PLATEL - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PLATEL 75 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje clopidogreli sulfas 97,86 mg odpovídající clopidogrelum 75 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 78,14 mg laktózy a 0,29 mg lecithinu (E 322, obsahuje sójový olej).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Růžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 9 mm, s vyraženým "I" na jedné straně

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Sekundární prevence aterotrombotických příhod
Klopidogrel je indikován:
• U dospělých pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před
35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci)
nebo s prokázanou chorobou periferních arterií.
U dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem
• Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt
myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci
stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
• Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených pacientů
vhodných pro trombolytickou léčbu.
U pacientů se středně až vysoce rizikovou tranzitorní ischemickou atakou (TIA) nebo s lehkou
ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP)
Klopidogrel v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován u:
• dospělých pacientů se středně až vysoce rizikovou TIA (ABCD21 skóre ≥4) nebo s lehkou
ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP) (NIHSS2 ≤3) během 24 hodin buď od TIA nebo
iCMP
1Věk, Krevní tlak, Klinické příznaky, Trvání, a diagnóza Diabetes mellitus
2Stupnice dle National Institutes of Health Stroke Scale

Prevence aterotrombotických a tromboembolických příhod u fibrilace síní
U dospělých pacientů s fibrilací síní, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhody,
nemohou být léčeni antagonisty vitamínu K (VKA) a mají nízké riziko krvácení, klopidogrel je

indikován v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou pro prevenci aterotrombotických
a tromboembolických příhod, včetně cévní mozkové příhody.
Pro další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
• Dospělí a starší pacienti
Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg.
U pacientů s akutním koronárním syndromem:
• bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba klopidogrelem
má být zahájena úvodní dávkou 300 mg nebo 600 mg. Nárazová dávka 600 mg může být
zvážena u pacientů ve věku <75 let při zamýšlené perkutánní koronární intervenci (viz bod 4.4).
Léčba klopidogrelem má pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou
(ASA) 75–325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším
rizikem krvácení, nedoporučuje se kyselinu acetylsalicylovou užívat v dávkách vyšších než mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data klinických studií hovoří pro trvání
léčby do 12 měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).
• akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel má být podáván v dávce 75 mg jedenkrát
denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez trombolytik. U
konzervativně léčených pacientů starších 75 let má být léčba zahájena bez podání počáteční
nárazové dávky. Kombinovaná terapie má být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a má
pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl
pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/v tomto souboru studován (viz bod 5.1).
• U pacientů s fibrilací síní má být klopidogrel podáván v jednorázové denní dávce 75 mg.
V kombinaci s klopidogrelem se má zahájit podávání ASA (75–100 mg za den) a v podávání
této kombinace se má pokračovat i nadále (viz bod 5.1).
Dospělí pacienti se středně až vysoce rizikovou TIA nebo s lehkou iCMP:
• dospělým pacientům se střední až vysoce rizikovou TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou iCMP
(NIHSS ≤3) má být podána počáteční dávka 300 mg klopidogrelu a následně jednou denně mg klopidogrelu a ASA (75 mg – 100 mg jednou denně). Léčba klopidogrelem a ASA má být
zahájena během 24 hodin od příhody a má pokračovat po dobu 21 dní s následnou jednorázovou
protidestičkovou terapií
V případě zapomenuté dávky:
• V průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient má užít dávku okamžitě a další dávku
užije již v pravidelnou dobu.
• Po více než 12 hodinách: pacient má užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku
nezdvojnásobovat.

Pediatrická populace

Klopidogrel nemá být používán u dětí z důvodu obav ohledně účinnosti (viz bod 5.1).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické
zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek může být užit s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, čištěný sójový olej, podzemnicový olej nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Závažná porucha funkce jater
• Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchy
Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků má být v případě, že se objeví
během léčby podezření na krvácení, neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné
vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií klopidogrel má být užíván s opatrností
u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných
patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu s ASA, heparinem, inhibitory
glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidními antiflogistiky včetně COX-2 inhibitorů nebo selektivními
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo silných induktorů CYP2C19 nebo dalších
léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení, např. pentoxifylinu (viz bod 4.5). Vzhledem ke
zvýšenému riziku krvácení se trojitá antiagregační terapie (klopidogrel + ASA + dipyridamol) pro
sekundární prevenci cévní mozkové příhody nedoporučuje u pacientů s akutní nekardioembolickou
ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo TIA (viz bod 4.5 a 4.8). Pacienti mají být pečlivě
sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během
prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání
klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz
bod 4.5).
Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba
klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti mají před plánováním jakékoli operace nebo před
užíváním jakéhokoli nového léku upozornit lékaře a zubního lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel
prodlužuje dobu krvácivosti a má být podáván s opatrností pacientům, kteří mají léze náchylné ke
krvácení (zvláště gastrointestinální a intraokulární).
Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla
by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že musí o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo
délce) informovat svého lékaře.
Podávání nárazové dávky 600 mg klopidogrelu se nedoporučuje u pacientů s akutním koronárním
syndromem bez elevace segmentu ST a u pacientů ve věku ≥75 let kvůli zvýšenému riziku krvácení v
této populaci.
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi vzácně, někdy
po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anemií
spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí, nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální
stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.
Získaná hemofilie
Po užití klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. Případy potvrzených izolovaných prodloužení
aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) s nebo bez krvácení, mají být považovány
za hemofilii. Pacienti s potvrzenou diagnózou získané hemofilie mají být sledováni a léčeni specialisty
a klopidogrel je třeba vysadit.

Nedávná cévní mozková příhoda
• Zahájení terapie
o U pacientů s akutní lehkou iCMP nebo se středně až vysoce rizikovou TIA má být
nejpozději do 24 hodin od příhody zahájena duální protidestičková léčba (klopidogrel
a ASA).
o Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se poměru přínosů a rizik krátkodobé duální
protidestičkové terapie u akutní lehké iCMP nebo u pacientů se středně až vysoce
rizikovou TIA s anamnézou (netraumatického) intrakraniálního krvácení.
o U pacientů s jinou než lehkou iCMP má být monoterapie klopidogrelem zahájena až po
prvních 7 dnech od příhody.
• Pacienti s jinou než lehkou iCMP (NIHSS >4)
o Vzhledem k nedostatku údajů se použití duální protidestičkové léčby nedoporučuje (viz
bod 4.1).
• Nedávná lehká iCMP nebo středně až vysoce riziková TIA u pacientů, u nichž je indikována
nebo plánována intervence
o Nejsou k dispozici žádné údaje, které by podporovaly použití duální protidestičkové
terapie u pacientů, u kterých je indikována léčba karotickou endarterektomií nebo
intravaskulární trombektomií nebo u pacientů s plánovanou trombolýzou nebo
antikoagulační terapií. V těchto situacích se nedoporučuje duální protidestičková
terapie.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C19, se při podávání
doporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu a podávání klopidogrelu
má tak menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou k dispozici testy pro jištění pacientova genotypu
CYP2C19.
Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit
snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.
Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).
Při použití léčivých přípravků indukujících aktivitu CYP2C19 lze očekávat zvýšení hladiny aktivního
metabolitu klopidogrelu a může se zvýšit riziko krvácení. Z preventivních důvodů je třeba se vyhnout
souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.5).
Substráty CYP2COpatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří jsou současně léčeni klopidogrelem a léčivými přípravky, které
jsou substráty CYP2C8 (viz bod 4.5).
Křížové reakce mezi thienopyridiny
U pacientů má být vyhodnocena hypersenzitivita na thienopyridiny v anamnéze (jako je klopidogrel,
tiklopidin, prasugrel), protože byla hlášena zkřížená reaktivita mezi thienopyridiny (viz bod 4.8).
Thienopyridiny mohou způsobit mírné až závažné alergické reakce, jako je vyrážka, angioedém nebo
hematologické křížové reakce, jako je trombocytopenie a neutropenie. Pacienti, kteří mají alergickou
reakci a/nebo hematologickou reakci na nějaký thienopyridin v anamnéze, mohou mít zvýšené riziko
vzniku stejné nebo jiné reakce na další thienopyridiny. Doporučuje se sledovat známky přecitlivělosti
u pacientů se známou alergií na thienopyridiny.

Porucha funkce ledvin
Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou funkce ledvin je omezená. Při podávání
přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Zkušenosti jsou omezené u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke
krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je proto nutno postupovat s opatrností (viz bod
4.2).
Pomocné látky
PLATEL obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
PLATEL obsahuje také lecithin. Pacienti s přecitlivělostí na arašídy nebo sóju nemají tento léčivý
přípravek užívat.
Nádobka na tablety obsahuje vysoušedlo, které není určeno ke konzumaci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení: Z důvodu možného aditivního účinku je u těchto léčivých
přípravků zvýšené riziko krvácení. Současné podávání léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení
vyžaduje opatrnost (viz bod 4.4).
Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se
nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv podávání
klopidogrelu v dávce 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo
farmakokinetiku S-warfarinu ani INR (International Normalised Ratio), současné podávání
klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.
Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel má být užíván s opatrností u pacientů, kteří
současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-
indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů
indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále
významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému
riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4). Nicméně
klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).
Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu
nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné
podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je
možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku
krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).
Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin
nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem
myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických
látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).
Nesteroidní antiflogistika (NSAID): V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo
současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního
traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné,
dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno
k podávání kombinace NSAID včetně COX-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod
4.4).

SSRI: SSRI ovlivňují aktivaci destiček a zvyšují riziko krvácení. Současné podávání SSRI
s klopidogrelem má proto být prováděno s opatrností.
Jiná souběžná léčba:
Induktory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků indukujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu
Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek zvýšení hladiny aktivního metabolitu
klopidogrelu a inhibici trombocytů a může tak zejména potencovat riziko krvácení. Z preventivních
důvodů je třeba se vyhnout souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.4).
Inhibitory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.
Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).
Mezi léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C19, patří např.
omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
karbamazepin a efavirenz.
Inhibitory protonové pumpy (PPI)
Omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel, nebo v odstupu
12 hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %
(úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21% (udržovací
dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou i při podávání
esomeprazolu s klopidogrelem.
Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických
důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných
kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání
omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).
Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo
lansoprazolu.
Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace
aktivního metabolitu sníženy o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo spojeno se
snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 %, resp. o 11 %. Tyto výsledky značí, že
klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.
Není prokázáno, že by ostatní léčivé přípravky snižující žaludeční kyselost, jako např. blokátory Hnebo antacida, interferovaly s antiagregační aktivitou klopidogrelu.
Potencovaná antiretrovirová terapie (ART)
Pacienti s HIV, léčení pomocí potencovaných antiretrovirových terapií (ART), mají vyšší riziko cévních
příhod. U HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem nebo kobicistatem – potencovanými ART byla
zjištěna významně snížená inhibice trombocytů. Ačkoliv není klinický význam těchto nálezů průkazný,
existují spontánní hlášení u HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem-potencovanou ART, u nichž
došlo k reokluzi po rekanalizaci nebo prodělali trombotické příhody během zavádění léčby
klopidogrelem. Při současném užívání klopidogrelu a ritonaviru může být průměrná inhibice
trombocytů snížena. Současnému užívání klopidogrelu spolu s ART potencovanými terapiemi je proto
třeba zabránit.

Další léčivé přípravky: Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu
s jinými léčivými přípravky za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických
a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly
pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem
a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla
významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.
Farmakokinetika digoxinu nebo theofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.
Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.
Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, které jsou metabolizovány CYP2C9, lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.
Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8: bylo prokázáno, že klopidogrel zvyšuje expozici
repaglinidu u zdravých dobrovolníků. In vitro studie prokázala, že zvýšená expozice repaglinidu je
způsobena inhibicí CYP2C8 glukuronidovým metabolitem klopidogrelu. Vzhledem k riziku zvýšení
plazmatických koncentrací má být klopidogrel s léčivy, která jsou primárně metabolizována CYP2C(např. repaglinid, paklitaxel), současně podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.4).
Kromě specifických lékových interakcí popsaných výše nebyly provedeny jiné studie interakcí
klopidogrelu a léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními.
Nicméně pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství
léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, IACE, blokátorů vápníkových kanálů,
hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik
a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.
Kombinovaná léčba s opioidovými agonisty, stejně jako s ostatními perorálními P2Y12 inhibitory,
potenciálně zpomaluje a snižuje absorpci klopidogrelu, a to pravděpodobně z důvodu zpomaleného
vyprazdňování žaludku. Klinický význam není znám. U pacientů s akutním koronárním syndromem,
kteří vyžadují současné podávání morfinu nebo jiných opioidních agonistů, je třeba zvážit použití
parenterálního antikoagulancia.
Rosuvastatin
Bylo prokázáno, že klopidogrel podaný v dávce 300 mg zvyšuje u pacientů expozici rosuvastatinu 2krát
(AUC) a 1,3krát (Cmax) a klopidogrel podaný opakovaně v dávce 75 mg zvyšuje u pacientů expozici
rosuvastatinu 1,4krát (AUC) bez vlivu na Cmax.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se
z preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství podávat.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji
embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).
Kojení
Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování
klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření se nemá pokračovat v kojení během léčby
klopidogrelem .
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že klopidogrel ovlivňuje fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 44 000 pacientech, kteří se zúčastnili
klinických hodnocení, včetně více než 12 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.
Klopidogrel 75 mg/den ve studii CAPRIE byl celkově srovnatelný s ASA 325 mg/den, bez ohledu na
věk, pohlaví a rasu.
Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT
a ACTIVE-A jsou uvedeny níže. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky
hlášeny spontánně.
Krvácení je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na
trh, kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.
Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem, nebo ASA celková incidence jakéhokoli
krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobná u klopidogrelu i ASA.
Ve studii CURE nedošlo při užívání klopidogrelu plus ASA k žádnému zvýšení incidence závažných
krvácení během 7 dnů po operaci koronárního bypassu u pacientů, jimž bylo přerušeno podávání
klopidogrelu více než 5 dní před operací. U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací bypassu
klopidogrel podáván, byla frekvence výskytu krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu plus ASA a 6,3 %
u placeba plus ASA.
Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem
plus ASA oproti skupině léčené placebem plus ASA. Incidence závažného/velkého krvácení byla u obou
skupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních
charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.
Ve studii COMMIT byl celkový počet závažných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku
nízký a v obou skupinách podobný.
Ve studii ACTIVE-A byl výskyt velkého krvácení vyšší ve skupině léčené klopidogrelem + ASA než
ve skupině s placebem + ASA (6,7 % vs. 4,3 %). V obou skupinách měly případy velkého krvácení
převážně extrakraniální původ (5,3 % ve skupině s klopidogrelem + ASA; 3,5 % ve skupině s placebem
+ ASA), především šlo o krvácení z gastrointestinálního traktu (3,5 % vs. 1,8 %). V případě
intrakraniálního krvácení byl větší výskyt zaznamenán ve skupině léčené klopidogrelem + ASA ve
srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo + ASA (1,4 % vs. 0,8 %). Žádný statisticky významný
rozdíl mezi skupinami nebyl zaznamenán ve výskytu fatálního krvácení (1,1 % ve skupině klopidogrel
+ ASA a 0,7 % ve skupině placebo + ASA) a hemoragické mozkové příhody (0,8 % vs. 0,6 %).
Ve studii TARDIS měli pacienti s nedávnou ischemickou cévní mozkovou příhodou, kterým byla
podávána intenzivní protidestičková léčba třemi léčivými přípravky (ASA+klopidogrel+dipyridamol),
větší krvácení a krvácení s větší závažností ve srovnání buď se samotným klopidogrelem nebo
s kombinací ASA a dipyridamolu (upravený obvyklý poměr šancí [OR] 2,54, 95% CI 2,05-3,16,
p<0,0001).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení, nebo byly spontánně hlášeny,
jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následující konvence:
časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
vzácné (≥1/10,000 až <1/1 000),
velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné, není
známo*
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie,
eozinofilie
Neutropenie včetně
závažné neutropenie
Trombotická
trombocytopenická
purpura (TTP) (viz bod
4.4), aplastická anemie,
pancytopenie,
agranulocytóza, těžká
trombocytopenie,
získaná hemofilie A,
granulocytopenie,
anemie
Srdeční poruchy Kounisův syndrom
(vazospastická
alergická
angina/alergický infarkt
myokardu) jako
hypersenzitivní reakce
na klopidogrel*
Poruchy
imunitního
systému
Sérová nemoc,
anafylaktoidní reakce,
zkřížené reakce
přecitlivělosti mezi
thienopyridiny (jako je
tiklopidin, prasugrel)
(viz bod 4.4)*,
inzulínový autoimunitní
syndrom, který může
vést k těžké
hypoglykémii, zejména
u pacientů s podtypem
HLA DRA4 (častější u
japonské populace)*
Psychiatrické
poruchy
Halucinace, zmatenost
Poruchy
nervového
systému
Intrakraniální
krvácení (některé
případy byly
hlášeny s fatálním
výsledkem),
bolesti hlavy,
parestezie, závratě
Poruchy chuti, ageuzie
Poruchy oka Oční krvácení (do
spojivky, oka,
retiny)

Poruchy ucha
a labyrintu
Vertigo

Třídy
orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné, není
známo*
Cévní poruchy Hematomy Závažné krvácení
a krvácení z operačních
ran, vaskulitida,
hypotenze
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Epistaxe Krvácení do dýchacího
traktu (hemoptýza,
plicní krvácení),
bronchospasmus,
intersticiální
pneumonitida,
eozinofilní pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krvácení, průjem,
bolesti břicha
a dyspepsie
Žaludeční
a duodenální vřed,
gastritida,
zvracení, nauzea,
zácpa, flatulence
Retroperitoneální
krvácení
Gastrointestinální
a retroperitoneální
krvácení s fatálními
následky, pankreatitida,
kolitida (včetně
ulcerózní nebo
lymfocytární kolitidy),
stomatitida
Poruchy jater
a žlučových cest
Akutní jaterní selhání,
hepatitida, abnormální
výsledky jaterních testů
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Podlitiny Vyrážka, svědění,
krvácení do kůže
(purpura)
Bulózní dermatitida
(toxická epidermální
nekrolýza, Steven-
Johnsonův syndrom,
erythema multiforme,
akutní generalizovaná
exantematózní
pustulóza (AGEP)),
angioedém, léky
vyvolaný syndrom
lékové přecitlivělosti,
poléková vyrážka
s eozinofilií
a systémovými
symptomy (DRESS),
erytematózní nebo
exfoliativní vyrážka,
urtikarie, ekzém, lichen
planus
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie
Poruchy svalové
a kosterní
Muskuloskeletální
krvácení (hemartros),

Třídy
orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné, není
známo*
soustavy
a pojivové tkáně
artritida, artralgie,
myalgie
Poruchy ledvin
a močových cest
Hematurie Glomerulonefritida,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Krvácení v místě
vpichu
Horečka
Vyšetření Prodloužení doby
krvácivosti,
snížený počet
neutrofilů, snížený
počet destiček

* Informace týkající se klopidogrelu s frekvencí "není známo".
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým
komplikacím. Pokud se objeví krvácení, má být zvážena vhodná terapie.
Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená
úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.
Mechanismus účinku
Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček.
Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin difosfátu (ADP) na jeho destičkový
receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa,
čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku
jejich života (přibližně 7–10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se stejnou rychlostí,
s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými než je ADP, je
rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo
mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní inhibici
agregace destiček.
Farmakodynamické účinky
Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již
od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem
podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce
75 mg 40–60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během
dnů po ukončení terapie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 7 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo
zahrnuto přes 100 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,
CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT a ACTIVEA-A studie porovnávající klopidogrel a placebo,
přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.
Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění
periferních tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem
myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázaným
onemocněním periferních tepen (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď
klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let.
V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů
po akutním infarktu myokardu ASA.
Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr
zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání
s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a příhod ve skupině ASA (relativní snížení rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti IS:
0,2–16,4]; p=0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let [interval
spolehlivosti IS: 0–20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové
úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem
(5,8 %) a ASA (6,0 %).
V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková
příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p=0,003) je
u pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt
myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9–36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů
po cévní mozkové příhodě (RRR=7,3 %; IS: -5,7–18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie
zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA,
ale statisticky s ASA shodný (RRR=-4,0 %; IS: -22,5–11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin
podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku
≤75 let.
Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.
Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischemii. Pacienti museli mít
buď EKG změny odpovídající nové ischemii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Pacienti byli randomizováni do
skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do
skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75–325 mg jednou

denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE
(6,6 %) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno
současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině
pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.
Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozková
příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4 %) ve
skupině léčené placebem. Relativní snížení rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem 20%,
(95% IS 10 %–28 %, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17% relativní snížení rizika při
konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku
(PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10%, když podstoupili aortokoronární bypass
(CABG)). V časových intervalech 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 a 9–12 měsíců bylo relativní snížení rizika vzniku
nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22% (IS 8,6–33,4), 32% (IS:
12,8–46,4), 4% (IS: -26,9–26,7), 6% (IS: -33,5–34,3) a 14% (IS: -31,6–44,2). Po více než třech měsících
léčby se tedy prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko
krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).
Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3 %;
IS: 24,3%–57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%–28,3%).
Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo
refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a (18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% relativní snížení rizika (95% IS,
6%–21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především
statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem a (5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní
anginu pectoris.
Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris
nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy
u 2172 pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),
prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: relativní snížení
rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo
26,2 % a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP
nebo refraktorní ischemie) bylo dosaženo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této
podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny
pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.
Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích
kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika,
beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75–325 mg 1 x
denně).
U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena
ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY
a COMMIT.
Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního
infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván
klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo (n=1739), oboje
v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150–325 mg, následované 75–162 mg/den), fibrinolytikem a ve
vhodných případech heparinem. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem
sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před
propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen a 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více
let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 %

fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory
a 63 % statiny.
Patnáct procent (15 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupině
dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
relativní snížení rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24–47%; p<0,001). Tento výsledek byl dán
zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.
Studie COMMIT měla 2 x 2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to
je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého Tawarova raménka). Pacientům byl podáván klopidogrel
(75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci s ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo
do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z jakékoliv
příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8 % žen,
58,4 % pacientů bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a více) a 54,5 % pacientů bylo léčeno
fibrinolytiky.
Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní riziko
kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002), což
představuje snížení absolutního rizika o 0,5 %, resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní bez ohledu
na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.
Deeskalace inhibitorů P2Y12 u akutního koronárního syndromu
Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími (ISS) - TOPIC a TROPICAL ACS -
s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12 na klopidogrel
ve spojení s ASA po akutní fázi akutního koronárního syndromu (AKS).
Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje
k významnému snížení recidivujících ischemických příhod (včetně akutní a subakutní trombózy stentu
(ST), infarktu myokardu (MI) a urgentní revaskularizace). I když byl přínos u ischemických příhod
v průběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo
pozorováno během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu post-hoc analýzy prokázaly statisticky
významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujícího se převážně v průběhu
udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL ACS byly navrženy tak, aby
zkoumaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.
Studie TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Tato zkoušejícím sponzorovaná, randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS
vyžadujícími perkutánní koronární intervenci (PCI). Pacienti užívající ASA a silnější blokátor P2Ya bez nežádoucího účinku po dobu jednoho měsíce byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou ASA
s klopidogrelem (de-escalated dual antiplatelet therapy (DAPT)) nebo pokračovali v jejich původním
léčebném režimu (nezměněný DAPT).
Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů s infarktem myokardu s ST elevací (STEMI) nebo
s infarktem myokardu bez ST elevace (NSTEMI) nebo nestabilní anginou pectoris (deeskalovaná DAPT
(n=322); nezměněná DAPT (n=323)). V následném roce bylo provedeno sledování u 316 pacientů
(98,1%) v deeskalované DAPT skupině a u 318 pacientů (98,5%) v nezměněné DAPT skupině. Medián
doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky sledovaného souboru byly podobné
v obou skupinách.
Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace
a BARC (Bleeding Academic Research Consortium) krvácení ≥2 za jeden rok po AKS se vyskytl u pacientů (13,4 %) v deeskalované DAPT skupině a u 85 pacientů (26,3 %) v nezměněné DAPT skupině
(p<0,01). Tento statisticky významný rozdíl byl především způsoben menším výskytem krvácivých
příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech (p = 0, 36), zatímco BARC ≥krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině (4,0 %) ve srovnání s 14,9 %

v nezměněné DAPT skupině (p<0,01). Krvácivé příhody definované všechny jako BARC se vyskytly
u 30 pacientů (9,3 %) v deeskalované DAPT skupině a u 76 pacientů (23,5 %) v nezměněné DAPT
skupině (p<0,01).
Studie TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet
Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0–14)
(n=1306) nebo prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0–7), a pak byli deeskalováni na klopidogrel 75 mg/den
(dny 8–14) (n=1304) v kombinaci s ASA (<100 mg/den). Ve dni 14 byl proveden test funkce krevních
destiček (PFT). Pouze pacienti užívající prasugrel pokračovali v léčbě 11,5 měsíce.
Deeskalovaní pacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček (HPR - high
platelet reactivity). Pokud byla HPR ≥ 46 jednotek, pacienti byli převedení zpět na prasugrel 5 nebo
10 mg/den po dobu 11,5 měsíce; pokud byla HPR < 46 jednotek, pacienti pokračovali v užívání
klopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty buď
na prasugrelu (40 %) nebo klopidogrelu (60 %). Všichni pacienti pokračovali v léčbě ASA a byli
sledováni po dobu jednoho roku.
Primární cíl (kombinovaný výskyt kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu, cévní mozková příhoda
a stupně krvácení BARC ≥2 za 12 měsíců) byl splněn průkazem non-inferiority. 95 pacientů (7 %)
v řízené deeskalované skupině a 118 pacientů (9 %) v kontrolní skupině (p non-inferiorita=0,0004) mělo
příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody (2,5 %
v deeskalované skupině vs 3,2 % v kontrolní skupině; p non-inferiorita=0,0115), ani v klíčový
sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 ((5%) v deeskalované skupině oproti 6 % v kontrolní skupině
(p=0,23)). Kumulativní výskyt všech krvácivých příhod (BARC třída 1 až 5) byl 9 % (114 případů)
v řízené deeskalované skupině oproti 11 % (137 případů) v kontrolní skupině (p=0,14).
Duální protidestičková terapie (DAPT) u akutní lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA
DAPT při kombinaci klopidogrelu a ASA jako preventivní léčba před mozkovou příhodou po akutní
lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích
sponzorovaných zkoušejícím (ISS) - CHANCE a POINT - s výsledky klinické bezpečnosti a účinnosti.
Studie CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 5170 čínských pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo akutní lehkou mozkovou
příhodou (NIHSS ≤3). Pacienti v obou skupinách dostávali první den nezaslepenou ASA (v dávce 75 až
300 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny klopidogrel-ASA
dostávali první den počáteční dávku 300 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 21. Pacienti, kteří byli náhodně
zařazeni do skupiny ASA, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90 a ASA v dávce 75 mg
denně ve dnech 2 až 90.
Primárním ukazatelem účinnosti byla jakákoli nová příhoda (ischemická a hemoragická) v prvních dnech po akutní lehké iCMP nebo vysoce rizikové TIA. K tomu došlo u 212 pacientů (8,2 %) ve skupině
klopidogrel-ASA ve srovnání s 303 pacienty (11,7 %) ve skupině ASA (poměr rizika [HR], 0,68; 95%
interval spolehlivosti [CI], 0,57 až 0,81; P<0,001). iCMP se vyskytla u 204 pacientů (7,9 %) ve skupině
klopidogrel–ASA ve srovnání s 295 (11,4 %) ve skupině ASA (HR, 0,67; 95% CI, 0,56 až 0,81;
P<0,001). Hemoragická cévní mozková příhoda se vyskytla u 8 pacientů v každé ze dvou studovaných skupin (0,3 % z každé skupiny). Středně těžké nebo těžké krvácení se vyskytlo u sedmi
pacientů (0,3 %) ve skupině klopidogrel–ASA a u osmi (0,3 %) ve skupině ASA (P = 0,73). Četnost
krvácivých příhod byla 2,3 % ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 1,6 % ve skupině ASA (HR,
1,41; 95% CI, 0,95 až 2,10; P = 0,09).
Studie POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 4881 mezinárodních pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou mozkovou

příhodou (NIHSS ≤3). Všichni pacienti v obou skupinách dostávali nezaslepenou ASA ve dnech 1-(50-325 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny s klopidogrelem
dostávali první den počáteční dávku 600 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90. Pacienti, kteří byli náhodně zařazeni do placebo skupiny, dostávali placebo
verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90.
Primárním ukazatelem účinnosti byl komplex závažných ischemických příhod (iCMP, IM nebo úmrtí z
důvodu ischemické cévní příhody) ke dni 90. K tomu došlo u 121 pacientů (5,0 %), kteří dostávali
klopidogrel plus ASA ve srovnání se 160 pacienty (6,5 %), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 0,75;
95% CI, 0,59 až 0,95; P = 0,02). K sekundárnímu ukazateli iCMP došlo u 112 pacientů (4,6 %) , kteří
dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 155 pacienty (6,3 %), kteří dostávali ASA samostatně
(HR, 0,72; 95% CI, 0,56 až 0,92; P = 0,01). Primární bezpečnostní ukazatel těžkého krvácení se vyskytl
u 23 z 2432 pacientů (0,9 %), kteří užívali klopidogrel plus ASA a u 10 z 2449 pacientů (0,4 %), kteří
dostávali ASA samostatně (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 až 4,87; P = 0,02). Lehké krvácení se vyskytlo u pacientů (1,6 %), kteří dostávali klopidogrel plus ASA a u 13 (0,5 %), kteří dostávali ASA samostatně
(HR, 3,12; 95% CI, 1,67 až 5,83; P < 0,001)
Analýza časového průběhu studie CHANCE a studie POINT
Po uplynutí 21 dnů nebyl při pokračování DAPT žádný přínos v účinnosti. Bylo provedeno časové
rozložení těžkých ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby, aby se analyzoval vliv
krátkodobé časové úpravy DAPT.
Tabulka 1 - Distribuce časového průběhu závažných ischemických příhod a těžkých krvácení
přiřazením léčby u studie CHANCE a studie POINT
Počet událostí
Výsledek
studie
CHANCE
a studie
POINT
Léčba Celkem První
týden
Druhý
týden
Třetí týden
Těžké
ischemické
příhody
ASA (n=5,035) 458 330 36 klopidogrel+ASA
(n=5,016)
328 217 30 Rozdíl 130 113 6 Těžké
krvácení
ASA (n=5,035) 18 4 2 klopidogrel+ASA(n=5,016) 30 10 4 Rozdíl -12 -6 -2 -
Fibrilace síní
Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly samostatné v rámci programu ACTIVE, zahrnovaly
pacienty s fibrilací síní (FS) a alespoň jedním rizikovým faktorem pro cévní příhodu. Na základě
vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K (VKA)
(jako je warfarin), do studie ACTIVE-W. Studie ACTIVE-A zahrnovala pacienty, kteří nemohli být
léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.
ACTIVE-W studie prokázala, že antikoagulační léčba antagonisty vitaminu K byla účinnější, než léčba
klopidogrelem a ASA.
ACTIVE-A studie (N = 7554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den + ASA (n = 3772) s placebem + ASA (n =
3782). Doporučená dávka pro ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.

Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní FS,
nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden
z následujících rizikových faktorů: věk ≥ 75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus vyžadující
farmakologickou léčbu, nebo dokumentovaný předchozí infarkt myokardu; dokumentovanou
ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpěli cévní mozkovou
příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo systémovou embolii nepostihující CNS; měli
dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory < 45 %; nebo dokumentovanou periferní cévní
chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2 byla 2,0 (rozsah 0–6).
Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla následující: dokumentovaný peptický vřed během
posledních 6 měsíců, intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie (počet destiček
<50x109/l); nutnost léčby klopidogrelem nebo perorálními antikoagulancii (OAC) nebo intolerance
jakékoli z obou látek.
U sedmdesáti tří procent (73 %) pacientů zahrnutých do studie ACTIVE-A nebylo možné podávat VKA
z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR (international normalised ratio),
predispozice k pádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26 % pacientů
vycházelo rozhodnutí lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.
Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku ≥ let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACE inhibitory
a 25,4 % statiny.
Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie (doba do prvního výskytu cévní
mozkové příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčin) byl (22,1 %) ve skupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 (24,4 %) ve skupině dostávající placebo + ASA
(snížení relativního rizika o 11,1 %; 95% IS = 2,4 až 19,1 %, p=0,013), primárně kvůli velkému snížení
incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 (7,8 %) pacientů
léčených klopidogrelem + ASA a u 408 (10,8 %) pacientů dostávajících placebo + ASA (snížení
relativního rizika o 28,4 %, 95% IS = 16,8 % až 38,3 %, p=0,00001).

Pediatrická populace

Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců
s rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01; 0,a 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg bylo
dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 μM ADP-indukovaná agregace destiček), což bylo srovnatelné
s podáváním klopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou (CLARINET), která zahrnovala
906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečními vadami,
kterým byl proveden shunt systémové a plicní tepny, byli pacienti randomizováni k léčbě klopidogrelem
0,2 mg/kg (n=467) nebo placebem (n=439) při současném podávání základní léčby až do doby druhé
fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od provedení shuntu do prvního podání léčby v rámci studie byla
20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od 1 do 23 mg/kg/den). Mezi
skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cíle studie, tj. úmrtí,
trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením 120 dnů věku, které
následovaly po události trombotického původu (89 [19,1 %] ve skupině léčené klopidogrelem a [20,5 %] ve skupině s placebem) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve skupině
s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácení nebyl mezi oběma
skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnosti v této studii dostávalo
26 pacientů, kteří měli shunt i v jednom roce věku, klopidogrel až do věku 18 měsíců. Během tohoto
dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová podezření ohledně bezpečnosti
přípravku.
CLARINET a PICOLO studie byly provedeny za použití vytvořených roztoků klopidogrelu. Ve studii
relativní biologické dostupnosti u dospělých, naředěný roztok klopidogrelu prokázal podobný rozsah
a mírně vyšší rychlost absorpce hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu ve srovnání
s registrovanými tabletami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2–2,5 ng/ml po
jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě měření
vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50%.
Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické
proteiny (z 98 %, resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.
Biotransformace
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
neaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována
mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-
klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářen převážně CYP2C19 za pomocí
několika dalších izoenzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit,
který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci
destiček.
Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po
čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu činí
hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.
Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na
genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.
Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí v kavkazské
(85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované s nepřítomností
nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8. Jak je uvedeno
výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje
o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2 % v kavkazské
populaci, 4 % v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova
genotypu CYP2C19.
V překřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů
CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny
farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600 mg
a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi ultrarychlými,
rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici
aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých metabolizátorů
byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63–71 % ve srovnání s rychlými metabolizátory.
V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední hodnotou IPA (5 μmol
ADP) 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi sníženy, ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin)
a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých
metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů

expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA
32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu
300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky
300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající
dávkovací režim.
V souladu s výše uvedenými výsledky bylo meta-analýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených
klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých
metabolizátorů byla snížena o 28 %, a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace
destiček (5 μmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 %, resp. 21,4 % nižší než u rychlých
metabolizátorů.
Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl
v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení
jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz, z nichž
jsou známy výsledky genotypu: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) a ACTIVEA-A (n=601), stejně jako množství publikovaných kohortních
studií.
V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny
pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve
srovnání s rychlými metabolizátory.
V CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze
u pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.
V CURE, CLARITY, ACTIVEA-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt
příhod na základě metabolického statutu.
Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu 5–15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší
(25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých
dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech
pacientů.
Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné
omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.
Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při
podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné
v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní
enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/intolerabilita
(gastritida, žaludeční eroze a/nebo zvracení).
Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším
a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek expozice
u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).
Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou
aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní
u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje
potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem
ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich
účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Laktóza
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon typ A
Glycerol-dibehenát
Mastek
Potah tablety
Polyvinylalkohol
Mastek
Makrogol Lecithin (E 322, obsahuje sójový olej)
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
PVC/PE/PVdC/Al blistrové balení: 1 rok
Al/Al blistrové balení a nádobka na tablety: 3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
PVC/PE/PVDC/Al blistrové balení: Uchovávat při teplotě do 25 °C.
Al/Al blistrové balení a nádobka na tablety: Uchovávat při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PE/PVDC/Al blistr nebo Al/Al blistr. HDPE nádobka uzavřená LDPE víčkem s pojistným
kroužkem vysoušedlem (silikagel).
Velikosti balení
Blistry: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 a 90 tablet
Nádobka na tablety: 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
16/007/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 13. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 9. 10. DATUM REVIZE TEXTU
25. 3.