MYFORTIC - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Myfortic 360 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje 360 mg acidum mycophenolicum (jako natrii mycophenolas).

Pomocné látky se známým účinkem:
Laktóza: 90 mg v 1 tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta.
Světle oranžové oválné potahované tablety, s vyraženým „CT“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Myfortic je u dospělých pacientů indikován v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy
k profylaxi akutní rejekce alogenního transplantátu ledvin.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Myfortic může být zahájena a udržována pouze lékařem specialistou na
transplantaci orgánů.

Dávkování
Doporučená dávka je 720 mg dvakrát denně (denní dávka 1440 mg). Tato dávka mykofenolátu
sodného odpovídá 1 g mofetil-mykofenolátu podávaného dvakrát denně (denní dávka 2 g), přepočteno
na obsah kyseliny mykofenolové (MPA).

Další informace o tom, jak korespondují dávky mykofenolátu sodného a mofetil-mykofenolátu, jsou
uvedeny v bodech 4.4 a 5.2.

U de novo transplantovaných pacientů by měla být léčba přípravkem Myfortic zahájena do 72 hodin
po transplantaci.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Na podporu bezpečnosti a účinnosti přípravku Myfortic u dětí a dospívajících není dostatek údajů.
Omezené množství farmakokinetických údajů je dostupné u dětských pacientů po transplantaci ledvin
(viz bod 5.2).

Starší pacienti
Doporučená dávka pro starší pacienty je 720 mg dvakrát denně.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny po operaci není nutná úprava
dávkování (viz bod 5.2).
Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace je <25 ml · min-1 · 1,73 m-2)
musejí být pečlivě sledováni a denní dávka přípravku Myfortic nesmí překročit 1440 mg.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů po transplantaci ledviny se závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Léčba v průběhu rejekční epizody
Rejekce transplantované ledviny nepůsobí změny ve farmakokinetice mykofenolové kyseliny (MPA);
úprava dávkování nebo přerušení léčby přípravkem Myfortic není nezbytné.

Způsob podání
Myfortic může být užíván buď s jídlem, nebo nalačno. Pacient si může vybrat, zda bude lék užívat
s jídlem nebo nalačno, ale tento způsob musí stále dodržovat (viz bod 5.2).

Z důvodů zachování integrity enterosolventní potahové vrstvy nesmějí být tablety přípravku Myfortic
drceny. Pokud je nezbytné tablety přípravku Myfortic drtit, je nutné zabránit vdechnutí prášku nebo
jeho přímému kontaktu s kůží nebo sliznicí. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte
zasažená místa mýdlem a vodou a vypláchněte oči čistou vodou. Je to nezbytné kvůli teratogennímu
účinku mykofenolátu.

4.3 Kontraindikace

Myfortic nesmějí užívat pacienti s hypersenzitivitou na mykofenolát sodný, kyselinu mykofenolovou,
mofetil-mykofenolát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Myfortic nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné metody
antikoncepce.

Léčba přípravkem Myfortic nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení těhotenského
testu s negativním výsledkem k vyloučení použití v průběhu těhotenství (viz bod 4.6).

Myfortic se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní
léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6).

Myfortic nesmějí užívat kojící ženy (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti, kteří jsou léčeni kombinací imunosupresivních léků, včetně přípravku Myfortic, jsou
vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, především kožních forem (viz bod
4.8). Míra tohoto rizika souvisí spíše s trváním a intenzitou imunosupresivní léčby než užíváním
některého z těchto specifických léků. Obecnou radou k minimalizaci výskytu nádorů kůže je omezit
expozici slunění a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým
ochranným faktorem.

Pacienti, kteří užívají Myfortic, by měli být informováni o tom, že musí neprodleně hlásit výskyt
infekce, modřin, krvácení nebo jakýchkoli projevů útlumu kostní dřeně.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně přípravku Myfortic, mají vyšší riziko rozvoje oportunních
infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a způsobených prvoky), fatálních infekcí a sepse (viz
bod 4.8). Mezi oportunní infekce patří s BK virem spojená nefropatie a s JC virem spojená progresivní
multifokální leukoencefalopatie (PML). Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou
imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které má lékař zvažovat v
diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo
neurologickými symptomy. Kyselina mykofenolová má cytostatické účinky na B- a T-lymfocyty,

proto může dojít ke zhoršení závažnosti průběhu onemocnění covid-19 a má být zvážen vhodný
klinický postup.

U pacientů užívajících Myfortic v kombinaci s jinými imunosupresivy byly v souvislosti s opakujícími
se infekcemi hlášeny případy hypogamaglobulinémie. V některých z těchto případů vedl převod
z derivátů kyseliny mykofenolové na jiné imunosupresivum k návratu hladiny IgG v séru k normálu.
Pacientům užívajícím Myfortic, u kterých se opakovaně vyskytují infekce, je třeba změřit sérové
imunoglobuliny. V případě přetrvávající klinicky významné hypogamaglobulinémie je nutné zvážit
vhodná klinická opatření a vzít v potaz cytostatický účinek kyseliny mykofenolové na T- a B-
lymfocyty.

U pacientů užívajících Myfortic v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy
bronchiektázie. V některých z těchto případů vedl převod z derivátů kyseliny mykofenolové na jiné
imunosupresivum ke zlepšení respiračních funkcí. Riziko bronchiektázie může být spojeno
s hypogamaglobulinémií nebo s přímým účinkem na plíce. Byly rovněž hlášeny ojedinělé případy
intersticiálního plicního onemocnění (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby pacienti s přetrvávajícími
pulmonárními příznaky, jako je kašel a dyspnoe, byli vyšetřeni k prokázání základního intersticiálního
plicního onemocnění.

U pacientů léčených imunosupresivy, včetně derivátů kyseliny mykofenolové (MPA) a mofetil-
mykofenolátu (MMF), byla hlášena reaktivace hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV). Proto se
u infikovaných pacientů doporučuje monitorovat klinické a laboratorní příznaky aktivní HBV nebo
HCV.

Případy čisté aplazie červených krvinek (PRCA) byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčení deriváty
MPA (mofetil-mykofenolát a mykofenolát sodný) v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Mechanismus PRCA indukovaný deriváty MPA není známý. PRCA může být vyřešena snížením
dávky nebo zastavením léčby. Změny v léčbě přípravkem Myfortic mohou být provedeny pouze při
příslušném dohledu nad příjemcem orgánu, tak aby bylo minimalizováno riziko rejekce transplantátu
(viz bod. 4.8).

Pacienti, kteří jsou léčeni přípravkem Myfortic, musejí být monitorováni pro možnost výskytu
krevních poruch (např. neutropenie nebo anemie – viz bod 4.8), která může souviset s působením
samotné kyseliny mykofenolové (MPA), souběžnou léčbou, virovými infekcemi nebo je její příčinou
kombinace těchto stavů.
U pacientů léčených přípravkem Myfortic je nutné sledovat kompletní krevní obraz, první měsíc léčby
jednou týdně, druhý a třetí měsíc léčby dvakrát měsíčně a dále během prvního roku jednou měsíčně.
Výskyt krevních poruch (např. neutropenie s absolutním počtem neutrofilů < 1,5 x 103/μl nebo
anemie) může být důvodem k přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Myfortic.

Pacienti by měli být také upozorněni, že během léčby MPA může být očkování méně účinné a že
k očkování nesmí být použita živá, atenuovaná vakcína (viz bod 4.5).
Očkování proti chřipce může být neúčinné. Indikace očkování proti chřipce by měla odpovídat
národním směrnicím o očkování chřipkovou vakcínou.

Vzhledem k tomu, že deriváty MPA mohou způsobit zvýšený výskyt zažívacích obtíží, včetně
vzácných případů výskytu ulcerací v zažívacím traktu, krvácení až perforací, měl by být přípravek
Myfortic podáván pacientům s aktivním závažným onemocněním zažívacího traktu se zvýšenou
opatrností.

Myfortic se nedoporučuje podávat souběžně v kombinaci s azathioprinem, protože souběžné podávání
těchto látek nebylo studováno.

Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) a mofetil-mykofenolát nesmějí být bez uvážení zaměněny
nebo nahrazeny, protože mají rozdílný farmakokinetický profil.
Myfortic byl podáván v kombinaci s kortikosteroidy a cyklosporinem.


Jsou jen omezené zkušenosti s jeho souběžným užitím při indukční léčbě, např. s anti-T-
lymfocytárním globulinem nebo basiliximabem. Účinnost a bezpečnost přípravku Myfortic
podávaného společně s dalšími imunosupresivy (např. takrolimem) nebyla studována.


Souběžné podávání přípravku Myfortic s léky, které interferují s enterohepatální cirkulací, jako je
např. cholestyramin nebo aktivní živočišné uhlí, může mít za následek snížení terapeutické expozice
MPA v systémové cirkulaci a tím snížení účinnosti.

Myfortic je inhibitor inosin monofosfát dehydrogenázy (IMPDH). Proto je nutné se vyvarovat jeho
podávání pacientům se vzácnou dědičnou nedostatečností hypoxantin-guanin fosforibosyl-transferázy
(HGPRT), např. u syndromů Lesch-Nyhan a Kelley-Seegmiller.

Pokud není výsledek těhotenského testu negativní, nesmí být léčba přípravkem Myfortic zahájena.
Před zahájením léčby přípravkem Myfortic, v průběhu léčby a následujících 6 týdnů po skončení léčby
musí být užívána účinná antikoncepce (viz bod 4.6).

Teratogenní účinky
Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost 45 % až 49 %) a vrozené
malformace (odhadovaná četnost 23 % až 27 %) byly hlášeny následně po expozici MMF v průběhu
těhotenství. Z tohoto důvodu je přípravek Myfortic kontraindikován během těhotenství s výjimkou
případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu.
Pacientky ve fertilním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby
přípravkem Myfortic a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody
antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mofetil-mykofenolát
rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře,
pokud je zde riziko otěhotnění.

Antikoncepce (viz bod 4.6)
Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vad při užívání mofetil-
mykofenolátu, je třeba zabránit během léčby těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před
zahájením léčby přípravkem Myfortic, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby
používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3), pokud abstinence není zvolena
jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby
byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství.

Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6.

Edukační materiály
Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších důležitých
informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály
zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity
mykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a
nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k
prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům mužům.

Dodatečná opatření
Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby
mykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu nejméně 90 dnů po
ukončení léčby mykofenolátem.

Myfortic obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje 26 mg sodíku v každé tabletě Myfortic mg, což odpovídá 1,3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.

Pomocné látky se známým účinkem:

Myfortic obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Následující interakce byly popsány mezi MPA a jinými léčivými přípravky.

Aciklovir a ganciklovir
U pacientů, kteří dostávali Myfortic a aciklovir nebo ganciklovir, nebyl potenciál myelosuprese
studován. Při souběžném podávání acikloviru/gancikloviru společně s přípravkem Myfortic je možné
očekávat zvýšení hladin glukuronidu kyseliny mykofenolové (MPAG) a acikloviru/gancikloviru,
pravděpodobně jako výsledek kompetice o vylučování tubulární sekrecí.
U pacientů s adekvátní funkcí ledvin není pravděpodobné, že by změny ve farmakokinetice MPAG
měly klinický význam. Při zhoršení renálních funkcí existuje potenciální možnost zvýšení koncentrací
MPAG a acikloviru/gancikloviru v plazmě; je nutné sledovat doporučené dávkování pro
aciklovir/ganciklovir a pečlivě monitorovat pacienta.

Gastroprotektivní látky
Antacida s hydroxidy hořčíku a hliníku
Při souběžné aplikaci přípravku Myfortic s jednorázovou dávkou antacid obsahujících hydroxidy
hořčíku a hliníku je pozorován pokles AUC MPA o 37 % a snížení maximální koncentrace Cmax MPA
o 25 %. Antacida obsahující hořčík a hliník mohou být použita intermitentně k léčbě příležitostné
dyspepsie. Z důvodu možnosti snížení expozice kyseliny mykofenolové, a tím snížení účinnosti, se
však chronické denní užívání antacid s obsahem hořčíku a hliníku nedoporučuje.

Inhibitory protonové pumpy:
U zdravých dobrovolníků nebyly zjištěny žádné změny farmakokinetiky MPA při souběžném
podávání přípravku Myfortic a pantoprazolu podávaného v dávce 40 mg dvakrát denně během čtyř
předchozích dnů. O podávání dalších inhibitorů protonové pumpy ve vysokých dávkách nejsou
dostupná žádná data.

Perorální kontraceptiva
Studie interakce mezi mofetil-mykofenolátem (MMF) a perorálními kontraceptivy nenaznačily žádné
interakce. Vzhledem k danému metabolickému profilu MPA se neočekávají žádné interakce mezi
přípravkem Myfortic a perorálními kontraceptivy.

Cholestyramin a léky, které váží žlučové kyseliny
Při souběžné aplikaci léků nebo léčebných postupů, které mohou vázat žlučové kyseliny, např.
pryskyřice, které váží žlučové kyseliny nebo aktivní živočišné uhlí, je nutná zvýšená opatrnost,
protože může dojít ke snížení expozice MPA a tím ke snížení účinnosti přípravku Myfortic.

Cyklosporin
U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, při rovnovážném stavu přípravku Myfortic, nebyla
farmakokinetika cyklosporinu ovlivněna. Je známo, že pokud je aplikován společně s mofetil-
mykofenolátem, cyklosporin snižuje expozici k MPA. Jestliže je cyklosporin podáván současně
s přípravkem Myfortic, může obdobně snižovat koncentraci MPA (přibližně o 20 %, extrapolováno
z údajů mofetil-mykofenolátu), ale přesný rozsah tohoto snížení není znám, protože takováto interakce
nebyla studována. Protože však studie účinnosti byly provedeny v kombinaci s cyklosporinem, tato
interakce neovlivnila (neměnila) doporučené dávkování přípravku Myfortic. V případě přerušení nebo
vysazení cyklosporinu musí být dávka přípravku Myfortic v závislosti na imunosupresivním režimu
přehodnocena.

Takrolimus
V cross-over studii s kalcineurinem u stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin byla měřena
farmakokinetika přípravku Myfortic v rovnovážném stavu jak při léčbě Neoralem, tak i při léčbě
takrolimem. Při léčbě takrolimem byly střední hodnoty AUC pro MPA o 19 % vyšší než při léčbě
Neoralem (90 % CI: -3, +47), zatímco střední hodnoty AUC pro MPAG byly asi o 30 % nižší (90 %

CI: 16,42). Navíc variabilita AUC pro MPA mezi subjekty byla při přechodu z Neoralu na takrolimus
dvojnásobná. Kliničtí lékaři si musejí tento vzrůst jak AUC pro MPA, tak i variability uvědomit a
přizpůsobit dávkování přípravku Myfortic klinickému stavu. Je-li plánován přechod z jednoho
kalcineurinového inhibitoru na druhý, je nutno provádět podrobné klinické monitorování.

Živé, atenuované vakcíny
Živé vakcíny nesmějí být podávány pacientům se zhoršenou imunitní odpovědí. Imunitní odpověď
pacientů na ostatní vakcíny může být snížena.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Během užívání mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před
zahájením léčby přípravkem Myfortic, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby
používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3), pokud abstinence není zvolena
jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány.

Těhotenství
Přípravek Myfortic je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici
jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve,
než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství.

Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a vrozených
malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.

Před zahájením léčby přípravkem Myfortic musí být u žen ve fertilním věku provedeny dva negativní
těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml, k vyloučení expozice embrya
mykofenolátu. Je doporučeno provést druhý test 8-10 dní po prvním testování. U transplantací od
zemřelých dárců, pokud není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8-10 dnů (kvůli
načasování dostupnosti transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby
proveden těhotenský test a další test o 8-10 dní později. Těhotenské testy mají být opakovaně
prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání antikoncepce). Výsledky všech
těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě
otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Mykofenolát je silný lidský teratogen, který zvyšuje riziko spontánních potratů a kongenitálních
malformací v případě expozice během těhotenství:
• Bylo hlášeno 45 až 49 % spontánních potratů u těhotných žen po expozici mofetil-mykofenolátu
ve srovnání s hlášenou četností mezi 12 až 33 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených
jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát.
• Dle literatury byl výskyt malformací u 23 až 27 % živě narozených dětí žen po expozici mofetil-
mykofenolátu v těhotenství (ve srovnání s 2 až 3 % živě narozených dětí z celkové populace a
přibližně 4 až 5 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je
mofetil-mykofenolát).

U dětí pacientek, které byly během těhotenství vystaveny přípravku Myfortic v kombinaci s dalšími
imunosupresivy, byly v postmarketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně
hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:

• Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější), atrézie zevního
zvukovodu (střední ucho);
• Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;
• Abnormality očí (např. kolobom);
• Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;
• Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);
• Tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu);
• Malformace nervového systému jako jsou spina bifida;

• Renální abnormality.

Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací:
• Mikroftalmie;
• Vrozená cysta plexus chorioideus;
• Ageneze septum pellucidum;
• Ageneze čichového nervu.

Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Muži
Omezené klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce
mofetil-mykofenolátu.
MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě
informací získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které by mohlo být potenciálně
přeneseno na ženu, je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoliv účinek. Ukázalo se, že mykofenolát
je ve studiích se zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby
pouze o malé rozpětí, takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela
vyloučeno.
Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během
léčby pacienta a po dobu 90 dní po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem užívat spolehlivou
antikoncepci. Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým
pracovníkem o možných rizicích při zplození dítěte.

Kojení
MPA se vylučuje do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se Myfortic vylučuje do mateřského
mléka žen. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků MPA na kojené dítě, je podávání
přípravku Myfortic kojícím ženám kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita
Nebyly provedeny studie s přípravkem Myfortic zaměřené na hodnocení jeho vlivu na plodnost. Ve
studii sledující samčí a samičí plodnost u potkanů jsou účinky patrné až po dávce 40 mg/kg a
20 mg/kg (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Myfortic má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky se kryjí s nežádoucími účinky z klinických studií.

Malignity
Pacienti s imunosupresivní léčbou, kteří dostávají kombinace léků včetně MPA, jsou vystaveni
zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, především kůže (viz bod 4.4).
Lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfomy se objevily u 2 (0,9 %) pacientů po de novo
transplantaci a u 2 pacientů na udržovací léčbě (1,3 %), kteří užívali Myfortic po dobu do 1 roku.
Karcinomy kůže nemelanomového typu se objevily u 0,9 % pacientů po de novo transplantaci a u
1,8 % pacientů na udržovací léčbě užívajících Myfortic po dobu do 1 roku; jiné typy malignit se
vyskytly u 0,5 % pacientů po de novo transplantaci a u 0,6 % pacientů na udržovací léčbě.

Příležitostné infekce
U všech pacientů po transplantaci je zvýšené riziko oportunních infekcí; riziko se zvyšuje s celkovou
imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastějšími oportunními infekcemi u pacientů po de novo
transplantaci ledvin, kteří v kontrolovaných klinických studiích dostávali Myfortic společně s jinými
imunosupresivy a byli sledováni po dobu jednoho roku, byly: cytomegalovirus (CMV), kandidózy a

herpes simplex. Infekce CMV (sérologie, virémie nebo onemocnění) byly hlášeny u 21,6 % u de novo
transplantovaných pacientů a u 1,9 % pacientů při udržovací léčbě po transplantaci.

Starší pacienti
Starší pacienti mohou být obecně vystaveni zvýšenému riziku výskytu nežádoucích účinků
způsobených imunosupresí.

Další nežádoucí účinky
Tabulka 1 obsahuje možné nebo pravděpodobné nežádoucí účinky hlášené z kontrolovaných
klinických studií u pacientů po transplantaci ledvin, ve kterých byl Myfortic podáván v denní dávce
1440 mg společně s cyklosporinem pro mikroemulzi a kortikosteroidy po dobu 12 měsíců. Tabulka je
sestavena podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA.

Uvedené nežádoucí účinky jsou vyjádřeny podle frekvence výskytu následovně:
Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)

Tabulka Infekce a infestace
Velmi časté: Virové, bakteriální a plísňové infekce
Časté: Infekce horních dýchacích cest, pneumonie
Méně časté: Infekce rány, sepse*, osteomyelitida*

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté: Kožní papilom*, bazocelulární karcinom*, Kaposiho sarkom*, lymfoproliferativní
poruchy, skvamózní karcinom*

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Leukopenie
Časté: Anemie, trombocytopenie
Méně časté: Lymfopenie*, neutropenie*, lymfadenopatie*

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Hypokalcémie, hypokalémie, hyperurikémie
Časté: Hyperkalémie, hypomagnesémie
Méně časté: Anorexie, hyperlipidemie, diabetes mellitus*, hypercholesterolemie*, hypofosfatémie

Psychiatrické poruchy
Velmi časté: Anxieta
Méně časté: Abnormální sny*, klamné vnímání*, nespavost*

Poruchy nervového systému
Časté: Závratě, bolest hlavy
Méně časté: Třes

Poruchy oka
Méně časté: Zánět spojivek*, neostré vidění*

Srdeční poruchy
Méně časté: Tachykardie, ventrikulární extrasystoly

Cévní poruchy
Velmi časté: Hypertenze
Časté: Hypotenze

Méně časté: Lymfokéla*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Kašel, dyspnoe
Méně časté: Intersticiální plicní onemocnění, překrvení plic*, sípavost*, plicní edém*

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Časté: Distenze břicha, bolest břicha, zácpa, dyspepsie, nadýmání, gastritida, nauzea, zvracení
Méně časté: Citlivost břicha na dotek, gastrointestinální krvácení, říhání, páchnoucí dech*, ileus*,
vřed rtů*, ezofagitida*, subileus*, odbarvení jazyka*, sucho v ústech*, gastroezofageální reflux*,
hyperplazie dásní*, pankreatitida, obstrukce vývodu příušní žlázy*, peptický vřed*, peritonitida*

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Abnormální hodnoty jaterních funkčních testů

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Akné, pruritus
Méně časté: Alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie
Časté: Myalgie
Méně časté: Artritida*, bolesti zad*, svalové křeče

Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Zvýšení kreatininu v krvi
Méně časté: Hematurie*, renální tubulární nekróza*, uretrální striktura

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Impotence*

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie, únava, periferní edém, pyrexie
Méně časté: Chřipce podobné onemocnění, otoky dolních končetin*, bolestivost, ztuhlost*, žízeň*,
slabost*

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Méně časté: Zhmožděniny*

*příhoda byla hlášena pouze u jednoho pacienta z 372.

Poznámka: Pacienti po transplantaci ledvin byli léčeni denní dávkou přípravku Myfortic 1440 mg po
dobu jednoho roku. Profil výskytu nežádoucích účinků byl podobný u de novo transplantovaných
pacientů jako pacientů na udržovací léčbě, ačkoli tendence incidence výskytu byla nižší u pacientů na
udržovací terapii.

Nežádoucí účinky z postmarketingového sledování:

Vyrážka a agranulocytóza byly na základě postmarketingového sledování stanoveny jako nežádoucí
lékové účinky.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo
syntézy purinů s četností méně časté byl popsán v době po uvedení přípravku na trh jako paradoxní
prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná
horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými zánětlivými markery. Případy z literatury
ukázaly rychlé zlepšení po ukončení léčby.


Následující nežádoucí účinky jsou vlastností derivátů MPA:

Infekce a infestace:
Závažné, někdy život ohrožující infekce, včetně meningitidy, infekční endokarditidy, tuberkulózy a
atypických mykobakteriálních infekcí. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně přípravku
Myfortic, byly hlášeny případy s BK virem spojené neuropatie a případy s JC virem spojené
s progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému:
Neutropenie, pancytopenie.
Případy čisté aplazie červených krvinek (PRCA) byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčení deriváty
MPA (viz bod 4.4).

Poruchy imunitního systému:
U pacientů užívajících Myfortic v kombinaci s jinými imunosupresivy byla hlášena
hypogamaglobulinémie.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
U pacientů užívajících Myfortic v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny ojedinělé případy
intersticiálního plicního onemocnění. V kombinaci s jinými imunosupresivy byly rovněž hlášeny
případy bronchiektázie.

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie byly
pozorovány u pacientů léčených deriváty MPA. Tyto změny nejsou spojené s narušenou funkcí
neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat „posun doleva“ v dozrávání neutrofilů při hematologických
vyšetřeních, které mohou být mylně interpretovány jako příznak infekce u pacientů s imunosupresí,
kterým byl podán Myfortic.

Gastrointestinální poruchy:
Kolitida, CMV gastritida, perforace střev, žaludeční a duodenální vředy.

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím:
Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mykofenolátu, především v prvním
trimestru (viz bod 4.6).

Kongenitální poruchy:
Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen vystavených
mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy (viz bod 4.6).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny zprávy o záměrném nebo náhodném předávkování přípravkem Myfortic, zatímco ne u
všech pacientů byly zaznamenány související nežádoucí účinky.
V těch případech, kdy předávkování byla hlášena jako nežádoucí účinky, spadají tyto příhody do
známého bezpečnostního profilu třídy (zejména krevní dyskrazie, sepse...) (viz body 4.4 a 4.8).


Ačkoli je možné k odstranění neaktivního metabolitu MPAG použít dialýzy, nedá se očekávat, že je
možné odstranit klinicky významné množství aktivního podílu MPA. Je to především proto, že se
MPA silně váže na proteiny plazmy, z 97 %. Vzhledem k enterohepatální cirkulaci může být celkové
působení MPA sníženo podáním sekvestrantů žlučových kyselin, jako je např. cholestyramin.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, ATC kód: L04AA
MPA je silný selektivní nekompetitivní reverzibilní inhibitor inosin monofosfát dehydrogenázy, který
inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře
inkorporovány do molekuly DNA. Protože proliferace T- a B-lymfocytů je kriticky závislá na de novo
syntéze purinů, zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou cestu syntézy purinových
nukleosidů, má MPA silnější cytostatický účinek (silněji inhibuje proliferaci) na lymfocyty než na jiné
buňky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání je mykofenolát sodný intenzivně absorbován ze zažívacího traktu. Při aplikaci
potahovaných, enterosolventních tablet bylo maximální koncentrace MPA (tmax) dosaženo za 1,5 až hodiny po podání. Přibližně 10 % všech ranních farmakokinetických profilů vykázalo opožděné
dosažení tmax , někdy až o několik hodin, bez jakéhokoli očekávaného dopadu na 24 hodinovou/denní
expozici MPA.

U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, u kterých byla imunosuprese vyvolána
cyklosporinem, byla absorpce MPA ze zažívacího traktu 93 % a celková biologická dostupnost byla
72 %. Farmakokinetika přípravku Myfortic je závislá na dávce a ve studovaném rozmezí dávek 180 až
2160 mg byla lineární.

Při srovnání aplikace přípravku Myfortic, jednorázová dávka 720 mg nalačno a po podání jídla
s vysokým obsahem tuku (55 g tuku, 1000 kalorií) nebyl zjištěn vliv na systémové působení MPA
(AUC), které nejvíce odpovídá farmakokinetickému parametru účinnosti. Byl však zaznamenán pokles
maximální koncentrace (Cmax) MPA o 33 %. Navíc byly tlag a tmax opožděny v průměru o 3 až 5 hodin,
u několika pacientů byl tmax > 15 hodin. Vliv potravy na Myfortic může mít za následek vzájemné
překrývání absorpce z jednotlivých dávek. Tento efekt nebyl klinicky významný.

Distribuce
Distribuční objem byl při rovnovážném stavu pro MPA 50 litrů. Kyselina mykofenolová i její
glukuronid se silně váží na proteiny plazmy, z 97 % a z 82 %. Pokud klesne počet vazebných
proteinových míst, může koncentrace volné MPA stoupnout (uremie, jaterní selhání,
hypoalbuminemie, současné užívání léků s vysokou vazebnou schopností na proteiny). U pacientů tak
může stoupnout riziko výskytu nežádoucích účinků.

Biotransformace
MPA se metabolizuje především enzymem glukuronid transferázou na fenolický glukuronid MPA,
glukuronid kyseliny mykofenolové (MPAG). MPAG je převládajícím metabolitem MPA a je
biologicky neaktivní. U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, u kterých je imunosuprese
vyvolaná cyklosporinem pro mikroemulzi, je přibližně 28 % perorální dávky přípravku Myfortic
metabolizováno na MPAG presystémovým metabolismem. Poločas vylučování MPAG je delší než
MPA a je přibližně 16 hodin. Jeho clearance je 0,45 l/hod.

Eliminace

Poločas vylučování MPA je 12 hodin a clearance je 8,6 l/hod. V nezměněné formě je močí vyloučeno
zanedbatelné množství MPA (<1 %). Většina MPA je vyloučena sice močí, ale ve formě MPAG. U
MPAG, který je vylučován žlučí do střev, dochází k dekonjugaci střevní flórou a MPA, která touto
cestou vzniká, může být znovu absorbována. Přibližně za 6 až 8 hodin po podání přípravku Myfortic je
možné naměřit druhý vrchol koncentrace MPA v plazmě, ke kterému dochází reabsorpcí
dekonjugované MPA. Existuje vysoká variabilita údolních hladin MPA v závislosti na MPA
přípravcích a vysoké ranní údolní hladiny (C0 > 10 μg/ml) byly zjištěny u přibližně 2  pacientů,
kterým byl podáván Myfortic. Nicméně, napříč studiemi vykazovala AUC v rovnovážném stavu (0-h), která je ukazatelem celkové expozice, menší variabilitu než variabilita Cmin.

Farmakokinetika u pacientů po transplantaci ledvin s imunosupresí vyvolanou cyklosporinem
V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů pro MPA po podání
přípravku Myfortic. V časném období po transplantaci byly průměrné hodnoty MPA AUC a MPA
Cmax přibližně poloviční, než ty, které byly naměřeny za 6 měsíců po transplantaci.

Tabulka Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů pro MPA po perorálním podání
přípravku Myfortic pacientům po transplantaci ledvin s imunosupresí vyvolanou cyklosporinem
Dospělí
chronické
opakované podání
720 mg 2x denně
(Studie ERLB 301)
N = Dávka tmax * (hod) Cmax (μg/ml) AUC 0 - (μg x hod/ml)
14 dnů po
transplantaci
720 mg 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4)
měsíce po
transplantaci
720 mg 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3)
měsíců po
transplantaci
720 mg 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6)
Dospělí
Chronické
opakované podání
720 mg 2x denně,
18 měsíců po
transplantaci
(Studie ERLB 302)
N = Dávka tmax * (hod) Cmax (μg/ml) AUC 0 - (μg x hod/ml)
720 mg 1,5 18,9 (7,9) 57,4 (15,0)
Děti
Jednorázové podání
450 mg/m(Studie ERL 0106)
N = Dávka tmax * (hod) Cmax (μg/ml) AUC 0 - ∞
(μg x hod/ml)
450 mg/m2 2,5 31,9 (18,2) 74,5 (28,3)
*průměrná hodnota

Porucha funkce ledvin
V rozmezí normálních až chybějících funkcí ledvin nebyla farmakokinetika MPA výrazně změněna,
avšak expozice MPAG stoupá s poklesem funkce ledvin; při anurii byla expozice MPAG přibližně
8krát vyšší. Clearance MPA ani MPAG nebyla ovlivněna hemodialýzou. Při selhání ledvin může být
hladina volné MPA významně zvýšena. Tento stav může být způsoben poklesem vazebných míst pro
MPA na proteinech plazmy vyvolaným vysokou koncentrací urey v krvi.

Porucha funkce jater
U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater nebyl glukuronizační proces MPA v játrech s
postižením jaterního parenchymu téměř ovlivněn. Ovlivnění těchto procesů v játrech je
pravděpodobně závislé na charakteru jaterního postižení. Pokud je však především postižen biliární
systém, jako je primární biliární cirhóza, může být efekt odlišný.

Pediatrická populace a dospívající

O užití přípravku Myfortic u dětí a dospívajících je jen omezené množství údajů. V tabulce 2 jsou
uvedeny průměrné hodnoty farmakokinetiky MPA u stabilizovaných dětských pacientů (5–16 let) po
transplantaci ledvin, u kterých byla imunosuprese vyvolána cyklosporinem. Průměrná hodnota AUC
pro MPA byla u dětí po dávce 450 mg/m2 podobná hodnotě naměřené u dospělých po dávkách 720 mg
přípravku Myfortic. Průměrná clearance MPA byla přibližně 6,7 l/hod/m2.

Pohlaví
Ve farmakokinetice přípravku Myfortic není signifikantní rozdíl mezi muži a ženami.

Starší pacienti
U starších pacientů nebyla farmakokinetika přípravku Myfortic cíleně studována. Expozice MPA
nebyla, v závislosti na věku, klinicky významně odlišná.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích, provedených u potkanů a myší s mykofenolátem sodným po opakovaném
podávání, byl primárně postižen hematopoetický a lymfatický systém. Aplastická, regenerativní
anemie vzniklá u hlodavců vystavených účinku MPA byla identifikována jako na dávce závislá
toxicita. Hodnocení myelogramů ukázalo výrazný pokles v erytroidních buňkách (polychromatické
erytroblasty a normoblasty) a zvětšení sleziny a zvýšení extramedulární krvetvorby v závislosti na
dávce. Tyto účinky se vyskytly při systémových koncentracích, které jsou ekvivalentní nebo nižší, než
jsou doporučené klinické koncentrace pacientům po transplantaci ledvin pro dávkování přípravku
Myfortic, 1,44 g/den.

Gastrointestinální účinky byly sledovány u psů při systémové expozici, která odpovídala nebo byla
nižší, než klinická expozice při doporučeném dávkování.

Neklinický profil toxicity kyseliny mykofenolové (jako sodné soli) se zdá být konzistentní
s nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů v klinických studiích, které nyní poskytují z hlediska
sledování bezpečnosti přípravku relevantnější údaje pro humánní populaci (viz bod 4.8).

Při třech stanoveních genotoxicity (testy in vitro myší lymfom/thymidin kinázy, mikronukleolárním
testem u V79 buněk křečíka čínského a v stanoveních na myších mikronukleolech in vivo) bylo
pozorováno, že mykofenolová kyselina může působit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou
souviset s farmakodynamickým mechanismem účinku, tj. inhibicí syntézy nukleotidů v senzitivních
buňkách. Jinými testy používanými pro detekci genové mutace nebylo genotoxické působení
prokázáno.

Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) nebyla shledána tumorigenní ani u potkanů ani u myší.
Nejvyšší dávky podávané zvířatům při studiu karcinogenity byly přibližně 0,6 až 5 násobek systémové
expozice (AUC nebo Cmax), pozorované u pacientů po transplantaci při doporučené klinické dávce
1,44 g/den.

Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) neměla vliv na fertilitu samců ani samic potkanů v dávkách,
které byly obvykle toxické nebo embryotoxické.

Ve studiích teratologie, které byly provedeny s kyselinou mykofenolovou (jako sodnou solí) u potkanů
v dávce tak nízké, jako je 1 mg/kg, byly u mláďat nalezeny malformace včetně anoftalmie, umbilikální
a encefalické hernie. Tato dávka reprezentuje 0,05 násobek klinické expozice při dávce 1,44 g/den
přípravku Myfortic (viz bod 4.6).

Ve studii zkoumající prenatální a postnatální vývoj potkanů způsobovala kyselina mykofenolová (jako
sodná sůl) zpoždění vývoje (abnormální pupilární reflex u samic a prepuciální separaci u samců)
v nejvyšší dávce 3 mg/kg, která také indukovala vznik malformací.


Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) vykazovala fototoxický potenciál v in vitro 3T3 NRU
fototoxickém testu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro
Kukuřičný škrob
Povidon
Krospovidon
Laktóza
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Ftalát hypromelózy
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny v polyamidovém/Al/PVC/Al blistru po 10 tabletách v blistru ve velikosti balení
50, 100, 120 nebo 250 tablet ve skládačce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tablety Myfortic se polykají celé, nerozkousané, aby zůstala neporušená enterosolventní vrstva (viz
bod 4.2).

Mykofenolová kyselina prokázala teratogenní účinky (viz bod 4.6). V případě nutnosti drcení tablet
přípravku Myfortic se vyvarujte vdechnutí prášku nebo přímému kontaktu s kůží nebo sliznicemi.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

59/112/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. dubna Datum posledního prodloužení registrace: 13. července

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 1.