je
definován jako <0,8 krát dolní mez normálních hodnot (pmol/l) a posun u TSH >5 MJ/l naměřené
kdykoliv.
(25) Na podkladě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů (≥65 let).
(26) Posun neutrofilů z počáteční hodnoty ≥1,5 x 109/l na <0,5 x 109/l naměřené kdykoliv v průběhu
léčby u pacientů s těžkou neutropenií (<0,5 x 109/l) a infekcí v průběhu všech klinických studií
s kvetiapinem (viz bod 4.4).
(27) Na základě posunu z normálních hodnot na hodnoty potenciálně klinicky závažné naměřené
kdykoliv po období stabilizace ve všech klinických studiích. Posun u eosinofilů je definován jako
>1 x 109 buněk/l naměřený kdykoliv.
(28) Na základě posunu z normálních hodnot na potenciálně klinicky závažné hodnoty naměřené
kdykoliv v období po stabilizaci v průběhu všech klinických studií. Posun hodnot leukocytů je
definován jako ≤3 x 109 buněk/l naměřený kdykoliv.
(29) Na základě hlášení nežádoucí příhody metabolický syndrom ze všech klinických studií
s kvetiapinem.
(30) V klinických studiích bylo u některých pacientů pozorováno zhoršení více než jednoho
metabolického parametru tělesná hmotnost, glukosa v krvi a lipidy (viz bod 4.4).
(31) Viz bod 4.6.
(32) Může se objevit na počátku léčby a může být doprovázena hypotenzí a/nebo synkopou. Frekvence



je odvozena od hlášení bradykardie a příbuzných příhod ve všech klinických studiích s kvetiapinem.
(33) Na základě jedné retrospektivní nerandomizované epidemiologické studie.

Při podávání neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, komorových arytmií,
náhlého nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsade de pointes a jsou považovány za skupinový
efekt.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky jako u dospělých. Následující
tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících (10 až
17 let) než u dospělých nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících v souvislosti s léčbou kvetiapinem, které se
vyskytují s vyšší frekvencí než u dospělých nebo nebyly u dospělých pozorovány

Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny následovně:
Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

Třída orgánových systémů Velmi časté Časté
Endokrinní poruchy Zvýšení hladin prolaktinu1
Poruchy metabolismu a výživy Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Extrapyramidové symptomy 3,4 Synkopa
Cévní poruchy Zvýšený krevní tlak 2
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Rinitida
Gastrointestinální poruchy Zvracení
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Podrážděnost
(1) Hladiny prolaktinu (pacienti <18 let): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u chlapců; >26 μg/l
(>1130,428 pmol/l) u dívek naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin
prolaktinu >100 μg/l.
(2) Na základě posunů nad klinicky významné koncentrace (převzato podle kritérií „National Institutes
of Health“) nebo zvýšení >20 mmHg pro systolický tlak nebo >10 mmHg pro diastolický tlak
kdykoliv v průběhu dvou krátkodobých (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií u dětí
a dospívajících.
(3) Poznámka: Frekvence odpovídá frekvenci u dospělých, ale může být spojena s jinými klinickými
důsledky u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými.
(4) Viz bod 5.1.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Hlášené příznaky předávkování odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku
léčivé látky, tj. ospalost a útlum, tachykardie, hypotenze a anticholinergní účinky.
V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním dochází



ke zpoždění maxima sedace, maxima tachykardie a k prodloužení zotavovací fáze ve srovnání
s lékovou formou s okamžitým uvolňováním kvetiapinu.

Předávkování může vyvolat prodloužení intervalu QT, záchvaty, status epilepticus, rabdomyolýzu,
respirační depresi, retenci moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost, kóma a smrt. Riziko účinků
předávkování může být vyšší u pacientů s těžkým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze (viz
bod 4.4, Ortostatická hypotenze).

Léčba předávkování
Neexistuje specifické antidotum pro kvetiapin. V případě těžké intoxikace je třeba zvážit možnost
souběžné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně
zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále
sledování a podpora kardiovaskulárního systému.

Podle literárních zdrojů mohou být agitovaní pacienti v deliriu a s jasným anticholinergním
syndromem léčeni fyzostigminem v dávce 1-2 mg (za kontinuálního monitorování EKG). Nejde
o standardně doporučovanou léčbu vzhledem k potenciálně negativnímu vlivu fyzostigminu na vedení
převodního systému srdce. Fyzostigmin lze použít, pokud nejsou přítomny odchylky EKG.
Fyzostigmin nelze použít v případě arytmie, jakékoliv srdeční blokády nebo rozšíření komplexu QRS.

Vzhledem k tomu, že nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze při značném
předávkování indikovat výplach žaludku, pokud možno do jedné hodiny po předávkování a lze
uvažovat o podání aktivního uhlí.

Refrakterní hypotenzi v případech předávkování kvetiapinem je třeba léčit vhodným způsobem, např.
intravenózním podáním tekutin a/nebo sympatomimetik. Nejsou vhodné epinefrin (adrenalin) a
dopamin, neboť stimulace beta receptorů může zhoršovat hypotenzi při souběžné blokádě alfa
receptorů kvetiapinem.

V případě předávkování kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním dochází ve srovnání s
předávkováním kvetiapinem s okamžitým uvolňováním ke zpoždění vrcholné sedace a vrcholového
pulsu a prodloužení zotavení.

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním byla hlášena
tvorba bezoárů v žaludku a doporučuje se provést vhodné diagnostické zobrazení za účelem správné
péče o pacienta. Rutinní výplach žaludku nemusí být účinný při odstraňování bezoáru kvůli jeho
lepkavé gumu připomínající konzistenci.
V některých případech bylo úspěšně provedeno endoskopické odstranění farmakobezoáru.

Přísný lékařský dohled a sledování musí pokračovat až do úplného zotavení.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, neuroleptika; Diazepiny, oxazepiny, thiazepiny
a oxepiny,
ATC kód: N05AH04.

Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu v lidské
plazmě, interagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin antagonizují
serotoninové (5HT2) a dopaminové D1 a D2 receptory. Na podkladě této kombinace receptorového
antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 jsou vysvětlovány klinické antipsychotické
vlastnosti kvetiapinu a nízká pravděpodobnost výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS)



ve srovnání s typickými antipsychotiky. Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu
k benzodiazepinovým receptorům, ale mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-receptorům a střední afinitu k adrenergním alfa-2 receptorům. Kvetiapin nemá žádnou nebo má jen
nízkou afinitu k muskarinovým receptorům, zatímco norkvetiapin má střední až vysokou afinitu
k několika muskarinovým receptorům, což může vysvětlovat anticholinergní (muskarinové) účinky.
Inbibice NET („norepinephrine transporter“) norkvetiapinem a jeho částečný agonismus na 5HT1A
receptorech může přispívat k terapeutické účinnosti kvetiapinu jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
je podmíněná vyhýbací odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo
prokázáno na základě behaviorálních hodnocení nebo elektrofyziologických měření. Kvetiapin
zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika,
který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká
supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory
dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na
limbický systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních
dopaminových neuronů. Po akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí
senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost
k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost

Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV
pro schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem, trvající 6 týdnů, a dále
v klinické „switch“ studii kontrolované aktivní léčbou (kvetiapin s okamžitým uvolňováním –
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním) u klinicky stabilizovaných ambulantních pacientů se
schizofrenií.

Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre
ve škále PANSS mezi výchozí hodnotou a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním v dávkách 400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné
zlepšení psychotických symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl
větší než po dávce 400 mg.

V 6týdenní „switch“ studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním cílovým parametrem účinnosti
zjistit podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku
neúčinnosti léčby nebo jejichž skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do
kterékoliv další návštěvy. U pacientů stabilizovaných na 400 mg až 800 mg kvetiapinu s okamžitým
uvolňováním denně byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu
s prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.

V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po
šesti měsících léčby bylo 14,3 % ve skupině kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 68,2 %
ve skupině placebo. Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další bezpečnostní rizika.
Zejména se jedná o nežádoucí účinky související s EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které neměly
rostoucí tendenci s prodloužením léčby kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.

Bipolární porucha
Kvetiapin v monoterapii vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů



ve 3. a 12. týdnu ve dvou klinických studiích při léčbě středně závažné až závažné manické epizody.
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s placebem
v další 3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém rozmezí
400 až 800 mg/den a průměrná dávka byla přibližně 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu
v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutní středně závažné až závažné manické epizody
v týdnu 3 a 6 jsou omezené, avšak kombinovaná léčba je dobře tolerována. Údaje ukazují na aditivní
účinek 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.

V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového
skóre podle MADRS.

Ve 4 klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou
depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách
300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS
a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě.
Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 600 mg/den
oproti dávce 300 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní
epizodou, kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo
600 mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost kvetiapinu na depresivní symptomy, nikoliv však na
manické symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v kombinaci
se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Kombinace
s kvetiapinem byla superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence
jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávce
400 mg až 800 mg za den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v porovnání
s placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl
rozdíl střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s přidaným
placebem 2,8 bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako 50% zlepšení v porovnání
s výchozími hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem vs. 68 % ve skupině
s přidaným placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou,
depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení
se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet
pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem
208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání
s pokračující léčbou kvetiapinem u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, byl spojen s delší dobou do
rekurence epizody.

Depresivní epizody v rámci depresivní poruchy (MDD)
Ve dvou krátkodobých (6týdenní) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali
adekvátně na alespoň jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný
v dávkách 150 mg a 300 mg jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin, bupropion,
citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal vyšší
účinnost než samotná léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení
celkového skóre podle MADRS (průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců oproti placebu
byla 2-3,3 bodu).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání
přídatné léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost



a bezpečnost v monoterapii (viz níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován k použití pouze jako přídatná léčba.

Ve třech ze čtyř krátkodobých studií (do 8 týdnů) monoterapie u pacientů s depresivní poruchou
prokázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním 50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než
placebo ve snižování depresivních symptomů měřených jako zlepšení celkového skóre u pacientů
s depresivní poruchou ve škále podle Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)
(průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců oproti placebu byla 2-4 body).

V klinické studii monoterapie zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti s depresivní epizodou
stabilizováni v otevřené fázi studie kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň
12 týdnů a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
jednou denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 %
u pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo.

V krátkodobé (9týdenní) studii u starších pacientů (66 až 89 let) s depresivní poruchou bez demence
vykázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním s flexibilním dávkováním v rozmezí 50 mg až 300 mg
denně vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre
ve škále MADRS (průměrná změna LS oproti placebu -7,54). V této studii dostávali pacienti
randomizovaní do skupiny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka
mohla být zvýšena na 100 mg/den 4. den, 150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na
klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla
160 mg/den. Snášenlivost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním jednou denně byla, až na výskyt
extrapyramidových symptomů (viz bod 4.8 a „Klinická bezpečnost“ níže), u starších pacientů
srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u dospělých (18 – 65 let). Podíl randomizovaných pacientů
starších než 75 let byl 19 %.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u schizofrenie a bipolární mánie byl celkový
výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro kvetiapin
a 8,0 % pro placebo; bipolární mánie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší frekvence
extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s těmi,
kterým bylo podáváno placebo v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u MDD
a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese
byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin ve srovnání s 3,8 % pro
placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích monoterapie u depresivní
poruchy byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním a 3,2 % pro placebo. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii monoterapie
u starších pacientů s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Jak u bipolární deprese, tak u MDD
nepřekročil výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (např. akatizie, extrapyramidová porucha, třes,
dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová
ztuhlost) 4 % v kterékoliv léčebné skupině.

V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích s fixovanými dávkami (50 mg/den až 800 mg/den)
(délka trvání od 3 až 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti pacientů léčených kvetiapinem
v rozmezí od 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg denně (s menším nárůstem
tělesné hmotnosti u 800 mg denně) ve srovnání s 0,2 kg pro placebo. Podíl pacientů léčených
kvetiapinem, u kterých došlo k zvýšení tělesné hmotnosti o ≥7 %, byl v rozmezí od 5,3 % u denní
dávky 50 mg až 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem pro 600mg a 800mg denní dávky)
ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.




V 6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním
vs. placebo v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní
mánií se prokázalo, že kombinace kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a lithium vede k častějším
nežádoucím účinkům (63 % vs. 48 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci
s placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt extrapyramidových symptomů
hlášený u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 % pacientů ve skupině s přidaným
placebem. Většinou šlo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 4,9 %
pacientů ve skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl vyšší ve skupině s kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s lithiem (12,7 %) ve srovnání se skupinou s kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s placebem (5,5 %). Větší podíl pacientů (8,0 %) léčených
ve skupině s přidaným lithiem dále zaznamenal nárůst tělesné hmotnosti (≥7 %) na konci léčby
ve srovnání se skupinou s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou
fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází,
v průběhu které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří
byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené
fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené
fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti
v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou
hmotností v otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou související demencí
nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích monoterapie u pacientů
s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření <1,5 x 109/l
u 1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem a u 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt měření >0,5 -
<1,0 x 109/l byl stejný u pacientů léčených kvetiapinem jako u pacientů, kterým bylo podáváno
placebo (0,2 %). V placebem kontrolovaných otevřených klinických studiích s aktivním
komparátorem u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho
měření <1,5 x 109/l u 2,9 % a výskyt měření <0,5 x 109/l byl u 0,21 % u pacientů léčených
kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem je spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané dávce.
Výskyt posunu hladiny TSH byl u kvetiapinu 3,2 % a u placeba 2,7 %. Výskyt reciprokého klinicky
významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických studiích byl vzácný a pozorované
změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypothyreózy.
Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem,
bez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé léčby. Přibližně ve 2/3 všech případů vedlo přerušení
léčby kvetiapinem ke zrušení vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) vs.
risperidon (2-8 mg/den) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, nebyl podíl
pacientů se zvýšeným stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem
(10 %) u pacientů, kteří byli vystaveni léčbě alespoň 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě
mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další
diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se
schizofrenií (n = 222, 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na



kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den
a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den)
vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální hodnoty
v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro
kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro
kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální
hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) -8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -
9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou
(800 mg/den) kvetiapinu nebyl superiorní k placebu s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli
odpovědi definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší
dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.

Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii nebyl u dětí a dospívajících (10-17 let)
s bipolární depresí prokázán účinek kvetiapinu v monoterapii.

Nejsou k dispozici údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých pediatrických klinických studiích s kvetiapinem popsanými výše byla frekvence EPS
12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro
placebo ve studii u bipolární mánie a 1,1 % pro kvetiapin a 0 % pro placebo ve studii s bipolární
depresí. Frekvence zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla
17 % u aktivní léčby vs. 2,5 % ve skupině s placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií
a 13,7 % u aktivní léčby vs. 6,8 % u placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt sebevražedných
příhod pro aktivní vs. placebovou větev byl 1,4 % vs. 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 % vs. 0 %
ve studii s bipolární mánií a 1,1 % vs. 0 % ve studii s bipolární depresí. Během následné prodloužené
sledovací fáze u studie s bipolární depresí se vyskytly dva případy sebevražedných příhod u dvou
pacientů, z toho jeden v té době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně
v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen
vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin
prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících, než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od
bazální hodnoty „Body Mass Index“ (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů
léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace kvetiapinu
a norkvetiapinu je po podání kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním dosaženo přibližně za 6 hodin
(Tmax). Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu norkvetiapinu v ustáleném stavu dosahují
35 % koncentrací kvetiapinu.

Farmakokinetika kvetiapinu a norkvetiapinu je lineární a přímo úměrná podané dávce pro dávky až
800 mg jednou denně. Plocha pod křivkou (AUC) pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou
denně je srovnatelná s příslušnými údaji pro kvetiapinem s okamžitým uvolňováním podávaný dvakrát
denně, avšak maximální plazmatická koncentrace (Cmax) je v ustáleném stavu o 13 % nižší. Srovnáním
koncentrací norkvetiapinu u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a kvetiapinu s okamžitým
uvolňováním bylo zjištěno, že AUC norkvetiapinu je o 18 % nižší.




Ve studii zkoumající vliv složení stravy na biologickou dostupnost kvetiapinu bylo zjištěno, že potrava
s vysokým obsahem tuku statisticky významně zvyšuje Cmax a AUC pro kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním, tj. o 50 %, resp. 20 %. Není možné vyloučit, že potrava s vysokým obsahem tuku může
mít na biologickou dostupnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním ještě vyšší vliv. Lehká strava
neměla významný vliv na Cmax a AUC kvetiapinu. Doporučuje se podávat kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním jednou denně mimo jídlo.

Distribuce
Kvetiapin se asi z 83 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace
Kvetiapin je intenzivně metabolizován v játrech, po podání radioaktivně značeného kvetiapinu bylo
v moči nebo stolici nalezeno méně než 5 % látky v nezměněné formě.

Výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu
kvetiapinu zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. Norkvetiapin je primárně tvořen
a eliminován cestou CYP3A4.

Kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) jsou slabými inhibitory lidského
cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 in vitro, ale pouze v koncentracích 5-50krát vyšších,
než jsou koncentrace dosahované u člověka při dávkování 300 až 800 mg/den. Na základě těchto
výsledků in vitro se zdá nepravděpodobné, že by souběžné podávání kvetiapinu a jiných léčivých
přípravků vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného léčivého přípravku
zprostředkovaného cytochromem P450. Z výsledků studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může
indukovat enzymy cytochromu P450, avšak ve specifické interakční studii u psychotických pacientů
nebylo po podání kvetiapinu zjištěno zvýšení aktivity cytochromu P450.

Eliminace
Poločas eliminace kvetiapinu a je asi 7 hodin a norkvetiapinu asi 12 hodin. Přibližně 73 %
radioaktivně značené látky se vyloučí močí a 21 % stolicí. V moči nebo stolici je možno nalézt méně
než 5 % celkové radioaktivity představující původní látku v nezměněné formě. Průměrná molární
frakce dávky volného kvetiapinu a aktivního metabolitu v plazmě norkvetiapinu vyloučeného do moči
je méně než 5 %.

Zvláštní populace

Pohlaví:
Farmakokinetika kvetiapinu je stejná u mužů i u žen.

Starší pacienti
Průměrná clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30-50 % nižší než u pacientů ve věku 65 let.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2) je průměrná
clearance kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot
zdravých jedinců.

Porucha funkce jater
Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje o přibližně 25 % u pacientů se známou
poruchou funkce jater (stabilizovaná alkoholická cirhóza). Vzhledem k tomu, že kvetiapin je
metabolizován převážně v játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u pacientů
s poruchou funkce jater. U těchto pacientů může být nutné snížení dávky (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje byly získány u 9 dětí ve věku 10-12 let a 12 dospívajících, kteří byli na
udržovací léčbě 400 mg kvetiapinu s okamžitým uvolňováním dvakrát denně. V rovnovážném stavu
byly dávkově normalizované plazmatické koncentrace mateřské látky kvetiapinu u dětí a dospívajících
(10-17 let) všeobecně podobné jako u dospělých, ačkoliv Cmax byla u dětí při horní hranici rozmezí
pozorovaného u dospělých. AUC a Cmax aktivního metabolitu, norkvetiapinu byly vyšší asi o 62 %,
resp. o 49 % u dětí (10-12 let) a o 28 % resp. o 14 % u dospívajících (13-17 let) ve srovnání
s dospělými.

Nejsou dostupné údaje pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním u dětí a dospívajících.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V sérii studií na genotoxicitu v podmínkách in vitro a in vivo nebyly zjištěny genotoxické vlastnosti.
U laboratorních zvířat byly zjištěny následující odchylky v expozicích, které jsou klinicky relevantní.
Tyto odchylky nebyly dosud potvrzeny v dlouhodobých klinických studiích.

U laboratorních potkanů byla zjištěna pigmentová depozita ve štítné žláze, u opic rodu Cynomolgus
byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení koncentrace T3 v plazmě, snížená
koncentrace hemoglobinu a snížení počtu leukocytů a erytrocytů. U psů byla pozorována změna
opacity oční čočky a katarakta (katarakta/opacita oční čočky viz bod 5.1).

Ve studii na embryofetální toxicitu u králíků byl zvýšen výskyt karpální/tarzální flexury u plodů.
Tento účinek se objevil v přítomnosti zjevných účinků na samici, jako je snížený přírůstek tělesné
hmotnosti. Tyto účinky byly pozorovatelné při hodnotách expozice samice podobné nebo mírně vyšší
než je expozice dosahovaná u člověka při maximální terapeutické dávce. Relevance těchto nálezů pro
člověka není známa.

Ve studii fertility u laboratorních potkanů byla pozorována hraničně snížená samčí fertilita a falešná
březost, prodloužené období diestru, prodloužený nekoitální interval a snížená frekvence březosti.
Tyto účinky jsou dávány do souvislosti se zvýšenými hladinami prolaktinu a nejsou přímo relevantní
situaci u člověka, neboť existují mezidruhové rozdíly v hormonální kontrole reprodukce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Hypromelosa
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Dihydrát natrium-citrátu - pouze v tabletách s prodlouženým uvolňováním o síle 50 mg a 400 mg
Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného - pouze v tabletách s prodlouženým uvolňováním o síle
150 mg, 200 mg a 300 mg
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablet s prodlouženým uvolňováním o síle 50 mg a 400 mg
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol
Potahová vrstva tablet s prodlouženým uvolňováním o síle 150 mg
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek



Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Potahová vrstva tablet s prodlouženým uvolňováním o síle 200 mg a 300 mg
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr
Velikosti balení: 10, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

50 mg: 68/571/15-C
150 mg: 68/064/15-C
200 mg: 68/065/15-C
300 mg: 68/066/15-C
400 mg: 68/780/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:
50 mg: 9. 12. 150 mg, 200 mg a 300 mg: 11. 2. 400 mg: 5. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 3. 5.




10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 12.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).