PEMETREXED WAVERLEY - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls67041/2018, suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pemetrexed Waverley 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Pemetrexed Waverley 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Pemetrexed Waverley 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 100 mg (jako pemetrexedum dinatricum).
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 11 mg sodíku.

Pemetrexed Waverley 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 500 mg (jako pemetrexedum dinatricum).
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 54 mg sodíku.

Po rekonstituci (viz bod 6.6) obsahuje jedna injekční lahvička pemetrexedum 25 mg/ml.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Bílý až světle žlutý nebo zelenožlutý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury
Přípravek Pemetrexed Waverley je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez
předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.

Nemalobuněčný karcinom plic

Přípravek Pemetrexed Waverley je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě
pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic
(NSCLC) jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

Přípravek Pemetrexed Waverley je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně
pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického
typu, než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené
na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. (viz bod 5.1).
Přípravek Pemetrexed Waverley je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů
s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného
histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pemetrexed Waverley se smí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání
protinádorové chemoterapie.

Pemetrexed Waverley v kombinaci s cisplatinou
Doporučená dávka přípravku Pemetrexed Waverley je 500 mg/m2 plochy tělesného povrchu
(body surface area, BSA) podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den
každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí
během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu první den každého
21denního cyklu. Pacienti musejí dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci před
podáním cisplatiny, případně i po jejím podání (informace o dávkování cisplatiny - viz rovněž
souhrn údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny).

Pemetrexed Waverley v monoterapii
U pacientů léčených kvůli nemalobuněčnému karcinomu plic po předcházející chemoterapii je
doporučená dávka přípravku Pemetrexed Waverley 500 mg/m2 BSA podávaná jako
intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.

Režim premedikace
Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikoid má být ekvivalentní 4 mg
dexamethasonu podávanému perorálně 2x denně (viz bod 4.4).


Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou
suplementaci (viz bod 4.4). Pacienti musí denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo
multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350–1 000 mikrogramů). Během sedmi dnů před
první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání
musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu.
Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 (1000 mikrogramů) v týdnu
před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly. Další injekce vitaminu B12 se
mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.

Monitorování
Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní
obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. Před každým podáním
chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce
ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli
následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů musí být ≥ 1500 buněk/mm3 a počet
trombocytů musí být ≥ 100 000 buněk/mm3 .
Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza
(ALP), aspartátaminotransferáza (AST neboli SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT neboli
SGPT) musejí být ≤ 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater
tumorem jsou akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT ≤ 5násobek horní
hranice normálních hodnot.

Úprava dávek
Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době
nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v
předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se
pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulce 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání
přípravku Pemetrexed Waverley v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou.
Tabulka 1 – Úprava dávek pro pemetrexedu (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu –
hematologické toxicity
Absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu <
500 /mm3 a počet trombocytů v době nejhlubšího
poklesu ≥50 000 /mm75 % předchozí dávky (pemetrexedu i cisplatiny)

Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu < 50 /mm3 bez ohledu na absolutní počet neutrofilů v době
nejhlubšího poklesu
75 % předchozí dávky (pemetrexedu i cisplatiny)
Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu < 50 /mm3 s krváceníma bez ohledu na absolutní počet
neutrofilů v době nejhlubšího poklesu
50 % předchozí dávky (pemetrexedu i cisplatiny)
a dle obecných kritérií toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) definice CTC
krvácení ≥ stupeň 2.

Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ 3. stupně (s výjimkou
neurotoxicity), musí se Pemetrexed Waverley vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo
stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2.
Tabulka 2 - Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu –
nehematologické toxicity a, b

Dávka pemetrexedu
(mg/m2 )
Dávka cisplatiny (mg/m2 )
Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 4 s výjimkou
mukozitidy
75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky
Jakýkoli průjem s nutností hospitalizace
(bez ohledu na stupeň) nebo průjem stupně
nebo 75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky
Mukozitida stupně 3 nebo 4 50 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
a Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998)
b S výjimkou neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek Pemetrexed Waverley a
cisplatinu uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4,
musejí pacienti léčbu přerušit.
Tabulka 3 - Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu –
neurotoxicita
Stupeň toxicity dle CTC
a
Dávka pemetrexedu (mg/m2 ) Dávka cisplatiny (mg/m2 )
0-1 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky

100 % předchozí dávky 50 % předchozí dávky
a Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998)

Léčba přípravkem Pemetrexed Waverley musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou
jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích
dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.

Starší pacienti
V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli
zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné snížení
dávky, kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.

Pediatrická populace

Použití přípravku Pemetrexed Waverley u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného
karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (standardní Cockroftův a Gaultův vzorec nebo rychlost
glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séru):
Pemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla
u pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav
doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance
kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné, a proto se u těchto pacientů používání
pemetrexedu nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST (SGOT), ALT (SGPT) nebo celkovým bilirubinem a
farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem > 1,x vyšším, než je horní hranice normální hodnoty nebo aminotransferázami > 3,0 x vyššími, než
je horní hranice normálních hodnot (při chybění metastáz do jater) nebo > 5,0 x vyššími, než
je horní hranice normálních hodnot (při přítomnosti metastáz v játrech), nebyli specificky
studováni.

Způsob podání
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s přípravkem Pemetrexed Waverley nebo před
jeho podáním, naleznete v bodě 6.6.

Pemetrexed Waverley se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého
21denního cyklu. Pokyny pro rekonstituci a naředění přípravku Pemetrexed Waverley před
jeho podáním naleznete v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Kojení (viz bod 4.6)
Současné podání vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie,
trombocytopenie a anémie (nebo pancytopenie) (viz bod 4.8). Útlum kostní dřeně představuje
obvykle toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musejí být během léčby
sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed se nesmí podat do doby, než se absolutní
počet neutrofilů vrátí na hodnoty ≥ 1500 buněk/mm3 a počet trombocytů se vrátí na hodnoty ≥
100 000 buněk/mm3. Úprava dávek v následujících cyklech je dána hodnotami absolutního
počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtu trombocytů a maximální nehematologickou
toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu (viz bod 4.2).

Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a
snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní
neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení
pemetrexedem poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako profylaktické opatření
ke snížení toxicity související s léčbou (viz bod 4.2).
U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání
dexamethasonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu) před léčbou pemetrexedem může snížit
výskyt a závažnost kožních reakcí (viz bod 4.2).
Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se
nedoporučuje používání pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min (viz bod
4.2).
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 45-79 ml/min) by
se měli vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), jako je ibuprofen a
kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho
podání a dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).
U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem
vhodná, má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním poločasem nejméně pět dnů
před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu (viz
bod 4.5).

V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými
chemoterapeutiky byly hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U
mnoha pacientů, u kterých k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj
těchto příhod, včetně dehydratace, preexistující hypertenze nebo diabetu. Po uvedení přípravku
na trh byly při podávání pemetrexedu samostatně nebo společně s jinými chemoterapeutickými
přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes insipidus a renální tubulární nekróza. Většina
těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty je třeba pravidelně kontrolovat s
ohledem na možnou tubulární nekrózu, pokles renálních funkcí a známky a příznaky
nefrogenního diabetu insipidu (např. hypernatremii).

Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není
zcela stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacienta se solidním tumorem a se
stabilním výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických
koncentracích normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez
přítomnosti tekutiny v třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem
zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí to být nutné.

V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly
popsány případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou
terapii a odpovídající hydrataci před podáním a i po podání medikace.

V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné
kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody, obvykle
když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých
byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory (viz bod
4.8).

Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto současné
používání živých oslabených vakcín není doporučeno (viz bod 4.3 a 4.5).
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby
během léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání
antikoncepčních metod nebo abstinence. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil
ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci
o možnosti uchování spermatu.

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepční
metodu (viz bod 4.6).


U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě
pemetrexedem byly hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům má být
věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších
radiosenzibilizujících látek.

Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall) u pacientů
ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky.

Pemetrexed Waverley 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce,
to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Pemetrexed Waverley 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Léčivý přípravek obsahuje 54 mg sodíku v jedné lahvičce, což odpovídá 2,7 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v
menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léků (např.
aminoglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) může vést k opožděné
clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má
být pečlivě monitorována clearance kreatininu.
Souběžné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí (např. probenecid,
penicilin), může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto látek je
zapotřebí zvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance
kreatininu
U pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) mohou vysoké dávky
nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, jako je ibuprofen > 1600 mg denně) a vysoké
dávky kyseliny acetylsalicylové (> 1,3 g denně) snížit eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit
výskyt nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při současném podávání vyšších dávek NSAID
nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí
(clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) zvýšené opatrnosti.
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu od 45 do ml/min) se mají vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSAID (např. ibuprofen) nebo
s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho
podání a 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4).
Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s delším
poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání u pacientů s lehkou až

středně těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den
jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání
NSAID nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména
myelosuprese a gastrointestinální toxicity.
Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými
jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky
významnou inhibici metabolické clearance léků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6,
CYP2C9 a CYP1A2.

Interakce běžné u všech cytotoxických látek
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté
používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při
těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou
chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR (international normalised ratio),
pokud bylo rozhodnuto léčit pacienta perorálními antikoagulancii.
Kontraindikované souběžné používání: vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního
generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).
Nedoporučené současné používání: živé oslabené vakcíny (vyjma žluté zimnice, kdy je
současné používání kontraindikováno): riziko systémové reakce s možným fatálním
vyústěním. Toto riziko je zvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným
základním onemocněním. Kde je to možné, použijte inaktivované vakcíny (poliomyelitis) (viz
bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a u žen
Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepci.
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby
během léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání
antikoncepčních metod nebo abstinence.
Těhotenství
Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak
jako ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pemetrexed se nemá používat
v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné, a po pečlivém zvážení potřeby léčby pro
matku a rizika pro plod (viz bod 4.4).
Kojení

Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka, nežádoucí účinky u
kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno (viz bod
4.3).
Fertilita
Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost se mužům
doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však
popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby
neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se tyto nežádoucí účinky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už v
monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie,
neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako
anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další
nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu,
dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří
Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než
% ze 168 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou a
pemetrexedem a u 163 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou
v monoterapii. V obou léčebných ramenech byla pacientům, u kterých dosud nebyla prováděna
chemoterapie, přidána kyselina listová a vitamin B12.
Frekvence nežádoucích účinků je definována: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1,000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), velmi vzácné (< 1/10,000)
a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třídy
orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek*
pemetrexed/cisplatina
(n = 168)
cisplatina
(n = 163)
Všechny
stupně
toxicity (%)
Toxicita stupně
3-4 (%)
Všechny
stupně
Toxicita
stupně 3-(%)

toxicity
(%)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Neutrofily/granu
locyty - snížení 56,0 23,2 13,5 3,Leukocyty –
snížení 53,0 14,9 16,6 0,Hemoglobin -
snížení 26,2 4,2 10,4 0,Trombocyty -
snížení 23,2 5,4 8,6 0,Poruchy
metabolismu a
výživy
Časté Dehydratace 6,5 4,2 0,6 0,Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Senzorická neuropatie 10,1 0,0 9,8 0,Časté Porucha chuti 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Poruchy oka Časté Konjunktivitida 5,4 0,0 0,6 0,Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem 16,7 3,6 8,0 0,Zvracení 56,5 10,7 49,7 4,Stomatitida/
faryngitida 23,2 3,0 6,1 0,Nauzea 82,1 11,9 76,7 5,Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,Zácpa 11,9 0,6 7,4 0,Časté Dyspepsie 5,4 0,6 0,6 0,Poruchy kůže a
podkožní tkáně Velmi časté
Vyrážka 16,1 0,6 4,9 0,Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Poruchy ledvin a
močových cest Velmi časté
Zvýšení
kreatininu 10,7 0,6 9,8 1,
Snížení clearance
kreatininu** 16,1 0,6 17,8 1,Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava 47,6 10,1 42,3 9,* Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň toxicity s
výjimkou termínu „snížení clearance kreatininu“
** který je odvozen z termínu „renální/urogenitální, jiné“
*** V souladu s National Cancer Institute CTC (v2.0, NCI 1998), by případy poruchy chuti a alopecie
měly být hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící
osoba považovala příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem a cisplatinou.
Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u ≥ 1 % a ≤ 5 % u pacientů
randomizovaných k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: renální selhání, infekce, horečka,
febrilní neutropenie, zvýšení AST, ALT a GGT, kopřivka a bolest na hrudi.
Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1 % pacientů
randomizovaných k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: arytmie a motorická neuropatie.
V tabulce je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než
% z 265 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem v monoterapii se
suplementací kyselinou listovou a vitaminem B12 a u 276 pacientů, kteří byli randomizováni k
léčbě docetaxelem v monoterapii. U všech pacientů byla stanovena diagnóza lokálně
pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a již byli léčeni
chemoterapií.
Třídy orgánových
systémů Frekvence
Nežádoucí
účinek*
pemetrexed
n = docetaxel
n = Všechny
stupně
toxicity (%)
Toxicita
stupně 3-(%)
Všechny
stupně
toxicity
(%)
Toxicita
stupně 3-(%)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Neutrofily/
granulocyty –
snížení
10,9 5,3 45,3 40,Leukocyty –
snížení 12,1 4,2 34,1 27,
Hemoglobin –
snížení 19,2 4,2 22,1 4,Časté Trombocyty – snížení 8,3 1,9 1,1 0,Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem 12,8 0,4 24,3 2,Zvracení 16,2 1,5 12,0 1,Stomatitida/
faryngitida 14,7 1,1 17,4 1,Nauzea 30,9 2,6 16,7 1,Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,Časté Zácpa 5,7 0,0 4,0 0,Poruchy jater a
žlučových cest Časté
SGPT (ALT) –
zvýšení 7,9 1,9 1,4 0,SGOT (AST) –
zvýšení 6,8 1,1 0,7 0,Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka/ deskvamace 14,0 0,0 6,2 0,Časté
Pruritus 6,8 0,4 1,8 0,Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava 34,0 5,3 35,9 5,Časté Horečka 8,3 0,0 7,6 0,* Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň toxicity.
** V souladu s National Cancer Institute CTC (v2.0, NCI 1998) by případy alopecie měly být hlášeny
pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící
osoba považovala příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem.
Klinicky relevantní projevy toxicity dle CTC, které byly hlášeny u ≥ 1% a ≤ 5% pacientů
randomizovaných k léčbě pemetrexedem zahrnují: infekci bez neutropenie, febrilní
neutropenii, alergické reakce/hypersenzitivitu, zvýšenou hladinu kreatininu, motorickou
neuropatii, senzorickou neuropatii, erythema multiforme a bolest v břišní oblasti.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1 % pacientů
randomizovaných k léčbě pemetrexedem, jsou: supraventrikulární arytmie.
Klinicky relevantní laboratorní projevy toxicity stupně 3 a 4 byly obdobné při hodnocení
integrovaných výsledků 3 studií fáze 2 sledujících monoterapii pemetrexedem (n = 164) a
studie fáze 3 sledující monoterapii pemetrexedem (popsána výše), s výjimkou neutropenie
(12,8 % oproti 5,3 %) a zvýšení alaninaminotransferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tyto rozdíly
byly pravděpodobně dány rozdíly v populaci pacientů, protože do studií fáze 2 byli zařazeni
pacienti dosud neléčení chemoterapií a pacientky s karcinomem prsu, předem intenzivně léčené
s již existujícími metastázami do jater a/nebo s patologickými výchozími funkčními jaterními
testy.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně
souvisejících s pemetrexedem, které byly hlášeny u více než 5 % z 839 pacientů s NSCLC,
kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s pemetrexedem a z 830 pacientů s
NSCLC, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s gemcitabinem. Všichni
pacienti dostali studovanou léčbu jako zahajovací léčbu lokálně pokročilého nebo
metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a pacienti v obou skupinách byli plně
suplementováni kyselinou listovou a vitamínem B12.

Třídy orgánových
systémů Frekvence
Nežádoucí
účinek**
pemetrexed / cisplatina (n
= 839)
gemcitabin / cisplatina (n
= 830)
Toxicita
všech stupňů
(%)
Stupeň 3-toxicity (%)
Toxicita
všech
stupňů (%)
Stupeň 3-toxicity (%)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Hemoglobin -
snížení 33,0 * 5,6 * 45,7 * 9,9 *
Neutrofily /
granulocyty -
snížení
29,0 * 15,1 * 38,4 * 26,7 *
Leukocyty -
snížení 17,8 4,8 * 20,6 7,6 *
Trombocyty -
snížení 10,1 * 4,1 * 26,6 * 12,7 *
Poruchy
nervového
systému
Časté
Senzorická
neuropatie 8,5 * 0,0 * 12,4 * 0,6 *
Porucha chuti 8,1 0,0 *** 8,9 0,0 ***
Gastrointestinální
poruchy Velmi časté
Nauzea 56,1 7,2 * 53,4 3,9 *
Zvracení 39,7 6,1 35,5 6,
Anorexie 26,6 2,4 * 24,2 0,7 *
Zácpa 21,0 0,8 19,5 0,Stomatitida /
faryngitida 13,5 0,8 12,4 0,Průjem bez
kolostomie 12,4 1,3 12,8 1,Časté Dyspepsie / pálení žáhy 5,2 0,1 5,9 0,Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Alopecie 11,9 * 0 *** 21,4 * 0,5 ***
Časté Vyrážka / deskvamace 6,6 0,1 8,0 0,Poruchy ledvin a
močových cest Velmi časté
Zvýšení
kreatininu 10,1 * 0,8 6,9 * 0,Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava 42,7 6,7 44,9 4,* p-hodnoty <0,05 ve srovnání s kombinací pemetrexed/cisplatina a gemcitabin/cisplatina pomocí
Fisherova exaktního testu.
** Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998).
*** Podle National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) by poruchy chuti a alopecie měly být hlášeny
pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící
osoba považovala příhodu za eventuálně související s léčbou pemetrexedem a cisplatinou.
Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u ≥ 1 % a ≤5 % pacientů randomizovaných k
léčbě pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot AST, zvýšení hodnot ALT,
infekci, febrilní neutropenii, renální selhání, pyrexii, dehydrataci, konjunktivitidu a snížení
clearance kreatininu.
Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u < 1 % pacientů randomizovaných k léčbě
pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot GGT, bolest na hrudi, arytmie a
motorickou neuropatii.
Klinicky relevantní toxicita byla v celkové populaci u pacientů používajících pemetrexed v
kombinaci s cisplatinou podobná bez ohledu na pohlaví.
V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně
souvisejících s pemetrexedem, které byly v klinických hodnoceních udržovací léčby
pemetrexedem v monoterapii (JMEN: n=663) a pokračující udržovací léčby pemetrexedem
(PARAMOUNT: n=539) hlášeny u více než 5 % z 800 pacientů, kteří byli randomizováni k

léčbě samotným pemetrexedem a 402 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě placebem. U
všech pacientů byl diagnostikován NSCLC stadia IIIB nebo IV a všichni podstoupili předchozí
terapii založenou na platině. Pacienti v obou ramenech studie byli plně suplementováni
kyselinou listovou a vitaminem B12.

Třídy orgánových
systémů Frekvence*
Nežádoucí
účinek**
pemetrexed***
(n = 800)
placebo***
(n = 402)
Všechny
stupně
toxicity (%)
Toxicita
stupně 3-(%)
Všechny
stupně
toxicity
(%)
Toxicita
stupně
3-4 (%)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Hemoglobin - snížení 18,0 4,5 5,2 0,Časté
Leukocyty -
snížení
5,8 1,9 0,7 0,Neutrofily -
snížení
8,4 4,4 0,2 0,Poruchy nervového
systému Časté
Senzorická
neuropatie 7,4 0,6 5,0 0,Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Nauzea 17,3 0,8 4,0 0,Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,Časté
Zvracení 8,4 0,3 1,5 0,Mukozitida/
stomatitida
6,8 0,8 1,7 0,Poruchy jater a
žlučových cest Časté
SGPT (ALT) -
vzestup
6,5 0,1 2,2 0,SGOT (AST) -
vzestup
5,9 0,0 1,7 0,Poruchy kůže a
podkožní tkáně Časté
Vyrážka/deskva
mace
8,1 0,1 3,7 0,Velmi časté Únava 24,1 5,3 10,9 0,Časté Bolest 7,6 0,9 4,5 0,
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Edém
5,6 0,0 1,5 0,Poruchy ledvin a
močových cest Časté
Renální
poruchy****
7,6 0,9 1,7 0,Zkratky: ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza; AST (SGOT) = aspartátaminotrasferáza; CTCAE =
obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků (Common Terminology Criteria for Adverse Event);
NCI = National Cancer Institute.
* Definice frekvence nežádoucích účinků: velmi časté - ≥ 10 %; časté - > 5 % a < 10 %. Pro účely této
tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala
příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem
** Viz NCI CTCAE kritéria (verze 3.0; NCI 2003) pro každý stupeň toxicity. Výskyt toxicit uveden podle
CTCAE verze 3.*** V integrované tabulce nežádoucích účinků jsou kombinovány výsledky klinických hodnocení
udržovací léčby pemetrexedem JMEN (n=663) a pokračující udržovací léčby pemetrexedem
PARAMOUNT (n=539).
**** Souhrnné označení zahrnuje zvýšení kreatininu v séru/krvi, pokles glomerulární filtrace, renální
selhání a renální/urogenitální - jiné.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC) jakéhokoli stupně, které byly hlášeny u ≥ 1 %
a ≤5 % pacientů randomizovaných k léčbě pemetrexedem zahrnují: febrilní neutropenii,
infekci, snížení počtu trombocytů, průjem, zácpu, alopecii, pruritus/svědění, horečku (bez
neutropenie), onemocnění povrchu oka (včetně konjunktivitidy), zvýšené slzení, závrať a
motorickou neuropatii.
Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1 % pacientů
randomizovaných k léčbě pemetrexedem, jsou: alergická reakce/hypersenzitivita, erythema
multiforme, supraventrikulární arytmie a plicní embolie.
Bezpečnost byla hodnocena u pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem
(n=800). Výskyt nežádoucích účinků byl hodnocen u pacientů, kteří dostali ≤ 6 cyklů udržovací
léčby pemetrexedem (n=519) a srovnán s výskytem u pacientů, kteří dostali > 6 cyklů léčby
pemetrexedem (n=281). S déle trvající expozicí bylo pozorováno zvýšení výskytu nežádoucích
účinků (všech stupňů). Významné zvýšení výskytu neutropenie stupně 3/4 potenciálně
související s hodnoceným lékem bylo pozorováno při delší expozici pemetrexedu (≤6 cyklů:
3,3 %, > 6 cyklů: 6,4 %: p=0,046). U jednotlivých stupňů 3/4/5 dalších nežádoucích účinků
nebyly při delší expozici pozorovány statisticky významné rozdíly.
V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné
kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody zahrnující infarkt myokardu, anginu pectoris,
cerebrovaskulární příhodu a tranzitorní ischemickou ataku, obvykle když byl pemetrexed

podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody
pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory.
V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly vzácně hlášeny potenciálně závažné případy
hepatitidy.
Méně často byla u pacientů v průběhu klinických studií s pemetrexedem hlášena pancytopenie.
Méně často byly v klinických studiích u pacientů léčených pemetrexedem hlášeny případy
kolitidy (včetně intestinálního a rektálního krvácení, někdy s fatálním průběhem, intestinální
perforace, nekrózy a zánětu céka).
Méně často byly v klinických studiích u pacientů léčených pemetrexedem hlášeny případy
intersticiální pneumonitidy s respirační nedostatečností, někdy s fatálním průběhem.
U pacientů léčených pemetrexedem byly méně často hlášeny případy edému.
Méně často byla u pacientů v průběhu klinických studií s pemetrexedem hlášena
ezofagitida/radiační ezofagitida.
V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly často hlášeny sepse, někdy s fatálním
průběhem.
V průběhu postmarketingového sledování byly hlášeny u pacientů léčených pemetrexedem
následující nežádoucí účinky:
Často byla hlášena hyperpigmentace.
V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými
chemoterapeutiky byly méně často hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.4). Po
uvedení přípravku na trh byly hlášeny nefrogenní diabetes insipidus a renální tubulární nekróza
s neznámou frekvencí.
U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následně po léčbě pemetrexedem
byly méně často hlášeny případy postradiační pneumonitidy (viz bod 4.4).
U pacientů, kteří podstoupili léčbu ozařováním, byly vzácně hlášeny případy kožní reakce v
místě předchozího ozařování (radiation recall) (viz bod 4.4).
Méně často byly hlášeny případy periferní ischémie, které někdy vedly k nekróze končetiny.
Vzácně byly hlášeny případy tvorby puchýřů včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a
toxické epidermální nekrolýzy, které byly v některých případech fatální.
Vzácně byla u pacientů léčených pemetrexedem hlášena hemolytická anémie, vyvolaná
imunitní reakcí.
Vzácně byly hlášeny případy anafylaktického šoku.
Hlášen byl erytematózní edém především dolních končetin, frekvence není známa. S frekvencí
není známo byly hlášeny infekční a neinfekční poruchy dermis, hypodermis a podkožní tkáně
(např. akutní bakteriální dermohypodermitida, pseudocelulitida, dermatitida).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

K popsaným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie,
mukozitida, senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím
předávkování patří útlum kostní dřeně, který se manifestuje neutropenií, trombocytopenií a
anémií. Kromě toho lze pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjem, případně
mukozitidu. V případě podezření na předávkování musí být u pacientů sledován krevní obraz
a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě předávkování pemetrexedem
se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BAPemetrexed Waverley (pemetrexed) je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka
působící narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové,
které jsou nezbytné pro replikaci buněk.
Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že
inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid
formyltransferázu (GARFT), což jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu
thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk
redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním
systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové
formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetázy. Polyglutamátové formy se zadržují v
buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na
čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních
tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k
protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.


Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexed u všech podskupin
pediatrické populace ve schválených indikacích (viz bod 4.2 informace o použití u
pediatrických pacientů).

Klinická účinnost
Mezoteliom
Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury,
kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení
pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny
listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na
populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali
hodnocený lék (randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří
dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry
hodnoceným lékem (úplná suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty
v následující tabulce:
Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním
mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení pacienti Plně suplementovaní pacienti
Parametr účinnosti
pemetrexed /
cisplatina (n =
226)
cisplatina
(n = 222)
pemetrexed /
cisplatina
(n = 168)
cisplatina
(n = 163)
Medián celkového přežití
(měsíce)
(95 % CI)
12,(10,0-14,4)
9,(7,8-10,7)
13,(11,4-14,9)
10,(8,4-11,9)
Log Rank hodnota p* 0,020 0,Medián doby do progrese
tumoru (měsíce)
(95 % CI)
5,(4,9-6,5)
3,(2,8-4,4)
6,(5,3-7,0)
3,(2,8-4,5)
Log Rank hodnota p* 0,001 0,Doba do selhání léčby (měsíce) 4,5 2,7 4,7 2,
(95 % CI) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1)
Log Rank hodnota p* 0,001 0,Výskyt celkové odpovědi*
(95 % CI)
41,3%
(34,8-48,1)
16,7%
(12,0-22,2)
45,5%
(37,8-53,4)
19,6%
(13,8-26,6)
Fisherova přesná hodnota p* <0,001 <0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti
* hodnota p se týká srovnání mezi rameny
** V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení (n = 225) a plně suplementovaní (n = 167)
pacienti

Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost)
vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou (pacientů) oproti rameni s léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály
symptomů karcinomu plic. Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních
funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v
rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u kontrolního ramene.
Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury léčených práškem pro
koncentrát pro injekční roztok pemetrexedu v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl
studován jako lék podávaný v monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury
dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem proti docetaxelu u
pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po
předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených
pemetrexedem (ITT populace se záměrem léčit, n = 283) a 7,9 měsíců u pacientů léčených
docetaxelem (ITT populace se záměrem léčit, n = 288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala
pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch
pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk (n=399; 9,3 oproti 8,0 měsíců, adjustovaný HR=0,78; CI=0,61-1,00, p=0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z
dlaždicových buněk (n=172; 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95% CI =1,08- 2,26;
p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly
v bezpečnostním profilu pemetrexedu.
Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze
naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (overall survival OS - celková doba přežití,

progression free survival PFS – doba přežití bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů
s předchozí léčbou docetaxelem (n=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n=540).
Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic
- ITT populace

pemetrexed docetaxel
Doba přežití (měsíce)
• Medián (m)
• 95 % CI pro medián
• HR
• 95 % CI pro HR
• Hodnota p pro neinferioritu (HR)
(n = 283)
8,(7,0-9,4)
(n = 288)
7,(6,3-9,2)
0,(0,82-1,20)
0,Doba přežití bez progrese (měsíce)
• Medián
• HR (95 % CI)
(n = 283)
2,(n = 288)
2,0,97 (0,82-1,16)
Doba do selhání léčby (TTTF – měsíce)
• Medián
• HR (95 % CI)
(n = 283)
2,(n = 288)
2,0,84 (0,71-0,997)
Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď)
• Výskyt odpovědi (%) (95 % CI)
• Stabilní onemocnění (%)
(n = 264)
9,1 (5,9-13,2)
45,(n = 274)
8,8 (5,7-12,8)
46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace

NSCLC, léčba v první linii
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti
gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím (stadium IIIB nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC)
prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou (populace ITT Intent-to-treat, n =862)
dosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v
kombinaci s cisplatinou (ITT n =863) na celkové přežití (adjustovaný poměr rizik 0,94; 95%
CI 0,84-1,05). Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové
parametry studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria

protokolu (Protocol Qualified -PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu
s analýzami populace ITT a podporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežití bez progrese (progression free survival - PFS) a výskyt celkové odpovědi byly
podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s
cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr
rizik 1,04; 95% CI 0,94- 1,15) a četnost celkové odpovědi byla 30,6% (95% CI 27,3- 33,9) pro
přípravek pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2% (95% CI 25,0-31,4) pro gemcitabin s
cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým přezkoumáním (pro
přezkoumání bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů).
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky
významné rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.
Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v
první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny.
ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
(95% CI)
Adjustovaný
poměr rizik
(HR)
(95% CI)
Superiorita
hodnota p
pemetrexed + cisplatina gemcitabin + cisplatina
ITT populace
(n = 1725)
10,(9,8 – 11,2)
n = 862 10,(9,6 – 10,9)
n = 863 0,94a
(0,84 – 1,05)
0,Adenokarcinom
(n=847)
12,(10,7 – 13,6)
n = 436 10,(10,2 –11,9)
n = 411 0,(0,71–0,99)
0,Velkobuněčný
(n=153)
10,(8,6 – 14,1)
n = 76 6,(5,5 – 9,0)
n = 77 0,(0,48–0,96)
0,Jiný
(n=252)
8,(6,8 – 10,2)
n = 106 9,(8,1 – 10,6)
n = 146 1,(0,81–1,45)
0,Dlaždicobuněčný
(n=473)
9,(8,4 – 10,2)
n = 244 10,(9,5 – 12,1)
n = 229 1,(1,00–1,51)
0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
hranicí noninferiority 1,17645 (p <0,001).

Kaplan - Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu


V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v
bezpečnostním profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem a cisplatinou se vyskytlo méně případů, které si vyžádaly
transfuzi (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), tranfuzi erytrocytů (16,1 % versus 27,3 %, p <
0,001) a transfuzi trombocytů (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). U pacientů bylo také v méně
případech nutné podat erytropoetin/darbopoetin (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-
CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p = 0,004) a přípravky obsahující železo (4,3% versus 7,0%,
p = 0,021).

NSCLC, udržovací léčba
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem
(JMEN) srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší
možnou podpůrnou léčbou (BSC) (n=441) a podávání placeba spolu s BSC (n=222) u pacientů
s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným
karcinomem plic (NSCLC), u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie
dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem,
paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci
pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní
stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost
a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie.
Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedu a
3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklů a 103 pacientů
(23,4 %) ≥ 10 cyklů léčby pemetrexedem.
Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS
ve skupině pemetrexedu oproti skupině placeba (n = 581, nezávisle hodnocená populace,
medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0.00001).
Nezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany
zkoušejících. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (n=663) byla

13,4 měsíců ve skupině pemetrexedu a 10,6 měsíců ve skupině placeba, poměr rizik = 0,(95% CI: 0,65 až 0,95; p = 0,01192).
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s
ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk (n=430, nezávisle hodnocená populace) byla střední
doba přežití bez progrese (PFS) 4,4 měsíce u pemetrexedu a 1,8 měsíců u skupiny placeba,
poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití (OS)
u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk
(n=481) byla 15,5 měsíců ve skupině pemetrexedu a 10,3 měsíce ve skupině placeba (poměr
rizik = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002). Střední doba OS včetně indukční fáze byla u
pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba (poměr rizik =0,71, 95% CI:
0,56-0,88, p=0,002).
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS
a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.
V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v
bezpečnostním profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby
přežití u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed nebo placebo


PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze (PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby
pemetrexedem plus BSC (n = 359) s léčbou placebem plus BSC (n = 180) u pacientů s lokálně
pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC jiného histologického
typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po
cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexed a cisplatina. Z celkového počtu pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou bylo 539 pacientů randomizováno na
udržovací léčbu s pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 %
úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci
pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít
výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s
cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v
rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese
onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení
prvoliniové (indukční) léčby. Střední hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly
léčby pemetrexedu a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby
pemetrexedem 169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedu
celkem.
Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v
rameni s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem (n=472, nezávisle hodnocená
populace, medián 3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadí) (poměr rizik = 0,64, 95% CI = 0,0,81, p = 0,0002). Nezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS
zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby
pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s
pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni s placebem (poměr rizik = 0,59, 95% CI = 0,47-0,74).
Po indukci pemetrexedem s cisplatinou (4 cykly) byla léčba pemetrexedem statisticky lepší než
placebo z hlediska celkového přežití (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik =
0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežití
provedena, bylo v rameni s pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi
ztracen oproti 21,7 % pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu
byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého
statusu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován
v neadjustovaných analýzách OS a PFS. 1 a 2 letá četnost přežití pacientů s pemetrexedem byla
58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, ve srovnání s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od
začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem (poměr rizik= 0,78, 95%
CI= 0,64-0,96). Procento pacientů, kteří dostali poststudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu
a 71,7 % u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové
doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem
(měřeno od randomizace)
Doba přežití bez progrese (PFS) Celková doba přežití (OS)



Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem z obou klinických hodnocení JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od 0,2 do
838 mg/m2 infuzí po dobu 10 minut. Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil l/m2 . Studie in vitro ukazují, že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny.
Různý stupeň poruchy funkce ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby. Pemetrexed
podstupuje v omezené míře metabolismus v játrech. Pemetrexed se primárně vylučuje močí,
přičemž 70–90 % podané dávky se odstraní močí v nezměněné formě během prvních 24 hodin
po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT(přenašeč organických aniontů).
Celková systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas plazmy je 3,hodin u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 90 ml/min). Variabilita
clearance mezi pacienty je střední, a to 19,3 %. Celková systémová expozice pemetrexedu
(AUC) a maximální plazmatická koncentrace rostou proporcionálně s dávkou.
Farmakokinetika pemetrexedu je stejná i při více léčebných cyklech.
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou.
Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje
farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení tělesné
hmotnosti plodů, neúplné osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra.
Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením
fertility a testikulární atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím
intravenózní bolusové injekce byl pozorován nález na varlatech (degenerace/nekróza
seminiferní výstelky). To naznačuje, že pemetrexed může poškodit mužskou fertilitu. Fertilita
žen nebyla studována.
Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií
čínských křečíků ani u Amesova testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo prokázáno,
že pemetrexed je klastogenní.
Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol (E 421)
Kyselina chlorovodíková (E 507) (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (E 524) (k úpravě pH)
6.2 Inkompatibility
Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s roztoky k naředění obsahujícími kalcium, jako je
laktátový Ringerův roztok a Ringerův roztok. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto
nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
roky.

Rekonstituované a infuzní roztoky
Pokud je přípravek Pemetrexed Waverley připraven podle návodu, neobsahují rekonstituované
a infuzní roztoky žádné antimikrobiální konzervační látky. Chemická a fyzikální stabilita po
otevření před použitím připraveného rekonstituovaného a infuzního roztoku byla prokázána na
dobu 24 hodin při uchování v chladu. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit
okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při
teplotě 2 °C – 8 °C.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Neotevřená injekční lahvička
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Pemetrexed Waverley 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Průhledná injekční lahvička ze skla třídy 1 o objemu 10 ml se šedou chlorobutylovou pryžovou
zátkou, uzavřená odtrhovacím tmavě šedým uzávěrem, obsahující 100 mg pemetrexedu.
Balení po jedné injekční lahvičce.

Pemetrexed Waverley 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Průhledná injekční lahvička ze skla třídy 1 o objemu 50 ml se šedou chlorobutylovou pryžovou
zátkou, uzavřená odtrhovacím tmavě šedým uzávěrem, obsahující 500 mg pemetrexedu.
Balení po jedné injekční lahvičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
1. Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte
aseptickou techniku.
2. Vypočtěte dávku a potřebný počet injekčních lahviček přípravku Pemetrexed Waverley.
Injekční lahvička obsahuje větší množství pemetrexedu zajišťující podání označeného
množství.

3. Pemetrexed Waverley 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok:
Rekonstituujte obsah 100mg injekční lahvičky se 4,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného
o koncentraci 0,9 % (9 mg/ml) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok s koncentrací
pemetrexedu 25 mg/ml. Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou,
dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva se pohybuje od bezbarvé
po žlutou nebo žlutozelenou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku
se pohybuje mezi 6,6 a 7,8. Je nutné další ředění.
Pemetrexed Waverley 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok:
Rekonstituujte obsah 500mg injekční lahvičky s 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 0,9 % (9 mg/ml) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok s koncentrací
pemetrexedu 25 mg/ml. Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou,
dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva se pohybuje od bezbarvé
po žlutou nebo žlutozelenou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku
se pohybuje mezi 6,6 a 7,8. Je nutné další ředění.
4. Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu musí být dále naředěn na 100 ml
injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 0,9 % (9 mg/ml) bez konzervačních látek
a podává se intravenózní infuzí po dobu 10 minut.
5. Infuzní roztoky pemetrexedu, připravené podle návodu výše, jsou kompatibilní s
polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.
6. Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda
neobsahují pevné částice a zda nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice,
přípravek nepodávejte.
7. Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek
nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání přípravku:
Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné dbát opatrnosti při
zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat
ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a
důkladně kůži mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi,
opláchněte je důkladně vodou. Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě podání
extravazálně neexistuje specifické antidotum. Bylo popsáno několik případů podání
pemetrexedu mimo žílu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Únik pemetrexedu
extravazálně se léčí podle místních standardních postupů jako u jiných nezpuchýřujících látek.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Waverley Pharma Europe Limited
Alexandra House, Office 234, The Sweepstakes,
Ballsbridge, Dublin 4, D04 C7H2, Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Pemetrexed Waverley 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: 44/026/18-C
Pemetrexed Waverley 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: 44/027/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 6.