PEXAPRAL - souhrn údajů a příbalový leták

/ Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pexapral 0,26 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Pexapral 0,52 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Pexapral 1,05 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Pexapral 1,57 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Pexapral 2,1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Pexapral 2,62 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Pexapral 3,15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Pexapral 0,26 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,mg, což odpovídá pramipexolum 0,26 mg

Pexapral 0,52 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,mg, což odpovídá pramipexolum 0,52 mg.

Pexapral 1,05 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 1,mg, což odpovídá pramipexolum 1,05 mg.

Pexapral 1,57 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 2,mg, což odpovídá pramipexolum 1,57 mg.

Pexapral 2,1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 3 mg,
což odpovídá pramipexolum 2,1 mg.

Pexapral 2,62 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 3,mg, což odpovídá pramipexolum 2,62 mg.

Pexapral 3,15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 4,mg, což odpovídá pramipexolum 3,15 mg.

Poznámka:
Dávky pramipexolu jsou publikovány v literatuře s odkazem na formu soli. Z toho důvodu bude dávka
pramipexolu vyjádřena jednak jako báze pramipexolu a jednak jako sůl pramipexolu (v závorkách)

/ Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Pexapral 0,26 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Tablety o průměru 9 mm jsou bílé až téměř bílé, kulaté, ploché se zkosenými hranami a označené 026 na
jedné straně.

Pexapral 0,52 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Tablety o průměru 10 mm jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, označené 052 na jedné straně.

Pexapral 1,05 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Tablety o průměru 10 mm jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, označené 105 na jedné straně.

Pexapral 1,57 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Tablety o průměru 10 mm jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, označené 157 na jedné straně.

Pexapral 2,1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Tablety o průměru 10 mm jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, označené 210 na jedné straně.

Pexapral 2,62 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Tablety o průměru 10 mm jsou bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, označené 262 na jedné straně.

Pexapral 3,15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Tablety o průměru 11 mm jsou bílé až téměř bílé, kulaté, ploché se zkosenými hranami a označené 315 na
jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Pexapral je indikován u dospělých k léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci,
buď samostatně (bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu onemocnění až do pozdních
stadií, kdy se účinek levodopy snižuje nebo se stává nekonzistentní a léčebný účinek kolísá („end of dose“
nebo „on-off“ fluktuace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Pexapral tablety s prodlouženým uvolňováním je léková forma určená k perorálnímu podávání
pramipexolu jednou denně.

Zahajovací léčba
Dávky je třeba zvyšovat postupně každých 5-7 dní od počáteční dávky 0,26 mg báze (0,375 mg soli)
denně. Pokud pacienti netrpí žádnými neúnosnými nežádoucími účinky, dávka má být titrována tak, aby
/ se dosáhlo maximálního terapeutického účinku.

Schéma zvyšování dávky přípravku Pexapral tablety s prodlouženým uvolňováním
Týden Denní dávka (mg báze) Denní dávka (mg soli)
0,26 0,2 0,52 0,3 1,05 1,
Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno denní dávku navyšovat o 0,52 mg báze (0,75 mg soli) v
týdenních intervalech až do maximální dávky 3,15 mg báze (4,5 mg soli) denně. Je však třeba
poznamenat, že výskyt somnolence narůstá při dávkách vyšších než 1,05 mg báze (1,5 mg soli) denně
(viz bod 4.8).

Pacienti již užívající tablety přípravku s okamžitým uvolňováním mohou být přes noc převedeni na
přípravek Pexapral tablety s prodlouženým uvolňováním ve stejné denní dávce. Po převedení na přípravek
Pexapral tablety s prodlouženým uvolňováním lze dávku upravit podle terapeutické odpovědi pacienta
(viz bod 5.1).

Udržovací léčba
Jednotlivá dávka pramipexolu se má pohybovat v rozmezí od 0,26 mg báze (0,375 mg soli) do maximálně
3,15 mg báze (4,5 mg soli) denně. Během zvyšování dávky v pivotních studiích byla účinnost pozorována
od denní dávky 1,05 mg báze (1,5 mg soli). Další úpravy dávky je nutno provést na základě klinické
odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. V klinických studiích bylo přibližně 5 % pacientů léčeno
dávkami nižšími než 1,05 mg báze (1,5 mg soli). U pokročilé Parkinsonovy nemoci mohou být dávky
pramipexolu vyšší než 1,05 mg báze (1,5 mg soli) denně užitečné u pacientů, kde se předpokládá snížení
dávky levodopy. Doporučuje se snižovat dávkování levodopy v průběhu jak zvyšování dávek, tak i během
udržovací léčby přípravkem Pexapral, a to v závislosti na reakci jednotlivých pacientů (viz bod 4.5).

Vynechaná dávka
Při vynechání dávky musí být přípravek Pexapral tablety s prodlouženým uvolňováním podán během hodin po dávce v pravidelném režimu. Pokud uplyne 12 hodin, zapomenutá dávka se musí vynechat a
další dávka se podá následující den podle pravidelného dávkovacího režimu

Přerušení léčby
Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k rozvoji neuroleptického maligního syndromu nebo
abstinenčního syndromu při vysazení dopaminového agonisty. Pramipexol je třeba postupně redukovat o
0,52 mg báze (0,75 mg soli) denně do dosažení denní dávky
0,52 mg báze (0,75 mg soli). Poté je nutno dávku snižovat o 0,26 mg báze (0,375 mg soli) denně (viz
bod 4.4). Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty se může přesto při snižování dávky
vyskytnout a před opětovným zahájením postupného snižování dávky může být nezbytné její přechodné
zvýšení (viz bod4.4).

Porucha funkce ledvin
Vylučování pramipexolu je závislé na renální funkci. Doporučuje se následující schéma dávkování:
U pacientů s clearance kreatininu nad 50 ml/min není třeba snižovat denní dávku nebo četnost
dávkování.
U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min má být léčba zahájena dávkou 0,26 mg
přípravku Pexapral tablety s prodlouženým uvolňováním každý druhý den. Je nutná opatrnost a pečlivé
zhodnocení terapeutické odpovědi a snášenlivosti po jednom týdnu podávání před zvýšením na dávku
jednou denně. Jestliže je další zvýšení dávky nezbytné, dávky musí být zvyšovány v týdenních intervalech
o 0,26 mg báze pramipexolu až do maximální dávky 1,57 mg báze pramipexolu (2,25 mg soli) denně.
/ Léčba pacientů s clearance kreatininu pod 30 ml/min přípravkem Pexapral tablety s prodlouženým
uvolňováním se nedoporučuje, protože pro tuto skupinu pacientů nejsou dostupné žádné údaje. Je nutno
zvážit podávání tablet s okamžitým uvolňováním.
Pokud klesá funkce ledvin během udržovací terapie, je třeba dodržovat výše uvedená doporučení.

Porucha funkce jater
Úprava dávek u pacientů s poruchou funkce jater pravděpodobně není nutná, protože přibližně 90 %
vstřebané léčivé látky je vylučováno ledvinami. Možný vliv jaterní insuficience na farmakokinetiku
přípravku Pexapral však nebyl studován.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Pexapral u dětí ve věku do18 let nebyla stanovena. Použití přípravku
Pexapral tablety s prodlouženým uvolňováním v indikaci Parkinsonovy nemoci u pediatrické populace
není relevantní.

Způsob podání
Tablety se musí polykat celé, zapíjejí se vodou a nesmí se kousat, dělit nebo drtit. Tablety mohou být
užívány s jídlem nebo bez jídla a musí se brát každý den ve stejnou dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při předepisování přípravku Pexapral pacientovi s Parkinsonovou nemocí s poruchou funkce ledvin se
doporučuje snížení dávky v souladu s bodem 4.2.

Halucinace
Halucinace jsou známé jako nežádoucí účinek léčby agonisty dopaminu a levodopy. Pacienti musí
být informováni o možnosti výskytu halucinací (většinou zrakových).

Dyskineze
U pokročilé Parkinsonovy nemoci se při kombinované léčbě s levodopou mohou v průběhu počáteční
titrace přípravku Pexapral objevit dyskineze. Pokud k tomu dojde, je třeba snížit dávku levodopy.

Dystonie
U některých pacientů s Parkinsonovou nemocí byla po zahájení léčby nebo postupném zvyšování
dávky pramipexolu hlášena axiální dystonie včetně antekolis, kamptokormie a pleurototonu (Pisa
syndrom). Ačkoli dystonie může být symptomem Parkinsonovy nemoci, po snížení dávky nebo vysazení
pramipexolu se symptomy u těchto pacientů zlepšily. Pokud dojde k dystonii, je třeba přehodnotit
dopaminergní medikaci a zvážit úpravu dávky pramipexolu.

Epizody náhlého nástupu spánku a somnolence
Pramipexol je spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku, a to zejména u
pacientů s Parkinsonovou nemocí. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v
některých případech bez uvědomění či varujících příznaků. Pacienti musí být o této skutečnosti
informováni a upozorněni na nutnou opatrnost při řízení nebo obsluze strojů během léčby přípravkem
Pexapral. Pacienti, kteří již mají zkušenost se somnolencí a/nebo epizodou náhlého nástupu spánku, nesmí
/ řídit ani obsluhovat stroje. Dále je nutno zvážit snížení dávek nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným
aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léčivé přípravky se sedativním
účinkem nebo alkohol v kombinaci s pramipexolem (viz body 4.5, 4.7 a 4.8).

Impulzivní poruchy
Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch.
Pacienti a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu, včetně
přípravku Pexapral, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství,
zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého
přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení
přípravku.

Mánie a delirium
Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu rozvoje mánie a deliria. Pacienti a jejich ošetřovatelé
mají být upozorněni, že u pacientů léčených pramipexolem se může objevit mánie a delirium. Pokud se
tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Pacienti s psychotickými poruchami
Pacienti s psychotickým onemocněním mají být léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud potenciální
přínos převáží rizika. Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léčivých přípravků s
pramipexolem (viz bod 4.5).

Oftalmologické kontroly
V pravidelných intervalech nebo v případě poruchy zraku se doporučují oftalmologické kontroly.

Závažné kardiovaskulární onemocnění
V případě závažného kardiovaskulárního onemocnění je třeba opatrnost. Z důvodu obecného rizika
posturální hypotenze spojené s dopaminergní léčbou, a to zejména na počátku léčby, se doporučuje
monitorovat krevní tlak.

Neuroleptický maligní syndrom
Při náhlém přerušení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní
syndrom (viz bod 4.2).

Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty (dopamine agonist withdrawal syndrome,
DAWS)
Syndrom DAWS byl hlášen u dopaminových agonistů včetně pramipexolu (viz bod 4.8). Při ukončení
léčby u pacientů s Parkinsonovou nemocí má být dávka pramipexolu snižována postupně (viz bod 4.2).
Omezené údaje ukazují, že pacienti s impulzivními poruchami a pacienti léčení vysokými denními
dávkami a/nebo vysokými kumulativními dávkami dopaminových agonistů mohou být vystaveni vyššímu
riziku rozvoje syndromu DAWS. Abstinenční příznaky při vysazení mohou zahrnovat apatii, úzkost,
depresi, únavu, pocení a bolest a na levodopu nereagují. Pacienti mají být o možných abstinenčních
příznacích při vysazení informováni před zahájením snižování dávky a před vysazením pramipexolu.
Během snižování dávky a vysazování mají být pacienti pečlivě sledováni. V případě závažných a/nebo
přetrvávajících abstinenčních příznaků lze zvážit opětovné přechodné podávání pramipexolu v nejnižší
účinné dávce.

Zbytky ve stolici
Někteří pacienti hlásili zbytky ve stolici, které se podobaly neporušenému přípravku Pexapral tablety s
prodlouženým uvolňováním. Pokud pacienti toto nahlásí, lékař má znovu vyhodnotit odpověď pacienta na
léčbu.
/

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vazba na plazmatické proteiny
Pramipexol se ve velmi malém rozsahu (< 20 %) váže na plazmatické proteiny a u člověka dochází k jeho
zanedbatelné biotransformaci. Z těchto důvodů jsou nepravděpodobné interakce s jinými léčivými
přípravky, které ovlivňují vazbu na plazmatické bílkoviny nebo vylučování biotransformací. Protože
anticholinergika jsou vylučována zejména biotransformací, je potenciál pro interakce omezený, i když
interakce s anticholinergiky nebyla studována. Nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím se
selegilinem a levodopou.

Inhibitory/kompetitory aktivního renálního eliminačního transportu
Cimetidin snižoval renální clearance pramipexolu přibližně o 34 %, pravděpodobně inhibicí kationtového
sekrečního transportního systému v renálních tubulech. Proto léčivé přípravky, které inhibují tuto aktivní
renální vylučovací cestu nebo jsou touto cestou eliminovány, jako je cimetidin, amantadin, mexiletin,
zidovudin, cisplatina, chinin a prokainamid, mohou interagovat s pramipexolem, což vede ke snížení
clearance pramipexolu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně s přípravkem Pexapral, je
nutno zvážit snížení dávky pramipexolu.

Kombinace s levodopou
Pokud se podává přípravek Pexapral v kombinaci s levodopou, doporučuje se během zvyšování dávky
přípravku Pexapral dávku levodopy snížit a dávkování jiných antiparkinsonik udržovat konstantní.
V případech, kdy pacienti užívají jiné léčivé přípravky se sedativním působením nebo alkohol v
kombinaci s pramipexolem, je vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz body 4.4, 4.a 4.8).

Antipsychotické léčivé přípravky
Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léčivých přípravků s pramipexolem (viz bod
4.4), např. jestliže může být očekáván antagonistický účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Vliv na těhotenství a kojení nebyl u lidí studován. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků,
ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3).
Přípravek Pexapral se nemá podávat během těhotenství, pokud to není zcela nutné, tj. jen pokud
potenciální přínos ospravedlňuje případné riziko pro plod.

Kojení
Protože léčba pramipexolem u člověka inhibuje sekreci prolaktinu, očekává se inhibice laktace.
Vylučování pramipexolu do mateřského mléka nebylo u žen studováno. U potkanů byla radioaktivita
související s léčivou látkou vyšší v mateřském mléce než v plazmě.

Vzhledem k nedostatku údajů u člověka se nemá přípravek Pexapral podávat během kojení. Avšak pokud
je jeho užívání nevyhnutelné, je nutno kojení přerušit.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie vlivu na fertilitu u člověka. Ve studiích na zvířatech ovlivňoval
pramipexol estrální cyklus a snižoval fertilitu samic, což lze u agonistů dopaminu očekávat. Tyto studie
ale neprokázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu samců.
/

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pexapral může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Mohou se objevit halucinace nebo somnolence.
Pacienti léčení přípravkem Pexapral, u kterých dochází k somnolenci a/nebo k epizodám náhlého spánku,
musí být informováni o tom, aby neřídili a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je
samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí (např. při obsluze strojů), a to do té doby,
dokud takové opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Na základě analýzy souhrnu placebem kontrolovaných studií, které zahrnuly celkem 1778 pacientů s
Parkinsonovou nemocí léčených pramipexolem a 1297 pacientů léčených placebem, byly v obou
skupinách hlášeny nežádoucí účinky opakovaně. Celkem 67 % pacientů léčených pramipexolem a 54 %
pacientů léčených placebem ohlásilo nejméně jeden nežádoucí účinek po léku.
Většina nežádoucích účinků se obvykle objeví v časné fázi léčby a většinou vymizí i v případě, že
léčba pokračuje.

Nežádoucí účinky jsou rozdělené do tříd orgánových systémů podle frekvence výskytu (počet pacientů, u
kterých se očekává výskyt nežádoucího účinku) za použití následujících kritérií:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až <
1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nejčastěji (≥ 5 %) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s Parkinsonovou nemocí, častější po podání
pramipexolu než po podání placeba, byly nauzea, dyskineze, hypotenze, závratě, somnolence, nespavost,
zácpa, halucinace, bolest hlavy a únava. Výskyt somnolence se zvyšuje s dávkami vyššími než 1,5 mg soli
pramipexolu denně (viz bod 4.2). Častějším nežádoucím účinkem při kombinaci s levodopou byla
dyskineze. Hypotenze se může vyskytnout na začátku léčby, zvláště pokud je pramipexol titrován příliš
rychle.

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 to
< 1/10)
Méně časté
(≥1/1,000 to < 1/100)
Vzácné (≥1/10,to <1/1,000)
Není známo
Infekce a infestace

pneumonie
Endokrinní poruchy

nepřiměřená sekrece
antidiuretického
hormonu
Psychiatrické poruchy

insomnie
halucinace
abnormální sny
zmatenost
behaviorální
symptomy poruch
kontroly
impulzivity a
nutkavé chování
nutkavé nakupování
patologické hráčství
neklid
hypersexualita
bludy
porucha libida
paranoia
delirium
záchvatovité
přejídáníhyperfagiemánie
Poruchy nervového
systému
somnolence
závratě
bolest hlavy

náhlý nástup
spánku

/ dyskineze

amnézie
hyperkineze
synkopa
Poruchy oka zhoršení zraku
včetně diplopie
rozmazané vidění
snížení zrakové
ostrosti

Srdeční poruchy srdeční selhání1
Cévní poruchy

hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
dyspnoe
škytavka

Gastrointestinální poruchy

nauzea

zácpa
zvracení

Poruchy kůže a podkožní
tkáně

hypersenzitivita
pruritus
vyrážka

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace

únava
periferní edém
abstinenční
syndrom při
vysazení
dopaminového
agonisty včetně
apatie, úzkosti,
deprese, únavy,
pocení a bolesti
Vyšetření snížení tělesné
hmotnosti včetně
snížení chuti
k jídlu
zvýšení tělesné
hmotnosti



Tento nežádoucí účinek byl zjištěn na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh. S jistotou 95 %
není údaj v kategorii frekvence výskytu větší než „méně časté“, ale může být nižší. Přesný odhad
frekvence není možný, protože nežádoucí účinek nebyl uveden v databázi klinického hodnocení u 2 pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených pramipexolem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Somnolence
Pramipexol je často spojován se somnolencí a méně často byl spojován s nadměrnou denní spavostí a
epizodami náhlého nástupu spánku (viz také bod 4.4).

Poruchy libida
Pramipexol může být méně často spojován s poruchami libida (zvýšení nebo snížení).

Impulzivní poruchy
U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku Pexapral se mohou rozvinout symptomy jako
patolologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a
nutkavé přejídání (viz bod 4.4).
V průřezovém, retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3090 pacientů s Parkinsonovou
nemocí mělo 13,6 % všech pacientů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během
posledních 6 měsíců impulzivní poruchy. Pozorované manifestace zahrnují patologické hráčství, nutkavé
nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové
/ faktory pro impulzivní poruchy zahrnují dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší
věk (≤ 65 let), pacient není ženatý/vdaná a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty
Při snižování dávky nebo ukončení podávání dopaminových agonistů, včetně pramipexolu, se mohou
objevit nemotorické nežádoucí účinky. Příznaky zahrnují apatii, úzkost, depresi, únavu, pocení a bolest
(viz bod 4.4).

Srdeční selhání
U pacientů s pramipexolem bylo hlášeno v klinických studiích a při sledování po uvedení na trh srdeční
selhání. Ve farmakoepidemiologické studii bylo podávání pramipexolu spojeno se zvýšením rizika
srdečního selhání ve srovnání se skupinou, které nebyl pramipexol podáván (pozorovaný poměr rizik 1,86;
95% CI; 1,21-2,85).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s masivním předávkováním. Očekávané nežádoucí účinky by měly
vztah k farmakodynamickému profilu agonistů dopaminu, včetně nauzey, zvracení, hyperkineze,
halucinací, agitovanosti a hypotenze. Pro případ předávkování agonistou dopaminu není k dispozici žádné
zavedené antidotum. Pokud jsou přítomny příznaky stimulace centrálního nervového systému, může být
indikováno podání neuroleptického přípravku. Zvládnutí předávkování může vyžadovat obecná podpůrná
opatření spolu s laváží žaludku, intravenózním podáním tekutin, podáním aktivního uhlí a monitorováním
elektrokardiogramu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, dopaminergní léčiva, agonisté dopaminu, ATC kód:
N04BC
Mechanismus účinku
Pramipexol je agonista dopaminu, který se s vysokou selektivitou a specificitou váže na dopaminové
receptory podskupiny D2, z nichž má přednostní afinitu k receptorům D3, a má plnou vnitřní aktivitu.
Pramipexol zmírňuje parkinsonické motorické deficity stimulací receptorů dopaminu ve striatu. Studie
na zvířatech ukázaly, že pramipexol inhibuje syntézu dopaminu, jeho uvolňování a přeměnu.

Farmakodynamické účinky
U zdravých dobrovolníků byl pozorován pokles prolaktinu závislý na dávce. V klinické studii u zdravých
dobrovolníků, kde byly tablety pramipexolu s prodlouženým uvolňováním titrovány rychleji (každé 3 dny)
10 / než je doporučeno u 3,15 mg báze pramipexolu (4,5 mg soli) denně, bylo pozorováno zvýšení krevního
tlaku a srdeční frekvence. U pacientů ve studiích takový účinek pozorován nebyl.

Klinická účinnost a bezpečnost u Parkinsonovy nemoci
Pramipexol u pacientů zmírňuje projevy a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci.
Placebem kontrolované klinické studie zahrnovaly přibližně 1800 pacientů léčených pramipexolem ve
stadiu I – V dle Hoehnové a Yahra. Kromě těchto bylo přibližně 1000 pacientů v pokročilejších stadiích
současně léčeno levodopou a mělo motorické komplikace.
Při časné a pokročilé Parkinsonově nemoci byla účinnost pramipexolu v kontrolovaných klinických
studiích po dobu přibližně šest měsíců stálá. V otevřených pokračujících studiích, které trvaly déle než tři
roky, nedošlo ke známkám poklesu účinnosti.
V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii, která trvala dva roky, zahájení léčby pramipexolem
významně oddálilo nástup motorických komplikací a snížilo jejich výskyt v porovnání se zahájením léčby
levodopou. Toto oddálení motorických komplikací pramipexolem má být zváženo proti většímu zlepšení
motorických funkcí při levodopě (měřeno průměrnou změnou skóre UPDRS). Celkový výskyt halucinací
a somnolence byl obecně vyšší ve fázi navyšování dávky v pramipexolové skupině. Během udržovací fáze
však nebyl žádný významný rozdíl. Tyto skutečnosti je třeba vzít v úvahu při zahajování léčby
pramipexolem u pacientů s Parkinsonovou nemocí.
Bezpečnost a účinnost tablet pramipexolu s prodlouženým uvolňováním při léčbě Parkinsonovy nemoci
byla hodnocena v mezinárodním klinickém hodnocení, které se skládalo ze tří randomizovaných
kontrolovaných studií. Dvě studie byly provedeny u pacientů s časnou Parkinsonovou nemocí a jedna
studie byla provedena u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí.
Superiorita pramipexolu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním oproti placebu byla prokázána po
18 týdnech léčby jak v primárních (část II+III skóre UPDRS), tak klíčových sekundárních cílových
parametrech účinnosti (CGI-I a PGI-I podíl respondérů) v dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii
zahrnující celkem 539 pacientů s časnou Parkinsonovou nemocí. Účinnost byla zachována u pacientů
léčených po dobu 33 týdnů. Tablety pramipexolu s prodlouženým uvolňováním nebyly inferiorní vůči
tabletám pramipexolu s okamžitým uvolňováním na základě hodnocení části II+III skóre UPDRS v 33.
týdnu.
V dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii zahrnující celkem 517 pacientů s pokročilou
Parkinsonovou nemocí, kteří byli současně léčeni levodopou, byla prokázána superiorita pramipexolu ve
formě tablet s prodlouženým uvolňováním oproti placebu po 18 týdnech léčby jak v primárních (část
II+III skóre UPDRS), tak klíčových sekundárních (off-fáze) parametrech účinnosti.
Účinnost a snášenlivost převedení přes noc z tablet s okamžitým uvolňováním na tablety s prodlouženým
uvolňováním ve stejné denní dávce byla hodnocena v dvojitě zaslepené klinické studii u pacientů s časnou
Parkinsonovou nemocí. Účinnost se udržela u 87 ze 103 pacientů převedených na tablety pramipexolu
s prodlouženým uvolňováním. Z těchto 87 pacientů 82,8 % nezměnilo svou dávku, 13,8 % zvýšilo a 3,4 %
snížilo dávku. U poloviny ze 16 pacientů, kteří nevyhověli kritériu pro udržení účinnosti v části II+III
skóre UPDRS, nebyla změna z výchozího stavu považována za klinicky významnou. Pouze jeden pacient
převedený na pramipexol tablety s prodlouženým uvolňováním zaznamenal nežádoucí účinek vedoucí k
ukončení léčby

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím pramipexol u všech podskupin pediatrické populace s
Parkinsonovou nemocí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Pramipexol je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Absolutní biologická dostupnost
11 / je vyšší než 90 %.
Ve studii fáze I, kdy byly hodnoceny tablety pramipexolu s okamžitým i prodlouženým uvolňováním ve
stavu nalačno, byly minimální a maximální plazmatické koncentrace (Cmin, Cmax) a expozice (AUC) po
stejné denní dávce tablet s prodlouženým uvolňováním podávané jednou denně, a tablet s okamžitým
uvolňováním podávaných třikrát denně, ekvivalentní.
Podávání jednou denně u tablet pramipexolu s prodlouženým uvolňováním způsobuje méně časté
fluktuace plazmatické koncentrace pramipexolu v průběhu 24 hodin ve srovnání s podáváním tablet
pramipexolu s okamžitým uvolňováním třikrát denně.
Maximální plazmatické koncentrace se objevují asi 6 hodin po podání tablet pramipexolu s prodlouženým
uvolňováním jednou denně. Rovnovážný stav expozice je dosažen nejpozději po 5 dnech nepřetržitého
dávkování.
Současné podávání s jídlem obecně neovlivňuje biologickou dostupnost pramipexolu. Příjem potravy s
vysokým obsahem tuku způsobil zvýšení maximální koncentrace (Cmax) asi o 24 % po podání jednotlivé
dávky a asi o 20 % po opakovaném podávání dávek u zdravých dobrovolníků a zpoždění asi o 2 hodiny v
čase do dosažení maximální koncentrace. Celková expozice (AUC) nebyla ovlivněna současným příjmem
jídla. Zvýšení Cmax není klinicky relevantní. Ve studiích fáze III, které stanovily bezpečnost a účinnost
tablet pramipexolu s prodlouženým uvolňováním, byli pacienti poučeni o užívání tablet bez ohledu na
příjem jídla.
Ačkoliv tělesná hmotnost nemá žádný vliv na AUC, byl zjištěn vliv na distribuční objem a tím i na
maximální koncentraci Cmax. Snížení tělesné hmotnosti o 30 kg vede ke zvýšení Cmax o 45 %. Nicméně ve
studii fáze III u pacientů s Parkinsonovou nemocí nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv tělesné
hmotnosti na terapeutický efekt a snášenlivost tablet pramipexolu s prodlouženým uvolňováním.
Pramipexol má lineární kinetiku a malou variabilitu plazmatických hladin mezi jednotlivými pacienty.

Distribuce
U člověka je vazba pramipexolu na proteiny velmi nízká (< 20 %) a distribuční objem je vysoký (400 l). U
potkanů byly pozorovány vysoké koncentrace v mozku (přibližně osminásobné ve srovnání s plazmou).

Biotransformace
Pramipexol je u člověka metabolizován pouze v malé míře.

Eliminace
Hlavní cestou eliminace je renální vylučování nezměněného pramipexolu. Přibližně 90 % dávky označené
14C je vyloučeno ledvinami, zatímco méně než 2 % se nachází ve stolici. Celková clearance pramipexolu
je přibližně 500 ml/min a renální clearance je přibližně 400 ml/min. Eliminační poločas (t½) kolísá od hodin u mladých jedinců do 12 hodin u starších jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podání ukázaly, že pramipexol vykazuje funkční účinky, které zahrnují
zejména CNS a reprodukční systém samic a pravděpodobně vyplývají z nadměrného
farmakodynamického účinku pramipexolu.
Poklesy diastolického a systolického tlaku a srdeční frekvence byly zaznamenány u miniprasat a u opic
byl zaznamenán sklon k hypotenzivnímu účinku.
Možné účinky pramipexolu na reprodukční funkce byly zkoumány u potkanů a králíků. Pramipexol nebyl
teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matku.
Vzhledem k selekci zvířecích druhů a omezení zkoumaných parametrů nebyly nežádoucí účinky
pramipexolu na graviditu a samčí plodnost úplně objasněny.
U potkanů bylo pozorováno zpoždění sexuálního vývoje (tj. oddělení předkožky a otevření pochvy).
Relevance pro člověka není známa.
12 / Pramipexol nebyl genotoxický. Ve studii kancerogenity se vyvinula u samců potkanů hyperplazie
Leydigových buněk a adenomy, což se vysvětluje prolaktin inhibičním účinkem pramipexolu. Toto
zjištění nemá klinický význam pro člověka. Stejná studie též ukázala, že v dávce 2 mg/kg (soli) a vyšší byl
pramipexol spojen s degenerací sítnice u albinotických potkanů. Poslední nález nebyl pozorován ani u
pigmentovaných potkanů, ani ve dvouleté studii kancerogenity u albinotických myší, ani u žádného jiného
zkoumaného druhu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

hypromelóza
hydrogenfosorečnan vápenatý
magnesium-stearát
koloidní bezvodý oxid křemičitý


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Pexapral je k dispozici v oPA/Al/PVC//Al blistrech o velikosti balení 10, 30 a 100 tablet s prodlouženým
uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.,
náměstí Republiky 1078/1, 110 00 Praha 1 - Nové Město, Česká republika

13 /
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Pexapral 0,26 mg: 27/110/19-C
Pexapral 0,52 mg: 27/111/19-C
Pexapral 1,05 mg: 27/112/19-C
Pexapral 1,57 mg: 27/113/19-C
Pexapral 2,1 mg: 27/114/19-C
Pexapral 2,62 mg: 27/115/19-C
Pexapral 3,15 mg: 27/116/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 6.