LEPONEX - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls150503/2022, sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LEPONEX 25 mg tablety
LEPONEX 100 mg tablety

Přípravek LEPONEX může vyvolávat agranulocytózu. Jeho užití musí být omezeno na pacienty:
• kteří trpí schizofrenií a kteří nesnášejí nebo jsou rezistentní na klasická antipsychotika
nebo na pacienty se schizofrenií či schizoafektivní poruchou, kteří mají riziko
recidivujícího sebevražedného chování (viz bod 4.1);
• kteří mají normální počáteční počet leukocytů (počet leukocytů ≥ 3500/mm3 (≥3,5 x 109/l) a
absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥2000/mm3 (≥2,0 x 109/l));
• u kterých může být pravidelně prováděna kontrola bílého krevního obrazu a absolutního
počtu neutrofilů následovně: po dobu prvních 18 týdnů léčby každý týden, dále nejméně
jednou za 4 týdny po dobu léčby. Sledování krevního obrazu musí pokračovat po celou
dobu léčby a ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby přípravkem Leponex (viz bod
4.4).
Lékař, který předepisuje lék, by měl plně dodržet výše uvedená bezpečnostní opatření. Při každé
návštěvě by mělo být pacientovi, který užívá přípravek Leponex, připomenuto, že při jakémkoliv
příznaku infekčního onemocnění musí neprodleně vyhledat lékaře. Zvláštní pozornost musí být
věnována chřipce podobným příznakům, jako jsou teplota, bolest v krku nebo jiné projevy
infekčního onemocnění, které mohou ukazovat na výskyt neutropenie (viz bod 4.4).

Přípravek Leponex musí být podáván pod přísným lékařským dohledem, v souladu s oficiálními
doporučeními (viz bod 4.4).

Myokarditida
Podávání klozapinu je doprovázeno zvýšeným rizikem výskytu myokarditidy, která může být ve
vzácných případech i fatální. Riziko myokarditidy je nejvyšší v prvních 2 měsících léčby. Vzácně
byly hlášeny fatální případy kardiomyopatie.

Výskyt myokarditidy nebo kardiomyopatie lze očekávat zvláště u pacientů s anamnézou klidové,
přetrvávající tachykardie, především v prvních 2 měsících léčby, a/nebo s palpitacemi, arytmiemi,
bolestí na hrudi a dalšími příznaky srdečního selhání (např. nevysvětlitelná únava, dušnost,
zrychlené dýchání) nebo příznaky imitující infarkt myokardu.
V případě podezření na myokarditidu nebo kardiomyopatii musí být léčba přípravkem Leponex
okamžitě ukončena a pacient neprodleně odeslán na kardiologii.

Pacienti, u kterých se po léčbě klozapinem objevila myokarditida nebo kardiomyopatie, nesmějí
být znovu léčeni klozapinem (viz bod 4.4).

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

25 mg tableta: jedna tableta obsahuje clozapinum 25 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 48 mg monohydrátu laktosy v 1 tabletě

100 mg tableta: jedna tableta obsahuje clozapinum 100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 192 mg monohydrátu laktosy v 1 tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Popis přípravku:
Tablety 25 mg: kulaté ploché žluté tablety se zkosenými okraji o průměru asi 6,3 mm s označením
„CLOZ“ na jedné straně a „L/O“ a půlicí rýhou na druhé straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Tablety 100 mg: kulaté ploché žluté tablety se zkosenými okraji o průměru asi 10 mm s označením
„CLOZ“ na jedné straně a „Z/A“ a půlicí rýhou na druhé straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Leponex je indikován k léčbě pacientů s rezistentní formou schizofrenie a pacientů se
schizofrenií, kteří mají závažné, neléčitelné neurologické nežádoucí účinky na ostatní antipsychotika,
včetně atypických antipsychotik.

Rezistence na léčbu je definována jako nedostatečné klinické zlepšení, navzdory podávání nejméně dvou
rozdílných antipsychotik, včetně atypických, v dostatečných dávkách po odpovídající dobu.

Přípravek Leponex je také indikován v průběhu Parkinsonovy choroby u pacientů s psychotickými
poruchami, u kterých standardní léčba selhala.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování musí být stanoveno individuálně. Každý pacient musí dostávat nejnižší účinnou dávku.
Opatrná titrace a rozdělené dávkovací schéma je nezbytné k minimalizaci rizika hypotenze, záchvatů a
sedace.

Zahájení léčby přípravkem Leponex musí být omezeno na pacienty s počtem leukocytů ≥ 3500/mm(≥3,5 x 109/l) a ANC ≥ 2000/mm3 (≥2,0 x 109/l) v rozmezí standardních normálních hodnot.
Úprava dávkování je indikována u pacientů užívajících léky, které mohou vyvolávat farmakodynamické a
farmakokinetické interakce s klozapinem, jako jsou benzodiazepiny nebo selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (viz bod 4.5).

Způsob podání
Přípravek Leponex je podáván perorálně.

Přechod z předchozí antipsychotické léčby na přípravek Leponex
Obecně se nedoporučuje kombinovat přípravek Leponex s jinými antipsychotickými léky. Před zahájením
léčby přípravkem Leponex se doporučuje nejdříve současnou perorální antipsychotickou léčbu snížit nebo
vysadit postupným snižováním dávky. Rozhodnutí, zda vysadit ostatní antipsychotickou léčbu před
zahájením léčby přípravkem Leponex, by mělo být provedeno předepisujícím lékařem na základě
klinických okolností.

Léčba pacientů s rezistentní formou schizofrenie

Zahájení léčby
První den léčby by měla být zahajovací dávka přípravku Leponex 12,5 mg (půl 25mg tablety) jednou nebo
dvakrát denně, druhý den jedna nebo dvakrát jedna 25mg tableta. Pokud je Leponex dobře snášen, mohou
být denní dávky pomalu zvyšovány o 25 až 50 mg denně tak, aby se v průběhu 2 - 3 týdnů dosáhlo denní
dávky do 300 mg. Poté, vyžaduje-li to stav pacienta, lze denní dávku zvyšovat o 50 - 100 mg ve tří až
čtyřdenních, ale spíše týdenních intervalech.

Terapeutické rozmezí dávek
U většiny pacientů lze antipsychotický účinek očekávat při dávce 200 - 450 mg/den rozdělené do několika
dílčích dávek. Celková denní dávka může být rozdělena během dne nerovnoměrně a to tak, že nejvyšší
dávku podáváme před spaním.

Maximální dávka
K zajištění plného terapeutického účinku je jen u minima pacientů potřeba podávat větší dávky. V těchto
případech je přípustné rozvážné zvyšování dávek (ne o více než 100 mg) maximálně do 900 mg/den.
Avšak je třeba mít na mysli, že se při dávkách nad 450 mg/den mohou častěji objevit nežádoucí účinky
(zvláště epileptické záchvaty).

Udržovací dávka
Po dosažení maximálního terapeutického účinku může být mnoho pacientů udržováno na nižších dávkách.
Doporučuje se tedy dávky postupně opatrně snižovat. Léčba by měla trvat alespoň 6 měsíců. Jestliže denní
dávka nepřesahuje 200 mg/den, je vhodné ji podávat celou před spaním.

Ukončení léčby
V případě plánovaného ukončení léčby přípravkem Leponex se doporučuje postupně snižovat dávku po
dobu 1 - 2 týdnů. Pokud je nutné léčbu ukončit náhle (např. v případě leukopenie), musí být pacient
pečlivě sledován pro možný návrat psychotických příznaků a symptomů vzniklých v souvislosti s
cholinergním rebound fenoménem (viz bod 4.4).

Znovuzahájení léčby
U pacientů, kteří přerušili léčbu přípravkem Leponex na více než 2 dny, musí být léčba první den znovu
zahájena dávkou 12,5 mg (polovina tablety 25 mg) jednou až dvakrát denně. Je-li tato dávka přípravku
Leponex dobře snášena, je možné dávku titrovat na terapeutickou hladinu rychleji, než tomu bylo při
původním zahájení léčby. Nicméně, u některých pacientů, u kterých došlo při zahajovací dávce k zástavě
dechu či srdeční akce (viz bod 4.4), ale poté byla dávka úspěšně dotitrována na terapeutickou dávku, musí
být při opakovaném zahájení léčby dávka zvyšována nesmírně opatrně.

Psychotické poruchy vyskytující se v průběhu Parkinsonovy choroby v případech, kdy standardní
léčba selhala

Zahájení léčby
Zahajovací dávka nesmí překročit 12,5 mg (polovina 25mg tablety), užívá se večer. Následné zvýšení
musí být o 12,5 mg, maximálně 2krát týdně, do maximální dávky 50 mg, které nemá být dosaženo před
koncem druhého týdne. Celková denní dávka by měla být podávána jednorázově, přednostně večer.

Terapeutické rozmezí dávek
Průměrná účinná denní dávka je obvykle 25 až 37,5 mg/den. V případě, že při léčbě dávkou 50 mg po
dobu jednoho týdne není dosaženo uspokojivé terapeutické odpovědi, může být dávka opatrně zvýšena o
12,5 mg/týden.

Maximální dávka
Dávka 50 mg může být překročena jen ve výjimečných případech a maximální dávka 100 mg/den nesmí
být nikdy překročena.
V případě, že se vyskytne ortostatická hypotenze, nadměrný útlum nebo zmatenost, musí být zvyšování
dávky omezeno nebo odloženo. Během prvních týdnů léčby musí být sledován krevní tlak.

Udržovací dávka
Při dosažení kompletní remise, po dobu nejméně dvou týdnů, je možné zvýšení antiparkinsonické léčby,
pokud je to podle motorického stavu pacienta indikováno. Jestliže má tento přístup za následek návrat
psychotických projevů, může být dávka přípravku Leponex zvýšena o 12,5 mg/týden, maximálně však do
dávky 100 mg/den. Tuto dávku je možné užívat jednorázově nebo rozdělenou do dvou dávek (viz výše).

Ukončení léčby
Doporučuje se postupně snižovat dávku o 12,5 mg minimálně během jednoho, lépe však během dvou
týdnů. Při výskytu neutropenie nebo agranulocytózy musí být léčba okamžitě přerušena tak, jak je
uvedeno v bodu 4.4. V takovéto situaci je podstatné pečlivé psychiatrické sledování, protože může rychle
dojít návratu symptomů.

Zvláštní populace

Pacienti s kardiovaskulárními poruchami
U pacientů s kardiovaskulárními poruchami (závažné kardiovaskulární poruchy jsou kontraindikací) by
měla být podána první den zahajovací dávka 12,5 mg jednou denně a tato dávka by měla být zvyšována
pomalu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin by měla být podána první den zahajovací
dávka 12,5 mg jednou denně a tato dávka by měla být zvyšována pomalu.

Pacienti s poruchou funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater by měli dostávat přípravek Leponex s opatrností spolu s pravidelnou
kontrolou jaterních testů (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Žádné studie na pediatrické populaci nebyly prováděny. Bezpečnost a účinnost přípravku Leponex nebyla
u dětí a dospívajících stanovena.

Pacienti ve věku 60 let a starší
Doporučuje se zvláště nízká zahajovací dávka (12,5 mg jednou denně první den) a následné zvyšování
dávky omezit na 25 mg/den.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1.
• Pacienti, u kterých není možná pravidelná kontrola krevního obrazu.
• Toxická nebo idiosynkratická granulocytopenie/agranulocytóza v anamnéze (s výjimkou
granulocytopenie/agranulocytózy vyvolané předchozí chemoterapií).
• Snížená funkce kostní dřeně.
• Nedostatečně stabilizovaná epilepsie.
• Alkoholové a jiné toxické psychózy, intoxikace léky, komatózní stavy.
• Oběhové selhání, útlum CNS jakékoliv etiologie.
• Závažné onemocnění ledvin a choroby srdce (např. myokarditida).
• Aktivní onemocnění jater doprovázené nauzeou, anorexií nebo žloutenkou, progresivní jaterní
onemocnění, jaterní selhání.
• Paralytický ileus.
• Léky, o kterých je známo, že mohou vyvolat agranulocytózu, nesmí být používány současně
s přípravkem Leponex. Je též potřeba zabránit současnému užívání depotních antipsychotik.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní bezpečnostní opatření

Agranulocytóza
Přípravek Leponex může vyvolat agranulocytózu, proto jsou povinná následující preventivní opatření:
• Léky, o kterých je známo, že mohou vyvolat agranulocytózu, nesmí být používány současně
s přípravkem Leponex. Je též potřeba zabránit současnému užívání depotních antipsychotik,
protože tyto léky, které mohou být potenciálně myelotoxické, nemohou být z těla odstraněny
dostatečně rychle v případě potřeby, například u granulocytopenie (viz bod 4.3).
• Pacienti s anamnézou primárních poruch kostní dřeně mohou být léčeni jen v případě, že přínos
převáží riziko. Před léčbou by měli být pečlivě zhodnoceni hematologem.
• Pacientům s nízkými počty leukocytů v důsledku benigní etnické neutropenie by měla být
věnována zvláštní opatrnost a přípravkem Leponex mohou být léčeni po souhlasu hematologa.

Přípravek Leponex musí být vydáván pod přísným lékařským dohledem v souladu s oficiálními
doporučeními.

Monitorování počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů (ANC)
Počet leukocytů a krevní obraz s diferenciálním rozpočtem musí být změřeny během 10 dnů před
zahájením léčby přípravkem Leponex, aby se zajistilo, že přípravkem Leponex budou léčeni jen pacienti
s normálním počtem leukocytů (WBC ≥ 3500/mm3 (≥3,5 x 109/l)) a neutrofilů (ANC ≥ 2000/mm3 (≥2,0 x
109/l)). Po zahájení léčby Leponexem musí být pravidelně každý týden po dobu prvních 18 týdnů, dále
pak přinejmenším každé 4 týdny, testován a sledován počet leukocytů a absolutní počet neutrofilů.
Sledování musí pokračovat ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby přípravkem Leponex.
Předepisující lékař by měl plně dodržovat požadovaná bezpečnostní opatření. Při každém kontrolním
vyšetření je třeba pacientům připomenout, aby kontaktovali svého lékaře okamžitě při objevení se
jakýchkoliv známek rozvíjející se infekce. Zvláštní pozornost by měla být věnována chřipkovým potížím,
jako je horečka, bolest v krku a jiným příznakům infekce, které mohou být známkou neutropenie. Pokud
se objeví jakékoliv známky infekce, je nutno okamžitě provést diferenciální krevní rozpočet.

Nízký počet leukocytů a/nebo neutrofilů
Pokud dojde během prvních 18 týdnů léčby přípravkem Leponex k poklesu WBC mezi 3,5 x 109/l a 3,0 x
109/l a/nebo poklesu ANC mezi 2,0 x 109/l a 1,5 x 109/l, musí být hematologické zhodnocení prováděno
alespoň dvakrát týdně.
Po 18 týdnech léčby přípravkem Leponex by mělo hematologické zhodnocení prováděno alespoň dvakrát
týdně, pokud klesne počet leukocytů mezi 3,0 x 109/l a 2,5 x 109/l a/nebo ANC mezi 1,5 x 109/l a 1,0 x
109/l.
Dále by během léčby měly být vyšetření počtu leukocytů a diferenciální rozpočet zopakovány, pokud
dojde k významnému poklesu počtu leukocytů ve srovnání s výchozí hodnotou. Významný pokles je
definován jako samostatný pokles počtu leukocytů o 3,0 x 109/l nebo více či kumulativní pokles o 3,0 x
109/l nebo více za 3 týdny.
Okamžité přerušení léčby přípravkem Leponex je povinné, pokud dojde k poklesu počtu leukocytů pod
3,0 x 109/l nebo ANC pod 1,5 x 109/l během prvních 18 týdnů, nebo poklesu počtu leukocytů pod 2,5 x
109/l nebo ANC pod 1,0 x 109/l po prvních 18 týdnech léčby. Stanovení počtu leukocytů a diferenciální
rozpočet by pak měly být prováděny denně a pacienti by měli být pečlivě sledování s ohledem na
chřipkové příznaky či jiné známky infekce. Po vysazení přípravku Leponex je nutné hematologické
sledování až do úpravy hematologických parametrů.

Pokud je přípravek Leponex vysazen a počet leukocytů dále klesne pod 2 000/mm3 (2,0 x 109/l) nebo
ANC klesne pod 1 000/mm3 (1,0 x 109/l), musí být léčba tohoto stavu vedena zkušeným
hematologem.

Pacienti, u kterých byl přípravek Leponex vysazen z důvodu deficitu bílé krevní řady (viz výše), nesmí
být znovu vystaveni přípravku Leponex.

Doporučuje se potvrdit krevní hodnoty dvěma měřeními ve dvou po sobě následujících dnech, nicméně
přípravek Leponex by měl být vysazen již po prvním měření.

Tabulka 1: Sledování krevních parametrů během prvních 18 týdnů léčby přípravkem Leponex

Počet leukocytů Požadovaná opatření
WBC/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l)
≥ 3500 (≥3,5 x 109) ≥ 2000 (≥ 2,0 x 109) Pokračovat v léčbě přípravkem Leponex
Mezi ≥ 3000 a
< 3500 (≥ 3,0 x a < 3,5 x 109)
Mezi ≥ 1500 a < (≥ 1,5 x 109 a
< 2,0 x 109)
Pokračovat v léčbě přípravkem Leponex, 2krát týdně
kontrolovat krevní obraz, dokud se počet nestabilizuje
nebo nestoupne
< 3000 (<3,0 x 109) < 1500 (<1,5 x 109) Okamžitě přerušit léčbu přípravkem Leponex, kontrola
krevního obrazu denně, dokud se hematologické
abnormality neupraví, sledovat infekce. Nikdy
nepodávat pacientovi lék znovu.

Tabulka 2: Sledování krevních parametrů po 18 týdnech léčby přípravkem Leponex

Počet leukocytů Požadovaná opatření
WBC/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l)
≥ 3000 (≥3,0 x 109) ≥ 1500 (≥ 1,5 x 109) Pokračovat v léčbě přípravkem Leponex
Mezi ≥ 2500 a
< 3000
(≥ 2,5 x 109 a
< 3,0 x 109)
Mezi ≥ 1000 a < (≥ 1,0 x 109 a
< 1,5 x 109)
Pokračovat v léčbě přípravkem Leponex, dvakrát týdně
kontrolovat krevní obraz, dokud se počet nestabilizuje
nebo nestoupne
< 2500 (<2,5 x 109) < 1000 (<1,0 x 109) Okamžitě přerušit léčbu přípravkem Leponex, kontrola
krevního obrazu denně, dokud se hematologické
abnormality neupraví, sledovat infekce. Nikdy
nepodávat pacientovi lék znovu.

Ukončení léčby z jiných důvodů
U pacientů léčených přípravkem Leponex po dobu více než 18 týdnů, u kterých byla léčba přerušena na
dobu více než 3 dny a méně než 4 týdny, musí být krevní obraz týdně kontrolován (počet leukocytů a
absolutní počet neutrofilů) po dobu dalších 6 týdnů. Pokud se nevyskytly hematologické abnormality,
může kontrola pokračovat ve 4týdenních intervalech.
Pokud byla léčba přípravkem Leponex přerušena na 4 týdny nebo déle, musí být krevní obraz pacienta
kontrolován týdně po dobu následujících 18 týdnů (viz bod 4.2).

Další opatření:

Eosinofilie
V případě výskytu eosinofilie, kdy je počet eosinofilů vyšší než 3000/mm3 (3,0 x 109/l), se doporučuje
léčbu přípravkem Leponex přerušit a zahájit ji znovu teprve, až počet klesne pod hodnotu 1000/mm(1,0 x 109/l).

Trombocytopenie
V případě trombocytopenie, kdy hodnota krevních destiček klesne pod 50 000/mm3 (50 x 109/l), se
doporučuje léčbu přípravkem Leponex přerušit.

Kardiovaskulární poruchy

Během léčby přípravkem Leponex se může objevit ortostatická hypotenze provázená synkopou nebo bez
ní. Vzácně (přibližně 1 případ na 3000 pacientů léčených přípravkem Leponex) se kolaps může prohloubit
a může být doprovázen srdeční a/nebo dechovou zástavou. Tyto příhody jsou pravděpodobnější během
počáteční titrace v souvislosti s rychlým zvýšením dávky; velmi vzácně se mohou vyskytnout i po první
dávce. Proto pacienti při zahájení léčby vyžadují pečlivý lékařský dohled.

Myokarditida a kardiomyopatie
Tachykardie přetrvávající v klidu doprovázená arytmií, dušností nebo známkami a příznaky srdečního
selhávání se může vzácně objevit na začátku léčby a velmi vzácně i později. Výskyt těchto známek a
příznaků vyžaduje okamžité vyšetření s ohledem na možnou přítomnost myokarditidy, především
v období titrace dávky. Pokud je diagnóza myokarditidy potvrzena, měl by být přípravek Leponex
vysazen. Stejné známky a příznaky se mohou velmi vzácně objevit i později v léčbě a mohou souviset
s kardiomyopatií. Měla by být provedena další vyšetření, a pokud je diagnóza potvrzena, léčba by měla
být přerušena, mimo případy, kdy přínos pro pacienta jednoznačně převažuje nad rizikem.
U pacientů, u nichž byla během léčby přípravkem Leponex diagnostikována kardiomyopatie, se může
rozvinout insuficience mitrální chlopně. Případy insuficience mitrální chlopně byly u případů
kardiomyopatie související s přípravkem Leponex hlášeny a při dvojrozměrné echokardiografii (2DEcho)
se projevovaly jako mírná nebo středně významná mitrální regurgitace (viz bod 4.8).

V prvních týdnech léčby je u pacientů s Parkinsonovou chorobou nezbytné sledovat krevní tlak v poloze
vleže a ve stoje.

Infarkt myokardu
V postmarketingových hlášeních se objevily případy infarktu myokardu, včetně fatálních případů. U
těchto případů bylo těžké posoudit souvislost vzhledem k již závažným existujícím srdečním
onemocněním a možným alternativním příčinám.

Prodloužení QT intervalu
Podobně jako u jiných antipsychotik se doporučuje obezřetnost u pacientů s kardiovaskulárním
onemocněním nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu.
Podobně jako u jiných antipsychotik je nutná obezřetnost, pokud je přípravek Leponex předepsán s léky,
které prodlužují QT interval.

Cerebrovaskulární příhody
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s atypickými antipsychotiky u
pacientů s demencí bylo zjištěno přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích
příhod. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani pro jiná
antipsychotika nebo další populace pacientů. U pacientů s rizikovými faktory pro cerebrovaskulární
příhodu je nutno přípravek Leponex užívat s opatrností.

Riziko tromboembolie
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem
k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE,
měly by být před i během léčby Leponexem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být
uplatněna preventivní opatření.

Metabolické změny
Užívání atypických antipsychotik, kam patří přípravek Leponex, je spojováno s metabolickými změnami,
které mohou zvýšit kardiovaskulární/cerebrovaskulární riziko. Tyto metabolické změny mohou zahrnovat
hyperglykemii, dyslidipemii a nárůst hmotnosti.

Hyperglykemie
Během léčby klozapinem byla vzácně hlášena zhoršená glukózová tolerance nebo její rozvoj či zhoršení
diabetes mellitus. Mechanismus tohoto možného spojení nebyl určen. Případy závažné hyperglykemie
s ketoacidosou nebo hyperosmolárním komatem byly u pacientů bez předchozí hyperglykemie
v anamnéze hlášeny velmi vzácně. Některé případy byly fatální. Přestože příčinná souvislost s Leponexem
nebyla definitivně potvrzena, u většiny pacientů se po vysazení přípravku Leponex hladiny glukózy
vrátily do normálního rozmezí/zhoršená glukózová tolerance vymizela a znovu nasazení léčby v několika
případech vedlo k rekurenci hyperglykemie. Vliv přípravku Leponex na metabolismus glukózy u pacientů
s diabetem nebyl studován. Pacienti s diagnózou diabetes mellitus, kteří začali užívat atypická
antipsychotika, by měli mít pravidelně kontrolovanou hladinu glukózy v krvi. Pacienti s rizikovými
faktory pro diabetes mellitus (např. obezita, rodinná anamnéza diabetu), kteří začali užívat atypická
antipsychotika, by měli podstoupit vyšetření glykémie nalačno na začátku léčby a pravidelně během léčby.
Na exacerbaci je třeba pomýšlet u pacientů, u kterých se rozvinou příznaky hyperglykemie, jako jsou
polydipsie, polyurie, polyfagie nebo slabost. Pacienti, u kterých se během léčby atypickými
antipsychotiky rozvíjí příznaky hyperglykemie, by měli podstoupit vyšetření glykémie nalačno.
V některých případech se hyperglykemie vyřešila po vysazení atypických antipsychotik, ale u některých
pacientů bylo potřeba pokračovat v léčbě antidiabetiky i přes vysazení podezřelého léku. U pacientů,
u kterých se při léčbě rozvine významná hyperglykemie, by mělo být zváženo vysazení přípravku
Leponex.

Existuje riziko, že změna metabolické rovnováhy vede k mírnému zhoršení glukózové homeostázy a
možnosti odhalení prediabetického stavu nebo zhoršení již existujícího diabetu.

Dyslipidemie
Nežádoucí změny u lipidů byly pozorovány u pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně
přípravku Leponex. U pacientů užívající klozapin se doporučuje klinické monitorování, zahrnující
vyšetření na začátku léčby a následně pravidelné sledování hladiny lipidů.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Nárůst hmotnosti byl pozorován při užívání atypických antipsychotik, včetně přípravku Leponex. Je
doporučováno klinické monitorování hmotnosti.

Záchvaty
Přípravek Leponex může snížit práh záchvatů. U pacientů s anamnézou epileptických záchvatů by měla
být úvodní dávka 12,5 mg jednou denně a tato by měla být zvyšována pomalu a v malých krocích (viz bod
4.2).

Anticholinergní účinky
Klozapin vykazuje anticholinergní aktivitu, která může vyvolat nežádoucí účinky. Zvýšený dohled je
indikován u pacientů se zvětšením prostaty a glaukomem s úzkým úhlem. Pravděpodobně kvůli těmto
anticholinergním vlastnostem je léčba přípravkem Leponex dávána do souvislosti se zhoršením střevní
peristaltiky různého stupně, od zácpy až po střevní obstrukci, zaklínění stolice, paralytický ileus,
megakolon a intestinální infarkt/ischemii (viz bod 4.8). Ve vzácných případech mohou být tyto případy
fatální. Aby se předešlo komplikacím a včas se zachytil počátek zácpy, doporučuje se během léčby
přípravkem Leponex pečlivé sledování a následná vhodná léčba zácpy.

Horečka
Během léčby přípravkem Leponex může dojít k přechodnému zvýšení teploty nad 38° C s vrcholem
výskytu během prvních tří týdnů léčby. Tato teplota je obvykle benigní. Někdy může být doprovázena
zvýšeným nebo sníženým počtem leukocytů. Pacienti s horečkou by měli být pečlivě vyšetřeni, aby byla
vyloučena možnost základního infekčního onemocnění nebo agranulocytózy. Při vysoké horečce musí být
zvážena možnost výskytu neuroleptického maligního syndromu (NMS). Pokud je diagnóza NMS
potvrzena, měla by být okamžitě přerušena léčba přípravkem Leponex a provedeny odpovídající zdravotní
opatření.

Pády
Leponex může způsobit záchvaty, somnolenci, posturální hypotenzi, motorickou a senzorickou nestabilitu,
což může vyústit v pády a následně fraktury nebo jiná poranění. U pacientů s onemocněními, stavy nebo
léčbou, které by mohly zhoršit tyto účinky, je třeba při zahajování antipsychotické léčby posoudit možná
rizika pádů a opakovaně je hodnotit u pacientů na dlouhodobé antipsychotické léčbě.

Zvláštní skupiny populace

Pacienti s poruchou funkce jater
Pacienti se stabilní poruchou funkce jater mohou přípravek Leponex užívat, musí však být podrobeni
pravidelné kontrole jaterních funkcí. Jaterní testy mají být provedeny okamžitě u pacientů, u nichž se
během léčby přípravkem Leponex vyvinou příznaky možné poruchy jaterních funkcí, jako je nauzea,
zvracení nebo anorexie. Je-li zvýšení hodnot jaterních testů klinicky významné, nebo objeví-li se příznaky
žloutenky, musí být léčba přípravkem Leponex ukončena. Léčbu lze obnovit (viz Znovuzahájení léčby
v bodě 4.2), jen pokud se hodnoty jaterních testů vrátí do normálu. V těchto případech je nezbytné po
obnovení léčby jaterní funkce pečlivě sledovat.

Pacienti ve věku 60 let a starší s psychózou při demenci
Účinnost s bezpečnost klozapinu nebyla studována u pacientů ve věku 60 let a starších s psychózou při
demenci. Observační studie naznačují, že pacienti ve věku 60 let a starší s psychózou při demenci léčení
antipsychotiky mají zvýšené riziko úmrtí. Rizikové faktory publikované v literatuře, které mohou u této
populace pacientů zvyšovat riziko úmrtí při léčbě antipsychotiky, zahrnují sedaci, přítomnost srdečních
onemocnění (např. srdeční arytmie) či plicních onemocnění (např. pneumonie s aspirací nebo bez ní).
Přípravek Leponex by měl být u pacientů ve věku 60 let a starších s demencí používán s opatrností.

Účinky po vysazení
Pokud je nezbytné náhlé vysazení přípravku Leponex (např. z důvodu leukopenie), pacient by měl být
sledován pro rekurenci psychotických symptomů a symptomů spojených s cholinergním rebound
fenoménem, jako je nadměrné pocení, bolest hlavy, nauzea, zvracení a průjem.

Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Předpokládané farmakodynamické interakce, jejichž současné použití není doporučováno
Současně s přípravkem Leponex nesmějí být podávány přípravky, o kterých je známo, že mají významný
potenciál způsobit útlum kostní dřeně (např. karbamazepin, chloramfenikol, sulfonamidy (např.
kotrimoxazol), pyrazolová analgetika (např. fenylbutazon), penicilamin, cytotoxické látky a dlouhodobě
působící depotní injekční antipsychotika) (viz bod 4.4).
Podobně jako u jiných antipsychotik je nutná obezřetnost, pokud je přípravek Leponex předepsán s léky,
které prodlužují QTc interval nebo vyvolávají nerovnováhu elektrolytů.

Pozorované farmakodynamické interakce, které je třeba zvážit
Zvláštní opatrnost se doporučuje při zahájení léčby přípravkem Leponex u pacientů, kteří jsou léčeni nebo
byli nedávno léčeni benzodiazepiny nebo jinými psychotropními přípravky. U těchto pacientů může být
zvýšené riziko cirkulačního kolapsu, který se může v ojedinělých případech prohloubit a vést k srdeční
a/nebo dechové zástavě.
Současné podávání lithia nebo jiných látek působících na CNS může zvýšit riziko rozvoje neuroleptického
maligního syndromu (NMS).
Byly hlášeny vzácné, ale závažné případy křečových záchvatů, včetně nově vzniklých u pacientů bez
epilepsie, a izolované výskyty deliria v případech, kdy byl přípravek Leponex podáván současně
s kyselinou valproovou. Tyto účinky mohou být v důsledku farmakodynamické interakce, jejíž
mechanismus nebyl ještě objasněn.

Předpokládané farmakodynamické interakce, které je třeba zvážit
Klozapin může zesilovat centrální účinky alkoholu, inhibitorů MAO a látek tlumících CNS, jako jsou
opiáty, antihistaminika a benzodiazepiny.
Vzhledem k možným aditivním účinkům je při současném podávání léků, které mají anticholinergní,
hypotenzní nebo tlumivé respirační účinky, nezbytná opatrnost. Při současném podávání antihypertenziv
je potřeba upozornit pacienty na zvýšené riziko hypotenze především v počáteční době titrace léčiva.
Vzhledem k anti--adrenergním účinkům může klozapin snižovat zvýšení krevního tlaku po
noradrenalinu nebo jiných, převážně -adrenergních látkách a obrátit presorický účinek adrenalinu.

Farmakokinetické interakce

Klozapin je substrátem více izoenzymů CYP450, především 1A2 a 3A4. Riziko metabolické interakce
způsobené ovlivněním jedné izoformy je tedy sníženo. Nicméně je zapotřebí opatrnosti u pacientů
léčených současně léky, které jsou inhibitory či induktory těchto enzymů.
Zatím nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce s tricyklickými antidepresivy, fenothiaziny
nebo antiarytmiky třídy 1c se známou vazbou na cytochrom P450 2D6.

Pozorované farmakokinetické interakce, které je třeba zvážit
Současné podávání látek indukujících cytochrom P450 může vést k poklesu plazmatických hladin
klozapinu.
• Látky indukující aktivitu 3A4, u kterých byla hlášena interakce s klozapinem, jsou například
karbamazepin, fenytoin a rifampicin. Pokud musí být fenytoin používán, měl by být pacient
pečlivě sledován s ohledem na zhoršení nebo recidivu psychotických příznaků.
Současné podávání léčiv, o kterých je známo, že inhibují enzymy cytochromu P450, může mít za následek
zvýšení plazmatické hladiny klozapinu.
• Látky, které inhibují aktivitu hlavních izoenzymů účastnících se metabolismu klozapinu, u
kterých byla hlášeny interakce, jsou například cimetidin, erytromycin (3A4), fluvoxamin (1A2),
perazin (1A2), ciprofloxacin (1A2) a perorální antikoncepce (1A2, 3A4, 2C19).
• Plazmatické hladiny klozapinu jsou zvyšovány kofeinem (1A2) a klesají takřka o 50 % po
5denním období bez kofeinu. V případě, kdy dochází ke změně režimu pití kávy, je nutné zvážit
úpravu dávky klozapinu.
• Zvýšení hladiny klozapinu bylo popsáno i u pacientů léčených v kombinaci se selektivními
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako jsou paroxetin (1A2), sertralin, fluoxetin
a citalopram.

Předpokládané farmakokinetické interakce, které je třeba zvážit
Současné podávání látek indukujících cytochrom P450 může vést k poklesu plazmatických hladin
klozapinu.
• Známé induktory 1A2 zahrnují například omeprazol a tabákový kouř. V případě, že pacient
přestane náhle kouřit, může dojít ke zvýšení koncentrace klozapinu v plazmě, což může vést ke
zvýšení výskytu nežádoucích účinků.
Současné podávání léčiv, o kterých je známo, že inhibují enzymy cytochromu P450, může mít za následek
zvýšení plazmatické hladiny klozapinu.
• Silné inhibitory CYP3A, jako jsou azolová antimykotika a inhibitory proteáz, mohou také
potenciálně zvýšit plazmatické hladiny klozapinu; zatím však nebyly hlášeny žádné interakce.
• Současné podávání klozapinu a látek, které se silně vážou na plazmatické bílkoviny, může vést
k vzestupu plazmatických koncentrací těchto látek. Klozapin může způsobit vzestup
plazmatických koncentrací látek, které se silně vážou na plazmatické bílkoviny, jako je warfarin
nebo digoxin, díky jejich vytěsnění z vazby na plazmatické bílkoviny. Za těchto okolností je
nutné pečlivě sledovat klinický stav pacienta a případně zvážit úpravu dávky těchto látek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
U některých žen léčených antipsychotiky jinými než přípravek Leponex se může objevit amenorea. Návrat
k normální menstruaci může být výsledkem změny léčby z jiných antipsychotik na přípravek Leponex.
Žena ve fertilním věku musí proto užívat kontracepční prostředky.

Těhotenství
Studie na zvířatech neukázaly žádné poškození fertility nebo plodu v důsledku expozice klozapinu.
Bezpečnost užívání přípravku Leponex v těhotenství nebyla nicméně stanovena. Proto by měl být
přípravek Leponex předepisován těhotným jen v případech, kdy přínos jednoznačně převažuje nad
rizikem.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
přípravku Leponex), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo
příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy.
Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Kojení
Studie provedené na zvířatech naznačují, že je přípravek Leponex vylučován do mateřského mléka a má
efekt na kojené potomstvo. Proto by ženy užívající přípravek Leponex neměly kojit.

Fertilita
Omezená data o vlivu klozapinu na lidskou fertilitu, která jsou k dispozici, nejsou průkazná. U potkaních
samců a samic neměl klozapin v dávkách do 40 mg/kg/den vliv na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že přípravek Leponex způsobuje útlum a snižuje práh epileptických záchvatů, pacient
by neměl řídit a obsluhovat stroje, a to zejména v počátečních týdnech léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Z větší části je profil nežádoucích účinků klozapinu předpověditelný na základě jeho farmakologických
vlastností s výjimkou agranulocytózy (viz 4.4).
Kvůli tomuto riziku je jeho použití omezeno na léčbu rezistentní schizofrenie a psychóz vyskytujících se u
Parkinsonovy choroby, kdy standardní léčba selhala. Zatímco monitorování krve je nezbytnou součástí
péče o pacienty s klozapinem, lékaři by měli brát v úvahu i další méně časté nežádoucí účinky, které
mohou být diagnostikovány již na počátku léčby. Pacient by měl být pečlivě sledován k zabránění
morbidity a mortality.
Nejzávažnější nežádoucí účinky klozapinu jsou agranulocytóza, záchvaty, účinky na kardiovaskulární
systém a horečka (viz bod 4.4). Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou ospalost/sedace, závratě,
tachykardie, zácpa a nadměrné slinění.
Z údajů z klinického hodnocení vyplývá, že 7,1-15,6 % případů, kdy došlo k vysazení léčby, lze přičíst
nežádoucím účinkům klozapinu. Častějšími příčinami přerušení léčby byly případy leukopenie, ospalosti,
závratí (kromě vertiga) a psychotických poruch.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA (viz Tabulka 3).
V každé třídě orgánových systémů jsou řazeny podle frekvence za použití následující konvence:
Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100,  1/10), méně časté ( 1/1 000,  1/100), vzácné ( 1/10 000, 
1/1000), velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, stanovených na základě
spontánních hlášení a hlášení z klinických studií

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté


Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné

Leukopenie/pokles počtu leukocytů/neutropenie,
eosinofilie, leukocytóza
Agranulocytóza
Anemie
Trombocytopenie, trombocytemie
Poruchy imunitního systému
Není známo

Angioedém*, leukocytoklastická vaskulitida*,poléková
vyrážka s eosinofilií a systémovými příznaky
(DRESS)*
Endokrinní poruchy
Není známo

Pseudofeochromocytom*
Poruchy metabolismu a výživy
Časté
Vzácné

Velmi vzácné




Zvýšení tělesné hmotnosti
Diabetes mellitus (de novo nebo exacerbace), porucha
glukózové tolerance, obezita*
Hyperosmolární kóma, ketoacidóza, závažná
hyperglykemie, hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie
Psychiatrické poruchy
Časté
Méně časté
Vzácné

Dysartrie
Dysfemie
Agitovanost, neklid
Poruchy nervového systému
Velmi časté
Časté


Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné

Není známo

Ospalost/útlum, závratě
Křeče/záchvaty/myoklonické záškuby,
extrapyramidové symptomy, neklid, třes, ztuhlost
(akatizie), bolest hlavy
Neuroleptický maligní syndrom
Zmatenost, delirium
Tardivní dyskinesie, obsedantně-kompulzivní
symptomy
Cholinergní syndrom (po náhlém vysazení)⃰, EEG
změny⃰, pleurototonus⃰, syndrom neklidných nohou⃰
Poruchy oka
Časté

Rozmazané vidění
Srdeční poruchy
Velmi časté
Časté
Vzácné

Velmi vzácné
Není známo

Tachykardie
Změny na EKG
Oběhové selhání, arytmie, myokarditida,
perikarditida/perikardiální výpotek
Kardiomyopatie, srdeční zástava
Infarkt myokardu*,**, myokarditida*,**, bolest na
hrudi/angina pectoris*, palpitace*, fibrilace síní*,
insuficience mitrální chlopně spojovaná
s kardiomyopatií*
Cévní poruchy
Časté
Vzácné
Není známo

Synkopa, posturální hypotenze, hypertenze
Tromboembolismus
Hypotenze*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné


Velmi vzácné
Není známo

Aspirace potravy, pneumonie a infekce dolních cest
dýchacích, které mohou být i fatální, syndrom
spánkové apnoe*
Respirační deprese/zástava dechu
Pleurální výpotek*, nasální kongesce*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Časté
Vzácné
Velmi vzácné

Není známo

Zácpa, hypersalivace
Nauzea, zvracení, anorexie, sucho v ústech
Dysfagie
Střevní obstrukce, paralytický ileus, zaklínění stolice,
zvětšení příušní žlázy
Megakolon*,**, intestinální infarkt/ischemie*,**,
intestinální nekróza*,**, intestinální ulcerace*,** a
intestinální perforace*,**, průjem*, abdominální
dyskomfort/pálení žáhy/dyspepsie*, kolitida*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté
Vzácné

Velmi vzácné
Není známo

Zvýšení hladiny jaterních enzymů
Pankreatitida, hepatitida, cholestatická žloutenka
Fulminantní nekróza jater
Jaterní steatóza*, jaterní nekróza*, hepatotoxicita*,
jaterní fibróza*, jaterní cirhóza*, poruchy jater včetně
těch případů, které vedly k život ohrožujícím
následkům, jako je poškození jater (jaterní,
cholestatické a smíšené), selhání jater, které může být
fatální a transplantace jater*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné
Není známo

Kožní reakce
Porucha pigmentace*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Není známo


Rhabdomyolýza*, svalová slabost*, svalové spazmy*,
bolest svalů*, systémový lupus erythematodes*
Poruchy ledvin a močových cest
Časté
Velmi vzácné
Není známo

Retence moče, inkontinence moče
Tubulointersticiální nefritida
Selhání ledvin⃰, noční pomočování*
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a
perinatálním obdobím
Není známo


Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné
Není známo

Priapismus
Retrográdní ejakulace*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté

Velmi vzácné
Není známo


Benigní hypertermie, poruchy pocení/tepelné regulace,
horečka, únava
Náhlé nevysvětlitelné úmrtí
Polyserozitida*
Vyšetření
Vzácné

Zvýšení CPK
Infekce a infestace
Není známo

Sepse
Poranění, otravy a komplikace
Méně časté
Pády (spojené se záchvaty, somnolencí, posturální
hypotenzí, motorickou a senzorickou nestabilitou,
vyvolanou klozapinem)*
*Nežádoucí účinky získané při postmarketingovém použití prostřednictvím spontánních hlášení a
z literatury
** Tyto nežádoucí účinky mohou mít fatální následky.

Byly pozorovány velmi vzácné případy tachykardie, srdeční zástavy a prodloužení QT intervalu, které
mohou být spojovány s torsade de pointes, nicméně příčinná souvislost s užitím tohoto léku nebyla
prokázána.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případech akutního záměrného nebo náhodného předávkování přípravkem Leponex, které jsou
dokumentovány, byla mortalita kolem 12 %. Většina úmrtí byla doprovázena srdečním selháním nebo
aspirační pneumonií a vyskytla se při dávkách nad 2000 mg. Byly hlášeny i případy, že se pacienti zotavili
i po předávkování dávkou více než 10 000 mg. Avšak u několika dospělých pacientů, především těch,
kteří předtím přípravek Leponex neužívali, vyvolala i tak nízká dávka, jako je 400 mg, život ohrožující
komatózní stav a v jednom případě úmrtí. U malých dětí vyvolala dávka od 50 do 200 mg silný útlum a
komatózní stav, který však nebyl letální.

Příznaky a projevy
Ospalost, letargie, areflexie, kóma, zmatenost, halucinace, agitovanost, delirium, extrapyramidové
příznaky, hyperreflexie, epileptické záchvaty, nadměrné slinění, mydriáza, neostré vidění, termolabilita,
hypotenze, kolaps, tachykardie, srdeční arytmie, aspirační pneumonie, dušnost, respirační útlum až
dechové selhání.

Léčba
Neexistuje speciální antidotum pro přípravek Leponex.
Výplach žaludku a/nebo podání aktivního uhlí během prvních 6 hodin po intoxikaci. Peritoneální dialýza a
hemodialýza jsou pravděpodobně neúčinné.
Symptomatická léčba za kontinuálního monitorování srdečních funkcí, sledování respirace, monitorování
elektrolytů a acidobazické rovnováhy. Užití adrenalinu k léčbě hypotenze je, pro možnost zvratu účinku
adrenalinu, zakázáno.
Pro možnost výskytu pozdních reakcí je zapotřebí přísný lékařský dohled po dobu nejméně 5 dnů po
intoxikaci.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, neuroleptika
ATC kód: N05AH
Mechanismus účinku
Přípravek Leponex je antipsychotický přípravek, který se liší od klasických antipsychotik.
Farmakologickými studiemi bylo prokázáno, že sloučenina nevyvolává katalepsii a ani netlumí
stereotypní chování indukované apomorfinem nebo amfetaminem. Slabě blokuje aktivitu dopaminových
receptorů D1, D2, D3 a D5, ale silně blokuje dopaminové receptory D4 a mimoto má silné anti-α-
adrenergní, anticholinergní, antihistaminové účinky a tlumí budivé reakce. Bylo prokázáno, že má také
antiserotoninové vlastnosti.

Farmakodynamické účinky
Klinicky se účinek přípravku Leponex projevuje rychlou a silnou sedací s velmi silným antipsychotickým
účinkem u pacientů rezistentních na léčbu jinými antipsychotiky. U těchto případů bylo prokázáno účinné
zmírnění jak pozitivních, tak i negativních symptomů schizofrenie, hlavně v krátkodobých studiích.
Přípravek Leponex je jedinečný v tom, že nevyvolává takřka žádné závažné extrapyramidové nežádoucí
účinky, jako je akutní dystonie nebo tardivní dyskineze. I nežádoucí účinky podobné parkinsonismu a
akatisie jsou vzácné. Na rozdíl od klasických antipsychotik působí přípravek Leponex malé nebo žádné
zvýšení prolaktinu, a tím brání nežádoucím účinkům, jako je gynekomastie, amenorea, galaktorea nebo
impotence.

Potenciálně závažné nežádoucí účinky vyvolané léčbou přípravkem Leponex jsou granulocytopenie a
agranulocytóza, jejichž incidence byla stanovena na 3 % a 0,7 % (viz bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání je absorbováno 90 – 95 % přípravku Leponex, přičemž ani rychlost ani míra
absorpce není ovlivněna požitím potravy.
Při prvním průchodu játry je přípravek Leponex středně silně metabolizován s výslednou absolutní
biologickou dostupností 50 – 60 %.

Distribuce v organismu
Za rovnovážného stavu, při podání 2krát denně, se vrcholu koncentrace v krvi dosáhne průměrně za
2,1 hodiny (rozmezí 0,4 - 4,2 hodiny) a distribuční objem činí 1,6 l/kg. Klozapin je přibližně z 95 % vázán
na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Leponex je před vyloučením z organizmu téměř zcela metabolizován CYP1A2 a 3A4, do jisté míry
CYP2C19 a 2D6. Z hlavních metabolitů byl shledán aktivním pouze demetyl-metabolit. Jeho
farmakologické účinky odpovídají účinkům klozapinu, ale jsou však výrazně slabší a mají kratší trvání.

Eliminace z organismu
Vylučování je dvoufázové s průměrným terminálním poločasem 12 hodin (rozmezí 6 – 26 hodin). Po
jednorázovém podání 75 mg je průměrný terminální poločas 7,9 hodiny; po dosažení rovnovážného stavu
po opakovaných dávkách 75 mg po dobu nejméně 7 dnů se prodlouží na 14,2 hodiny.
V moči a ve stolici bylo detekováno pouze stopové množství látky v nezměněné formě; přibližně 50 % z
podané látky je vyloučeno močí ve formě metabolitů a 30 % stolicí.

Linearita/nelinearita
Zvýšení dávky z 37,5 mg na 75 mg a na 150 mg 2krát denně se za rovnovážného stavu projevilo lineárním
zvětšením plochy pod křivkou (AUC) a změnou maximální (vrcholové) a minimální koncentrace
v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční (viz bod 4.6)
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mutagenita
Klozapin a/nebo jeho metabolity byly prosty genotoxického potenciálu při hodnocení genových mutací,
chromozomálních aberací a primárního poškození DNA ve škále in vitro testů mutagenity. Stejně tak in
vivo nebyla pozorována žádná genotoxická aktivita (mikronukleus test v kostní dřeni myší).

Kancerogenita
U potkanů Sprague-Dawley (CD) léčených v dietě po dobu 2 let neukázala maximální tolerovaná dávka
35 mg/kg/den žádný kancerogenní potenciál klozapinu. Podobně nebyly žádné důkazy pro tumorigenní
efekt ve dvou 1,5letých studiích krmení Charles-River (CD) myší. V jedné studii byly podávány perorální
dávky až 64 mg/kg/den samcům a až 75 mg/kg/den samicím. Ve druhé studii byla nejvyšší dávka mg/kg/den u obou pohlaví.

Reprodukční toxicita
U potkanů ani králíků při perorální dávce až 40 mg/kg/den nebyla pozorována žádná embryotoxicita nebo
teratogenní potenciál. U samců potkanů dostávajících stejné dávky 70 dní před pářením nebyla fertilita
ovlivněna.
U samic potkanů (při dávce až 40 mg/kg/den) nebyla fertilita, stejně jako pre- a postnatální vývoj potomků
klozapinem podávaným před pářením nijak nepříznivě ovlivněna. Pokud byli potkani léčeni stejnými
dávkami v pozdějších fázích březosti a během kojení, přežívání potomků kojících samic bylo nižší a
mláďata byla hyperaktivní. Nebyl nicméně pozorován žádný trvalý efekt na mláďata po ukončení kojení.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, povidon, kukuřičný škrob, monohydrát
laktosy.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
25 mg tablety: 3 roky
100 mg tablety: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC blistr, krabička.
PVC/PE/PVDC blistr, krabička.
Velikost balení: 50 x 25 mg, 50 x 100 mg.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 31. 12. 2022:
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36, Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13, Irsko

Od 1. 1. 2023:
Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin Dublin, Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

LEPONEX 25 mg: 68/116/73-A/C
LEPONEX 100 mg: 68/116/73-B/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 30. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 8.