QUETIAPIN MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls261633/2022
a k sp. zn. sukls163462/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Quetiapin Mylan 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Quetiapin Mylan 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Quetiapin Mylan 400 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 200 mg (jako quetiapini fumaras).
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 300 mg (jako quetiapini fumaras).
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje quetiapinum 400 mg (jako quetiapini fumaras).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

200 mg: Žluté, bikonvexní, podlouhlé potahované tablety s vyraženým "Q 200" na jedné straně.
300 mg: Světle žluté, bikonvexní, podlouhlé potahované tablety s vyraženým "Q 300" na jedné straně.
400 mg: Bílé, bikonvexní, podlouhlé potahované tablety s vyraženým "Q 400" na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Quetiapin Mylan je indikován:
k léčbě schizofrenie

k léčbě bipolární poruchy zahrnující:
o středně těžké až těžké manické epizody u bipolární poruchy
o depresivní epizody u bipolární poruchy
o prevenci rekurence manické nebo depresivní epizody u pacientů s bipolární poruchou, kteří
dříve reagovali na léčbu kvetiapinem.

jako přídatná léčba k léčbě depresivních epizod u pacientů s depresivní poruchou (klasická/unipolární
deprese, Major Depressive Disorder, MDD), u kterých byla suboptimální odpověď na podávání
antidepresiv v monoterapii (viz bod 5.1). Před zahájením léčby musí lékař zvážit bezpečnostní profil
kvetiapinu (viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pro každou indikaci existuje jiné dávkování. Je tedy třeba zajistit, aby pacient obdržel jasnou informaci
o vhodném dávkování pro svou indikaci.

Dospělí:
K léčbě schizofrenie a středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy
Quetiapin Mylan se podává alespoň 1 hodinu před jídlem. Celková denní dávka na začátku léčb je mg 1 den a 600 mg 2.den. Doporučená denní dávka je 600 mg, ovšem pokud je to klinicky výhodné,
dávku lze navýšit na 800 mg denně. Dávku je třeba upravit v rámci účinného dávkového rozmezí mg až 800 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. K udržovací léčbě schizofrenie
není třeba dávku dále upravovat.

Léčba depresivních epizod u bipolární poruchy
Přípravek není určen k zahájení léčby. Quetiapin Mylan se podává na noc. Celková denní dávka pro
první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Doporučená
denní dávka je 300 mg. V klinických studiích nebyl prokázán dodatečný prospěch z léčby ve skupině
600 mg ve srovnání se skupinou 300 mg (viz bod 5.1). Jednotliví pacienti mohou mít prospěch z dávky
600 mg. Dávky vyšší než 300 mg by měly být zahajovány lékařem, který má zkušenosti s léčbou
bipolární poruchy. V případě pochybností o snášenlivosti u jednotlivých pacientů bylo v klinických
studiích prokázáno, že lze uvažovat o snížení dávky až na minimální dávku 200 mg.

Prevence rekurence u bipolární poruchy
Při prevenci manické, smíšené nebo depresivní epizody u bipolární poruchy by pacienti, kteří odpovídali
na léčbu přípravkem Quetiapin Mylan při akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě se
stejnou dávkou přípravku Quetiapin Mylan podávanou na noc. Dávka by měla být upravena podle
klinické odezvy a snášenlivosti u jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 mg až 800 mg denně.
Je důležité, aby se při udržovací léčbě užívala nejnižší účinná dávka.

Jako přídatná léčba k léčbě depresivních epizod u pacientů s depresivní poruchou (MDD)
Přípravek není určen k zahájení léčby. Quetiapin Mylan se podává na noc. Na počátku léčby se podává
50 mg 1-2. den, a 150 mg 3-4.den. Antidepresivní účinek byl v průběhu krátkodobého podávání jako
přídatná léčba v rámci klinického hodnocení (s přípravky obsahujícími amitriptylin, bupropion,
citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin a venlafaxin – viz bod 5.1) pozorován
při dávkách 150 a 300 mg/den a při dávce 50 mg/den v monoterapii. Při vyšším dávkování může být
zvýšené riziko projevů nežádoucích účinků. Lékař by měl zajistit, že je k léčbě používána nejnižší účinná
dávka, počínaje dávkou 50 mg/den. Zvýšení dávky ze 150 mg na 300 mg/den musí být založeno na
individuálním hodnocení stavu pacienta.

Převod z léčby kvetiapinem s okamžitým uvolňováním:
K dosažení vhodnějšího dávkovacího režimu u pacientů, kteří jsou v současné době léčeni kvetiapinem
s okamžitým uvolňováním, lze tyto pacienty převést na Quetiapin Mylan tablety s prodlouženým
uvolňovánímv ekvivalentní denní dávce podávané jednou denně. Může být potřebné dávku individuálně
titrovat.



Starší pacienti:
Při podávání přípravku Quetiapin Mylan starším lidem, stejně jako u ostatních antipsychotik, je třeba
zvýšené opatrnosti, zejména při úvodní titraci dávky. Dávku je třeba zvyšovat pomaleji a celková denní
terapeutická dávka má být v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti pacienta nižší než u mladších
osob. Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu je u starších osob o 30-50 % nižší než u mladších
pacientů. Uvodní dávka u starších pacientů by měla být 50 mg/den. Dávku lze zvyšovat o 50 mg/den až
na účinnou dávku v závislosti na klinické odpovědi a individuální snášenlivosti.

U starších pacientů s depresivní poruchou (MDD) je třeba zahájit dávkování na 50 mg/denpo dobu
prvních 3 dnů, 4. den zvýšit dávku na 100 mg/den a 8. den na 150 mg/den. Je třeba použít nejnižší
účinnou dávku a léčbu zahájit dávkou 50 mg/den. Pokud je třeba, na základě individuálního hodnocení
pacienta, dávku zvýšit na 300 mg/den, lze tak učinit nejdříve 22. den léčby.

Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů nad 65 let s depresivní epizodou v rámci bipolární
poruchy.

Pediatrická populace:

Nedoporučuje se podávat přípravek Quetiapin Mylan dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí
údaje podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem
kontrolovaných klinických studií jsou uvedeny v bodech 4.4; 4,8; 5.1 a 5.2.

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.

Porucha funkce jater:
Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Proto je třeba používat Quetiapin Mylan opatrně
u pacientů s poruchou funkce jater, zejména při úvodní titraci dávky. Pacienti se známou poruchou
funkce jater by měli začínat na dávce 50 mg/den. Dávku je třeba v závislosti na klinické odpovědi
a individuální snášenlivosti pacienta zvyšovat o 50 mg/den, až je dosaženo účinné dávky.

Způsob podání
Quetiapin Mylan se podává jednou denně, mimo jídlo. Tablety se polykají celé, nesmí se půlit, kousat
ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě
6.1.

Současné podávání inhibitorů cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV-proteáz, azolová
antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon, je kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že kvetiapin má několik indikací, je třeba zvážit bezpečnostní profil přípravku
s ohledem na individuální diagnózu pacienta a podávanou dávku.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost jako přídavná léčba u pacientů s MDD nebyla hodnocena, avšak byla
hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů v monoterapii (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat kvetiapin dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje podporující
použití v této věkové skupině.

Klinické studie s kvetiapinem prokázaly, že vedle známého bezpečnostního profilu přípravku,
identifikovaného u dospělých (viz bod 4.8), existují některé nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší
frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (zvýšená chuť k jídlu, zvýšené sérové koncentrace
prolaktinu, zvracení, rinitida a synkopa), nebo mohou mít různé důsledky pro děti a dospívající
(extrapyramidové symptomy a iritabilita) a jeden nežádoucí účinek, který nebyl dříve identifikován
u dospělých (zvýšený krevní tlak). U dětí a dospívajících byly též pozorovány změny funkce štítné žlázy.

Dále ještě nebyla studována dlouhodobá (delší než 26 týdnů) bezpečnost podávání kvetiapinu s ohledem
na růst a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám.

Podávání kvetiapinu dětem a dospívajících se schizofrenií, bipolární mánií a bipolární depresí
v placebem kontrolovaných klinických studiích bylo spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových
symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz bod 4.8).

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy
(příhod spojených se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi.
Jelikož se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo dalších týdnů léčby, měli by pacienti
být pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností
je, že se riziko sebevraždy může v časných stádiích uzdravování zvýšit.

Kromě toho by měl lékař zvážit možné riziko sebevražedného chování po náhlém vysazení léčby
kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorům nemoci samé.

Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je kvetiapin předepisován, mohou být doprovázena
zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní
s depresivní epizodou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí
dodržovat stejná opatření jako při léčbě pacientů s depresivními epizodami.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří
vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko
sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a musí být během léčby pečlivě sledováni.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících
psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u
mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.

Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to
především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být
upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování
nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě
vyhledat lékařskou pomoc.

V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s depresivní epizodou v
rámci bipolární poruchy léčených kvetiapinem bylo u mladých dospělých pacientů (mladších než let) pozorováno zvýšené riziko příhod spojených se sebevraždou ve srovnání s placebem (3,0 % vs %). V klinických studiích u pacientů s MDD byl výskyt sebevražedného chování pozorovaný u
mladych dospělých pacientů (mladších naž 25 let) 2,1 % (3/144) pro kvatiapin a 1,3 % (1/75) pro
placebo. Populační retrospektivní studie kvetiapinu pro léčbu pacientů s depresivní poruchou ukázala
zvýšené riziko sebepoškození a sebevraždy u pacientů ve věku 25 až 64 let bez anamnézy
sebepoškození při užívání kvetiapinu s jinými antidepresivy.

Metabolické riziko
Vzhledem k pozorovaným rizikům zhoršování metabolického profilu zahrnujících změny v tělesné
hmotnosti, glykémii (viz hyperglykémie) a lipidech pozorované v klinických studiích, je třeba vyšetřit
metabolické parametry na počátku léčby a změny těchto parametrů pravidelně kontrolovat v průběhu
léčby. Zhoršení těchto parametrů by mělo být adekvátně klinicky řešeno (viz též bod 4.8).

Extrapyramidové symptomy (EPS)
V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s depresivní epizodou v rámci
bipolární poruchy, kterým byl podáván kvetiapin, byl výskyt EPS vyšší ve srovnání s placebem (viz
body 4.8 a 5.1).

Podávání kvetiapinu je spojeno s vývojem akathisie, která je charakterizována subjektivně nepříjemným
nebo úzkostným neklidem a potřebou stále se pohybovat, což postiženému znemožňuje sedět nebo stát
v klidu. Nejčastěji se tento syndrom objevuje v několika prvních týdnech léčby. Zvyšování dávky
u pacientů s tímto syndromem může být škodlivé.

Tardivní dyskineze
Pokud se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba snížit dávku kvetiapinu nebo přerušit
léčbu. Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení léčby (viz
bod 4.8).

Somnolence a závrať
Léčba kvetiapinem byla spojena se somnolencí a podobnými příznaky, jako je sedace (viz bod 4.8).
V klinických studiích u pacientů s bipolární depresí byly tyto příznaky pozorovány první 3 dny léčby
a byly většinou mírné až střední intenzity. Pacienti s významnými projevy somnolence vyžadují častější
kontakt alespoň po dobu 2 týdnů od nástupu somnolence, nebo až do zlepšení projevů a lze uvažovat i
o ukončení léčby.

Ortostatická hypotenze
Léčba kvetiapinem je spojena s ortostatickou hypotenzí a souvisejícími závratěmi (viz bod 4.8).
Podobně jako somnolence se tyto příznaky objevují při úvodní titraci dávky. Mohou zvýšit frekvenci
náhodného poranění (pádu), zvláště u starších lidí. Proto má být pacientům doporučeno, aby byli
zvýšeně opatrní, dokud se neseznámí s možnými účinky léčby.

Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárními
a cerebrovaskulárními chorobami, nebo jinými stavy spojenými s rizikem rozvoje hypotenze. Pokud se
objeví ortostatická hypotenze, je třeba snížit dávku nebo titrovat dávku pomaleji, zvláště u pacientů se
známým kardiovaskulárním onemocněním.


Syndrom spánkové apnoe
U pacientů užívajících kvetiapin byl hlášen výskyt syndromu spánkové apnoe. Pacienti, kteří zároveň
užívají léky tlumící centrální nervový systém a kteří mají v anamnéze spánkové apnoe nebo jsou
vystaveni jeho zvýšenému riziku, např. obézní pacienti, pacienti s nadváhou či muži, mají kvetiapin
užívat se zvýšenou opatrností.

Epileptické paroxysmy
V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými
kvetiapinem nebo placebem. Nejsou dostupné údaje o výskytu křečí u pacientů s anamnézou křečí.
Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří
udávají výskyt epileptických záchvatů v anamnéze (viz bod 4.8).

Neuroleptický maligní syndrom
Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby
kvetiapinem (viz bod 4.8). Klinická manifestace zahrnuje hypertermii, alteraci psychiky, svalovou
rigiditu, nestabilitu autonomního nervového systému a zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy. V tomto
případě je třeba léčbu kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající léčbu.

Těžká neutropenie a agranulocytóza
V klinických studiích s kvetiapinem byl hlášen výskyt těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 109/l).
Většina případů těžké neutropenie se objevila v průběhu několika prvních měsíců léčby kvetiapinem.
Souvislost s dávkou nebyla potvrzena. V průběhu poregistračního období byly některé případy fatální.
Možnými rizikovými faktory pro vznik neutropenie jsou: již existující nízký počet bílých krvinek
a poléková neutropenie v anamnéze. V některých případech se však objevila i u pacientů bez existujících
rizikových faktorů. Léčbu kvetiapinem je třeba přerušit u pacientů s počtem neutrofilů < 1,0 x 109/l. U
pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce a pravidelně kontrolovat počet neutrofilů (dokud
nepřesáhnou hodnotu 1,5 x 109/l) (viz bod 5.1).

Na neutropenii je třeba myslet u pacientů, kteří mají infekci nebo horečku, zvláště při absenci jiných
predisponujích faktorů, a měla by být léčena podle klinických projevů.

Pacienti mají být poučeni, aby kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Quetiapin Mylan ihned hlásili
známky/příznaky typické pro agranulocytózu nebo infekci (např. horečka, slabost, letargie nebo bolest
v krku). U těchto pacientů je třeba ihned stanovit počet bílých krvinek a určit absolutní počet neutrofilů,
zvláště pokud neexistují jiné predisponující okolnosti.

Anticholinergní (muskarinové) účinky
Norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu, má střední až silnou afinitu k několika subtypům
muskarinových receptorů. To přispívá k nežádoucím účinkům anticholinergního typu, je-li kvetiapin
užíván v doporučených dávkách, je-li užíván současně s jinými anticholinergními léky a při
předávkování. Kvetiapin má být užíván s opatrností u pacientů užívajících léky s anticholinergními
(muskarinovými) účinky. Kvetiapin má být užíván s opatrností u pacientů se současnou diagnózou nebo
předchozí anamnézou retence moči, klinicky významné hypertrofie prostaty, střevní neprůchodnosti
nebo podobných stavů, zvýšeného nitroočního tlaku nebo glaukomu s uzavřeným úhlem (viz bod 4.5,
4.8, 5.1 a 4.9).

Interakce
Viz bod 4.5.
Souběžné užívání kvetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin,
může významně snížit plazmatické koncentrace kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost léčby
kvetiapinem. O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních enzymů, lze
uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch z léčby kvetiapinem převáží nad riziky,
která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna léčby
induktory byla vždy postupná a pokud je třeba, je možné je nahradit léčivy bez indukčního potenciálu
(např. natrium-valproát).

Tělesná hmotnost
U pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem bylo hlášeno zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost je
třeba sledovat a korigovat v souladu s používanými postupy klinické antipsychotické praxe (viz body
4.8 a 5.1).

Hyperglykémie
Během léčby kvetiapinem byla vzácně hlášena hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu občas
doprovázené ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých
případech byl hlášen předcházející nárůst tělesné hmotnosti, což může být predisponující faktor.
Doporučuje se vhodné klinické monitorování v souladu s používanými postupy antipsychotické léčby.
U pacientů léčených antipsychotiky, včetně kvetiapinu, je třeba sledovat projevy a příznaky
hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost). Pacienty s diabetes mellitus nebo
rizikovými faktory pro diabetes mellitus je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na zhoršení kontroly
glykémie. Je třeba pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost.

Lipidy
V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triglyceridů, LDL a celkového
cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba léčit podle klinické
potřeby.

Prodloužení intervalu QT
V klinickém hodnocení a při použití v souladu se Souhrnem údajů o přípravku nedocházelo k trvalému
prodloužení absolutní hodnoty intervalu QT. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy
prodloužení intervalu QT při použití terapeutických dávek (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod
4.9). Podobně jako u jiných antipsychotik je potřebná opatrnost při předepisování kvetiapinu pacientům
s kardiovaskulárním onemocněním nebo s rodinnou anamnézou prodloužení intervalu QT. Stejná
opatrnost je potřebná při předepisování kvetiapinu s léčivy, která prodlužují QT interval, nebo
s neuroleptiky, zvláště u starších lidí, u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého intervalu QT,
městnavým srdečním selháním, hypertrofií myokardu, hypokalemií a hypomagnesemií (viz bod 4.5).

Kardiomyopatie a myokarditida
V klinických studiích a v průběhu poregistračního sledování byly hlášeny případy kardiomyopatie
a myokarditidy (viz bod 4.8). U pacientů s podezřením na kardiomyopatii nebo myokarditidu je třeba
zvážit vysazení kvetiapinu.

Závažné kožní nežádoucí reakce
Velmi vzácně byly při léčbě kvetiapinem hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce (severe cutaneous
adverse reactions, SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální
nekrolýzy (TEN), akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), erythema multiforme (EM)
a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms, DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. SCAR se často projevuje jedním
nebo více z následujících příznaků: rozsáhlá kožní vyrážka, která může být svědivá nebo spojená
s pustulami, exfoliativní dermatitida, horečka, lymfadenopatie a může se vyskytnout i eozinofilie nebo
neutrofilie. Většina těchto reakcí se objevila do 4 týdnů po zahájení léčby kvetiapinem, některé reakce
DRESS se objevily do 6 týdnů po zahájení léčby kvetiapinem. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující výskyt těchto závažných kožních nežádoucích reakcí, musí být kvetiapin okamžitě vysazen
a je třeba zvážit alternativní léčbu.

Vysazení léčby
Při náhlém ukončení léčby kvetiapinem byly pozorovány akutní příznaky z vysazení jako nespavost,
nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se postupné vysazování po
dobu nejméně 1 až 2 týdnů (viz bod 4.8).

Nesprávné užití a zneužití
Byly hlášeny případy nesprávného užití a zneužití. Kvetiapin má být předepisován s opatrností
pacientům, kteří mají v anamnéze sklon k alkoholismu nebo zneužívání drog.

Psychóza u starších pacientů s demencí
Kvetiapin není schválen k léčbě psychózy u starších pacientů s demencí.

V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s demencí bylo
pozorováno 3násobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u některých atypických
antipsychotik. Mechanismus zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit u jiných
antipsychotik a jiných populací pacientů. Kvetiapin je třeba používat opatrně u pacientů s rizikovými
faktory pro cévní mozkovou příhodu.

Metaanalýzou u atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s demencí mají zvýšené riziko
úmrtí ve srovnání pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve dvou 10týdenních placebem
kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem a se stejnou populací pacientů (n = 710, průměrný
věk: 83 let, rozmezí: 56 – 99 let) byla incidence mortality ve skupině léčené kvetiapinem 5,5 % oproti
3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto studiích umírali z různých důvodů obvyklých v této
populaci.

Starší pacienti s Parkinsonovou chorobou/parkinsonismem
Populační retrospektivní studie s kvetiapinem pro léčbu pacientů s depresivní poruchou (MDD)
prokázala zvýšené riziko úmrtí během užívání kvetiapinu u pacientů starších 65 let. Tato souvislost se
neprokázala, když byli pacienti s Parkinsovovou chorobou odebráni z analýzy. Starším pacientům
s Parkinsonovou chorobou je třeba kvetiapin předepisovat s opatrností.

Dysfagie
Dysfagie (viz bod 4.8) byla hlášena v souvislosti s kvetiapinem. U pacientů s rizikem aspirační
pneumonie je třeba podávat kvetiapin opatrně.

Zácpa a intestinální obstrukce
Zácpa je rizikovým faktorem pro intestinální obstrukci. U kvetiapinu byla hlášena zácpa a intestinální
obstrukce (viz bod 4.8). Hlášení zahrnují i fatální případy u pacientů, kteří mají vyšší riziko intestinální
obstrukce, včetně pacientů, kteří užívají více léčivých přípravků, které snižují motilitu střeva a/nebo
nehlásili příznaky zácpy. Pacienti s intestinální obstrukcí/ileem musí být pečlivě sledováni a urgentně
léčeni.

Žilní tromboembolismus (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem
k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE,
měly by být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být
uplatněna preventivní opatření.

Pankreatitida
V klinických studiích a v poregistračním období byly hlášeny případy pankreatitidy. V případě
poregistračních hlášení, i když ne všechny případy byly komplikovány rizikovými faktory, bylo mnoho
pacientů, kteří měli rizikové faktory, které jsou spojovány s pankreatitidou, např. zvýšené triglyceridy
(viz bod 4.4), žlučníkové kameny nebo konzumovali alkohol.

Další informace
Existují pouze omezené údaje o současném použití kvetiapinu a divalproexu nebo lithia v průběhu
akutních středně těžkých až těžkých manických epizod. Kombinační léčba však byla dobře tolerována
(viz body 4.8 a 5.1). Údaje ukazují na aditivní účinek 3. týden léčby.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě “bez sodíku”.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém je třeba věnovat zvýšenou
pozornost podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky nebo
alkoholem.

Pozornost má být věnována léčbě pacientů, kteří užívají další léky s anticholinergními (muskarinovými)
účinky (viz bod 4.4).

Cytochrom P450(CYP)3A4 je enzym, který je primárně zodpovědný za metabolizmus kvetiapinu.
V interakční studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg)
a ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) k 5 až 8násobnému zvýšení AUC pro kvetiapin. Na podkladě tohoto
zjištění je současné podávání kvetiapinu a inhibitorů CYP3A4 kontraindikováno. Rovněž se
nedoporučuje užívat kvetiapin spolu s grapefruitovou šťávou.

V klinické farmakokinetické studii s opakovanými dávkami kvetiapinu, před a v průběhu léčby
karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů) vedlo současné podávání k signifikantnímu
zvýšení clearance kvetiapinu. Zvýšená clearance snížila systémovou dostupnost kvetiapinu (měřenou
jako plocha pod křivkou – AUC) průměrně až na 13 % ve srovnání s kvetiapinem samotným.

U některých pacientů bylo snížení ještě větší. V důsledku této interakce může dojít ke snížení
plazmatických koncentrací kvetiapinu a snížení účinnosti léčby kvetiapinem. Současné podávání
kvetiapinu a fenytoinu (další induktor mikrosomálních jaterních enzymů) vedlo ke zvýšení clearance
kvetiapinu o asi 450 %. O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních
enzymů, lze uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch z léčby kvetiapinem převáží
nad riziky, která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Vysazování léčby induktory
10
jaterních enzymů musí být vždy postupné a pokud je třeba, je možné je nahradit léčivy bez indukčního
potenciálu (např. natrium-valproát) (viz bod 4.4).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání antidepresiv
imipraminu (známý inhibitor CYP2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání antipsychotik
risperidonu nebo haloperidolu. Současné podávání kvetiapinu a thioridazinu vedlo ke zvýšení clearance
kvetiapinu o asi 70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu se nemění při současném podávání cimetidinu.

Farmakokinetika lithia se nemění při současném podávání kvetiapinu.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním proti placebu
a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl pozorován vyšší
výskyt extrapyramidových příhod (zvláště třes), somnolence a zvýšení tělesné hmotnosti ve skupině
s lithiem ve srovnání s placebovou skupinou (viz bod 5.1)

Při současném podávání natrium-valproátu a kvetiapinu nedochází ke klinicky významné změně
farmakokinetiky obou léčiv. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících, kterým byl podáván valproát,
kvetiapin nebo obě léčiva, odhalila, že se zvýšil výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině
s kombinační léčbou ve srovnání s léčbou v monoterapii.

Interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními léčivy nebyly provedeny.

Opatrnosti je třeba v případech, kdy se kvetiapin podává současně s léčivy, která mění elektrolytovou
rovnováhu nebo prodlužují QT interval.

U pacientů užívajích kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky vyšetření enzymovou imunoesejí
pro methadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrdit nejisté výsledky imunoeseje vhodnou
chramatografickou metodou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
První trimestr
Středně velké množství publikovaných údajů o použití v průběhu těhotenství (tj. 300-1 000 výsledků
těhotenství), zahrnující jednotlivá hlášení a některé observační studie neprokázalo zvýšené riziko
malformací v důsledku léčby. Ovšem na podkladě všech dostupných údajů nelze učinit konečné závěry.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu lze kvetiapin použít
v průběhu těhotenství pouze pokud prospěch převažuje nad potenciálními riziky.

Třetí trimestr
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z
vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti,
hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by
11
novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Kojení
Existují velmi omezené publikované zprávy o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka u člověka,
ovšem stupeň exkrece kvetiapinu v terapeutických dávkách nebyl konzistentní. Vzhledem k nedostatku
robustních údajů musí být vždy učiněno rozhodnutí o přerušení kojení nebo přerušení léčby přípravkem
Quetiapin Mylan s ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch z léčby pro ženu.

Fertilita
Vliv kvetiapinu na plodnost u člověka nebyl hodnocen. U laboratorních potkanů byly zaznamenány
vyšší hladiny prolaktinu, ačkoliv tato pozorování nejsou přímo převoditelná na situaci u lidí (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svému primárnímu účinku na centrální nervový systém může kvetiapin ovlivňovat činnosti
vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili, ani neobsluhovali
stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě kvetiapinem (≥ 10 %) jsou: somnolence, závrať, bolest
hlavy, sucho v ústech, příznaky z vysazení (přerušení), zvýšení hladin sérových triglyceridů, zvýšení
celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu), snížení HDL cholesterolu, zvýšení tělesné
hmotnosti, snížená hladina hemoglobinu a extrapyramidové symptomy.
Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem jsou uvedeny níže (Tabulka 1) ve formátu, který
doporučil “Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group,
1995)”.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000)
a není znáoé (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí
účinek
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy krve
a lymfatickéh
o systému
Snížený
hemoglobinLeukopenie1, 28,
snížený počet
neutrofilů,
zvýšení
eozinofilůNeutropenie1,
trombocytopenie,
anémie, snížení
počtu krevních
destičekAgranulocytóza

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
(včetně alergických
kožních reakcí)
Anafylaktick
á reakce5

Endokrinní
poruchy
Hyperprolaktiné
mie15, snížení
celkového T424,
snížení volného
Pokles volného T324,
Hypotyroidismus21
Nepřiměřená
sekrece
antidiuretick
ého

12
T424, snížení
celkového T324,
zvýšení TSH24
hormonu
Poruchy
metabolismu
a výživy
Vzestup
sérových
triglyceridů10,
Vzestup
celkového
cholesterolu
(zvláště LDL
cholesterolu)
11,
Snížení HDL
cholesterolu17,
30, zvýšení
tělesné
hmotnosti8, Zvýšená chuť k
jídlu, zvýšená
hladina glukosy
až na úroveň
hyper-
glykemických
hladin6,Hyponatrémie19,
Diabetes mellitus1,5,
exacerbace již
existujícího diabetu
Metabolický
syndrom
Psychiatrické
poruchy
Abnormální sny
a noční můry,
sebevražedné
idealizace
a sebevražedné
chování Somnambulism
us a podobné
reakce, jako je
mluvení ze
spánku
a poruchy
příjmu potravy
související se
spánkem

Poruchy
nervového
systému
Závratě4,16,
somnolence2,, bolest hlavy,
extra-
pyramidové
symptomy1, 21
Dysartrie Záchvaty křečí1,
syndrom neklidných
nohou, tardivní
dyskineze1, 5,
synkopa4,16, stav
zmatenosti

Poruchy oka Rozmazané
vidění

Srdeční
poruchy
Tachykardie4,
palpitaceProdloužení QT
intervalu 1, 12, Bradykardie Kardiomyopatie
Myokarditida
Cévní
poruchy
Ortostatická
hypotenze4,16
Žilní trombo-
embolismus1
Cévní mozková
příhoda Respirační,
hrudní
a mediastinál
ní poruchy
Dušnost23 Rinitida
Gastro-
intestinální
poruchy
Sucho v
ústech
Zácpa,
dyspepsie,
zvraceníDysfagie7 Pankreatitida1,
intestinální
obstrukce/ileus

Hepatobiliárn
í poruchy
Zvýšení sérové
alaninamino-
transferázy
(ALT)3, zvýšení
gammaglutamyl
transferázy3
Zvýšení sérové
aspartátaminotransf
erázy (AST)3
Žloutenka5,
hepatitida

Poruchy kůže
a podkoží
Angioedém5,
Stevens-
Johnsonův
syndrom5
Toxická
epidermální
nekrolýza,
erythema
13
multiforme,
poléková
vyrážka
s eosinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS), kožní
vaskulitida,
akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
(AGEP)
Poruchy
svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové
tkáně
Rabdomyolýz
a

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Retence moči
Stavy spojené
s
těhotenstvím,
šestinedělím
a perinatální
m obdobím
Syndrom
z vysazení léku
u novorozencůPoruchy
reprodukčníh
o systému
a choroby
prsů
Sexuální dysfunkce Priapismus,
galaktorea,
zvětšení prsů,
poruchy
menstruace

Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
Symptomy z
vysazení
/přerušení
léčby1,Mírná astenie,
periferní edémy,
podrážděnost,
horečka
Neuroleptický
maligní
syndrom1,
hypotermie

Vyšetření Zvýšení
kreatin-
fosfokinázy
v krvi

1. Viz bod 4.4.
2. Může se vyskytnout somnolence, zejména během prvních dvou týdnů léčby, která obvykle vymizí při
dalším užívání kvetiapinu.
3. U některých pacientů léčených kvetiapinem docházelo k asymptomatickému zvýšení (změna z normálních
hodnot na hodnoty > 3násobek horní hranice normy naměřené kdykoliv) sérových transamináz (ALT, AST)
nebo GGT. Zvýšené hodnoty se obvykle navrací k normě při pokračování v léčbě.
4. Kvetiapin může, stejně jako další antipsychotika vyvolávající blokádu alfa-1 adrenergních receptorů,
vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií, a u některých pacientů se synkopou, zejména
při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4).
5. Výpočet frekvence těchto nežádoucích účinků byl prováděn pouze z poregistračního sledování.
6. Hladina glukosy v krvi nalačno ≥ 126 mg/100 ml (≥ 7,0 mmol/l) nebo ≥ 200 mg/100 ml (≥ 11,1 mmol/l) po
jídle naměřená alespoň jednou.
14
7. Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze v klinických
studiích u bipolární deprese
8. Zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností. Vyskytuje se zejména v
prvních týdnech léčby u dospělých.
9. Následující příznaky z vysazení léku byly nejčastěji pozorovány v krátkodobých placebem kontrolovaných
studiích v monoterapii, které hodnotily příznaky z vysazení: nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem,
zvracení, závratě a podrážděnost. Incidence těchto nežádoucích účinků významně poklesla po 1 týdnu po
vysazení léku.
10. Triglyceridy ≥ 200 mg/100 ml (≥ 2,258 mmol/l) (u pacientů ≥ 18 let) nebo ≥ 150 mg/100 ml (≥ 1,mmol/l) (u pacientů < 18 let) naměřené alespoň jednou.
11. Cholesterol ≥ 240 mg/100 ml (≥ 6,2064 mmol/l) (u pacientů ≥ 18 let) nebo ≥ 200 mg/100 ml (≥ 5,mmol/l) (u pacientů < 18 let) naměřené alespoň jednou. Velmi často bylo pozorováno zvýšení LDL
cholesterolu na ≥ 30 mg/100 ml (≥ 0,769 mmol/l). Průměrná změna u pacientů, u kterých nastalo toto
zvýšení, byla 41,7 mg/100 ml (≥ 1,07 mmol/l)
12. Viz text níže.
13. Trombocyty ≤ 100 x 109/l naměřené alespoň jednou.
14. Na základě hlášení nežádoucích příhod z klinických studií nebyl zjištěn vztah mezi zvýšenými hladinami
sérové kreatinfosfokinázy a neuroleptickým maligním syndromem.
15. Hladiny prolaktinu (u pacientů > 18 let): > 20μg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů, > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l)
u žen naměřené kdykoliv.
16. Může vést k pádům.
17. HDL cholesterol: < 40 mg/100 ml (1,025 mmol/l) u mužů; < 50 mg/100 ml (1,282 mmol/l) u žen naměřené
kdykoliv.
18. Výskyt pacientů, u kterých nastal posun intervalu QTc z < 450 ms na ≥ 450 ms s prodloužením ≥ 30 ms.
V placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem je průměrná změna a výskyt pacientů
s posunem na klinicky významnou úroveň podobná u kvetiapinu a placeba.
19. Posun z > 132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l naměřený alespoň jednou.
20. Případy sebevražedných idealizací a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu léčby kvetiapinem
nebo krátce po přerušení léčby (viz body 4.4 a 5.1).
21. Viz bod 5.1.
22. Snížená hladina hemoglobinu < 13 g/100 ml (8,07 mmol/l) u mužů, < 12 g/100 ml (7,45 mmol/l) u žen
alespoň při jednom vyšetření byla nalezena u 11 % pacientů užívajích kvetiapin ve všech klinických
studiích včetně otevřené fáze. U těchto pacientů byla průměrná maximální hodnota snížení hemoglobinu
naměřená kdykoliv -1,50 g/100 ml.
23. Tato hlášení se často objevovala v souvislosti s hlášením tachykardie, závratě, ortostatické hypotenze
a/nebo probíhajícího srdečního/respiračního onemocnění.
24. Na podkladě posunu od normálních hodnot na počátku studie až k potenciálně klinicky závažným
hodnotám kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T4, volného T4, celkového T3 a volného T3 je
definován jako < 0,8 krát dolní mez normálních hodnot (pmol/l) a posun u TSH > 5 mIU/l naměřené
kdykoliv.
25. Na podkladě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů (≥ 65 let).
26. Posun neutrofilů z počáteční hodnoty ≥ 1,5 x 109/l na < 0,5 x 109/l nameřené kdykoliv v průběhu léčby
u pacientů s těžkou neutropenií (< 0,5 x 109/l) a infekcí v průběhu všech klinických studií s kvetiapinem
(viz bod 4.4).
27. Na základě změny od normální výchozí hodnoty k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoliv po
základním období ve všech studiích. Posuny v hladinách eozinofilů jsou definovány jako > 1 x 109 buněk/l
v kterémkoliv časovém okamžiku.
28. Na základě posunu z normálních hodnot na hodnoty potenciálně klinicky závažné naměřené kdykoliv po
období stabilizace ve všech klinických studiích. Posun u eosinifilů je definován jako > 1 x 109 buněk/l
naměřený kdykoliv.
29. Na základě hlášení nežádoucí příhody metabolický syndrom ze všech klinických studií s kvetiapinem.
30. U některých pacientů bylo v klinických studiích pozorováno zhoršení více než jednoho metabolického
parametru tělesná hmotnost, glukosa v krvi a lipidy (viz bod 4.4).
15
31. Viz bod 4.6.
32. Může se objevit na počátku léčby a může být doprovázena hypotenzí a/nebo synkopou. Frekvence je
odvozena od hlášení bradykardie a příbuzných příhod ve všech klinických studiích s kvetiapinem.
33. Na podkladě jedné retrospektivní nerandomizované epidemiologické studie.

V souvislosti s léčbou kvetiapinem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), polékovou vyrážku s
eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Při podávání neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, komorových arytmií, náhlého
nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes a jsou považovány za skupinové účinky.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky jako u dospělých. Následující
tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících (10 až
17 let) než u dospělých nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících v souvislosti s léčbou kvetiapinem, které se
vyskytují s vyšší frekvencí než u dospělých nebo nebyly u dospělých pozorovány

Četnosti nežádoucích účinkůje určena následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně
časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Třída orgánových systémů Velmi časté Časté
Endokrinní poruchy Zvýšení hladin prolaktinu1
Poruchy metabolismu a výživy Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Extrapyramidové symptomy3 Synkopa
Cévní poruchy Zvýšení krevního tlaku2
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Rinitida
Gastrointestinální poruchy Zvracení
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Podrážděnost3

1. Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u chlapců; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l)
u dívek naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin prolaktinu > 100 μg/l.
2. Na základě posunů nad klinicky významné koncentrace (převzato podle kritérií “National Institutes of
Health”) nebo zvýšení > 20 mmHg pro systolický tlak nebo > 10 mmHg pro diastolický tlak kdykoliv
v průběhu dvou akutních (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií u dětí a dospívajících.
3. Poznámka: Frekvence odpovídá frekvenci u dospělých, ale podrážděnost může být spojena s jinými
klinickými důsledky u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
16
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Hlášené příznaky předávkování odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku
léčivé látky, tj. ospalost a útlum, tachykardie, hypotenze a anticholinergní účinky. Předávkování může
vyvolat prodloužení intervalu QT, křeče, status epilepticus, rhabdomyolýzu, respirační depresi, retenci
moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost, kóma a úmrtí. Riziko účinků předávkování může být
vyšší u pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze (viz bod 4.4, Ortostatická
hypotenze).

Léčba předávkování
Neexistuje specifické antidotum pro kvetiapin. V případě těžké intoxikace je třeba zvážit možnost
současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění
průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále sledování
a podpora kardiovaskulárního systému.

Podle literárních zdrojů mohou být agitovaní pacienti v deliriu a s jasným cholinergním syndromem
léčeni fyzostigminem, 1-2 mg (za kontinuálního monitorování EKG). Nejde o standardně
doporučovanou léčbu vzhledem k potenciálně negativnímu vlivu fyzostigminu na vedení převodního
systému srdce. Fyzostigmin lze použít, pokud nejsou přítomny odchylky EKG. Fyzostigmin nelze použít
v případě arytmie, jakékoliv srdeční blokády nebo rozšíření komplexu QRS.

Přestože nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze při značném předávkování indikovat
výplach žaludku, pokud možno do jedné hodiny po předávkování a lze uvažovat o podání aktivního uhlí.

Refrakterní hypotenzi v případech předávkování kvetiapinem je třeba léčit vhodným způsobem, např.
intravenózním podáním tekutin a/nebo sympatomimetik. Nejsou vhodné adrenalin a dopamin, neboť
stimulace beta receptorů může zhoršovat hypotenzi při současné blokádě alfa receptorů kvetiapinem.

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním dochází ke zpoždění
maxima sedace, maxima tachykardie a k prodloužení zotavovací fáze ve srovnání s lékovou formou s
okamžitým uvolňováním kvetiapinu.

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním byla hlášena tvorba
bezoárů v žaludku a doporučuje se provést vhodné diagnostické zobrazení za účelem správné péče o
pacienta. Rutinní výplach žaludku nemusí být při odstraňování bezoáru účinný vzhledem k lepkavé
konzistenci hmoty.
V některých případech bylo úspěšně provedeno endoskopické odstranění farmakobezoáru.

Přísný lékařský dohled a sledování musí pokračovat až do úplného zotavení.

17
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, neuroleptika; Diazepiny, oxazepiny a thiazepiny.
ATC kód: N05A H
Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu v lidské
plazmě, intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin antagonizují
serotoninové (5HT2) a dopaminové D1 a D2 receptory. Na podkladě interakce s těmito receptory v mozku
jsou vysvětlovány klinické antipsychotické vlastnosti kvetiapinu. Slabé extrapyramidové příznaky
(EPS) ve srovnání s typickými antipsychotiky jsou připisovány kombinaci receptorového antagonismu
s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2. Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu
k benzodiazepinovým receptorům, ale mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-receptorům a střední afinitu k adrenergním alfa-2 receptorům. Kvetiapin má také nízkou nebo nulovou
afinitu k muskarinovým receptorům, zatímco norkvetiapin má střední až vysokou afinitu k několika
muskarinovým receptorům, což může vysvětlovat anticholinergní (muskarinové) účinky. Inbibice NET
(norepinephrine transporter – NET) norkvetiapinem a částečný agonismus na 5HT1A receptoru může
přispívat k terapeutické účinnosti kvetiapinu jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky:
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
je podmíněná vyhýbací odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo
prokázáno jak na základě behaviorálních hodnocení tak elektrofyziologických měření. Kvetiapin
zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika,
který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká
supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory
dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na
limbický systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních
dopaminových neuronů. Po akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí
senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost
k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost:
Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV
pro schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem trvající 6 týdnů, a dále
v klinické “switch” studii kontrolované aktivní léčbou (kvetiapin s okamžitým uvolňováním – kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním) u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií.

Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre
ve škále PANSS mezi výchozí a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávkách
400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení psychotických
symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než po dávce mg.
18

V 6týdenní “switch” studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním výsledkem účinnosti zjistit podíl
pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku neúčinnosti léčby
nebo jejichž celkové skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do kterékoliv další
návštěvy. U pacientů stabilizovaných na kvetiapinu s okamžitým uvolňováním 400 mg až 800 mg denně
byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním podávanou jednou denně.

V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po šesti měsících
léčby bylo 14,3 % ve skupině užívající kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 68,2 % ve skupině
užívající placebo. Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další bezpečnostní rizika.
Zejména se jedná o nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které neměly rostoucí tendenci
s prodloužením léčby kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.

Bipolární porucha
Kvetiapin vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a 12. týdnu ve dvou
klinických studiích monoterapie při léčbě středně závažné až závažné manické epizody. Účinnost
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s placebem v další
3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém rozmezí 400 až mg/den a průměrná dávka byla přibližně 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu v kombinaci
s divalproexem nebo lithiem u akutní středně závažné až závažné manické epizody v týdnu 3. a 6. jsou
omezené, avšak kombinovaná léčba je dobře tolerována. Údaje ukazují na aditivní účinek 3. týden léčby.
Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.

V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového
skóre podle MADRS.

Ve 4 dalších klinických studiích s kvetiapinem o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně
těžkou až těžkou depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním
v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre
MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí
hodnotě. Mezi pacienty, kteří dostávali kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg a pacienty,
kteří dostávali dávku 600 mg, nebyl pozorován žádný rozdíl v rozsahu účinku.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní
epizodou, kteří reagovali na léčbu kvetiapinem s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo mg, bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba byla účinná ve srovnání s placebem, pokud jde o depresivní
symptomy, nikoliv však u symptomů manických

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v kombinaci se
stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Kombinace
s kvetiapinem byla účinnější než monoterapie stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence
jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové
dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
19

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v porovnání
s placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánii byl rozdíl
střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s přidaným placebem 2,bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako 50% zlepšení v porovnání s výchozími
hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem vs 68 % ve skupině s přidaným
placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou,
depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení
se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet
pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání s pokračující
léčbou kvetiapinem u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, byl spojen s delší dobou do rekurence
epizody poruchy nálady.

Depresivní epizody v rámci depresivní poruchy (MDD = major depressive disorder)
Ve dvou krátkodobých (6týdenní) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali
adekvátně na alespoň jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný
v dávkách 150 mg a 300 mg denně jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitryptilin,
bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal
vyšší účinnost než samotná léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení
celkového skóre podle MADRS (průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců oproti placebu
byla 2-3,3 bodu).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání
přídavné léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost
a bezpečnost v monoterapii (viz níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován k použití pouze jako přídavná léčba.

Ve třech ze čtyř krátkodobých (do 8 týdnů) klinických studií s kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním 50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních
symptomů měřených jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní poruchou ve škále podle
Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců
oproti placebu byla 2-4 body).

V klinické studii zaměřené na prevenci relapsu v monoterapii byli pacienti s depresivní epizodou
stabilizováni v otevřené fázi studie kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň 12 týdnů
a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou
denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním
v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 % u pacientů léčených
kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V krátkodobé (9týdenní) studii s flexibilním dávkováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním
v rozmezí 50 mg až 300 mg denně u starších pacientů (66 až 89 let) s depresivní poruchou (MDD) bez
demence vykázal kvetiapin vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle
20
celkového zlepšení skóre ve škále MADRS (průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců
oproti placebu byla –7,54). V této studii dostávali pacienti randomizovaní do skupiny s kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena na 100 mg/den 4. den,
150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla 160 mg/den. Snášenlivost kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním podávaného jednou denně byla u starších pacientů, až na výskyt extrapyramidových
symptomů (viz bod 4.8), srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u jiných dospělých (18-65 let). Podíl
pacientů starších než 75 let byl 19 %.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích uchizofrenie a bipolární mánie byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro
kvetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární mánie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší
frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání
s těmi, kterým bylo podáváno placebo v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích
u MDD (depresivní porucha, klinická/unipolární deprese) a bipolární deprese. V krátkodobých
placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt
extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin ve srovnání s 3,8 % pro placebo. V krátkodobých
placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní poruchy v monoterapii byl celkový výskyt
extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo.
V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii v monoterapii u starších pacientů s depresivní
poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Jak u bipolární deprese, tak u MDD nepřekročil výskyt jednotlivých
nežádoucích příhod (např. akathisie, extrapyramidová porucha, třes, dyskineze, dystonie, neklid,
mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) 4 % v žádné léčebné
skupině.

V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích s fixovanými dávkami (50 mg/den až 800 mg/den)
(délka trvání 3 až 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti pacientů léčených kvetiapinem
v rozmezí 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s menším nárůstem tělesné
hmotnosti u 800 mg denně) ve srovnání s 0,2 kg pro placebo. Podíl pacientů léčených kvetiapinem,
u kterých došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 %, byl v rozmezí 5,3 % u denní dávky 50 mg až 15,% u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem pro 600mg a 800mg denní dávky) ve srovnání s 3,7 %
pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním vs
placebo v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií
se prokázalo, že kombinace kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a lithium vede k častějším
nežádoucím účinkům (63 % vs 48 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci
s placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt extrapyramidových symptomů
hlášený u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 % pacientů ve skupině s přidaným
placebem. Většinou šlo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 4,9 % pacientů
ve skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl vyšší ve skupině s kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s lithiem (12,7 %) ve srovnání se skupinou s kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s placebem (5,5 %). Větší podíl pacientů (8,0 %) léčených
ve skupině s přidaným lithiem dále zaznamenal nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) na konci léčby ve
srovnání se skupinou s přidaným placebem (4,7 %).

21
Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou
fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází,
v průběhu které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří
byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené
fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené
fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti
v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou
hmotností v otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou spojenou s demencí
nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů
s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109/l 1,% u pacientů léčených kvetiapinem a 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt měření > 0,5 až < 1,0 x 109/l
byl stejný u pacientů léčených kvetiapinem jako u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (0,2 %).
V placebem kontrolovaných otevřených klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů
s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109/l 2,% a výskyt měření < 0,5 x 109/l byl 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem je spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané dávce.
Výskyt posunu hladiny TSH byl u kvetiapinu 3,2 % a u placeba 2,7 %. Výskyt reciprokého klinicky
významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických studiích byl vzácný a pozorované
změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypothyreoidismu.

Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem,
bez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé léčby. Přibližně ve 2/3 všech případů vedlo přerušení léčby
kvetiapinem ke zrušení vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/opacita oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) vs risperidon
(2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, nebyl podíl pacientů se zvýšeným
stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem (10 %) u pacientů, kteří
byli vystaveni léčbě alespoň 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě
mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu
ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n =
222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba
kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka
titrována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně po mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální hodnoty
22
v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro
kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥ 50 %) byl 64 % pro
kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální
hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) - 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den
a - 9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou
kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako
pokles o ≥ 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně
nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.

Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované studii nebyl u dětí a dospívajících (10-17 let) s bipolární
depresí prokázán účinek kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v monoterapii

Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých pediatrických studiích s kvetiapinem popsaných výše byla frekvence EPS 12,9 % pro
kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo ve studii
u bipolární mánie a 1,1 % pro kvetiapin a 0 % pro placebo ve studii s bipolární depresí. Frekvence
zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla 17 % u aktivní léčby
vs. 2,5 % ve skupině s placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií a 13,7 % u aktivní léčby
vs. 6,8 % u placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt sebevražedných příhod pro aktivní
vs. placebovou větev byl 1,4 % vs. 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 % vs. 0 % ve studii s bipolární
mánií a 1,1 % vs. 0 % ve studii s bipolární depresí. Během následné prodloužené sledovací fáze u studie
s bipolární depresí se vyskytly dva případy sebevražedných příhod u dvou pacientů, z toho jeden v té
době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně
v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen
vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin
prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od
bazální hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů
léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace kvetiapinu
a norkvetiapinu je po podání kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním dosaženo přibližně za 6 hodin
(tmax). Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu norkvetiapinu v ustáleném stavu dosahují
35 % koncentrací kvetiapinu.

Farmakokinetika kvetiapinu a norkvetiapinu je lineární a přímo úměrná podané dávce pro dávky až mg jednou denně. Plocha pod křivkou (AUC) pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný
jednou denně je srovnatelná s příslušnými údaji pro kvetiapin s okamžitým uvolňováním podávaný
23
dvakrát denně, avšak maximální plazmatická koncentrace (Cmax) je v ustáleném stavu o 13 % nižší.
Srovnáním koncentrací norkvetiapinu u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a kvetiapinu
s okamžitým uvolňováním bylo zjištěno, že AUC norkvetiapinu je o 18 % nižší.

Ve studii zkoumající vliv složení stravy na biologickou dostupnost kvetiapinu bylo zjištěno, že potrava
s vysokým obsahem tuku statisticky významně zvyšuje Cmax a AUC kvetiapinu s prodluženým
uvolňováním, tj. o 50 %, resp. 20 %. Není možné vyloučit, že potrava s vysokým obsahem tuku může
mít na biologickou dostupnost kvetiapinu ještě vyšší vliv. Lehká strava neměla významný vliv na Cmax
ani AUC kvetiapinu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním se doporučuje podávat jednou denně
mimo jídlo.

Distribuce:
Kvetiapin se přibližně z 83 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace:
Kvetiapin je extenzivně metabolizován v játrech. Po podání radioaktivně značeného kvetiapinu bylo
v moči nebo stolici nalezeno méně než 5 % látky v nezměněné formě.

Výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu kvetiapinu
zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. Norkvetiapin je primárně tvořen a eliminován
cestou CYP3A4.

Kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) jsou slabými inhibitory lidského cytochromu
P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 in vitro, ale pouze v koncentracích 5-50krát vyšších než jsou
koncentrace dosahované u člověka při dávkování 300 až 800 mg/den. Na základě těchto výsledků in
vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léčiv vedlo ke klinicky
významné lékové inhibici metabolismu druhého léku zprostředkovaného cytochromem P450.
Z výsledků studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450, avšak
ve specifické interakční studii u psychotických pacientů nebylo po podání kvetiapinu zjištěno zvýšení
aktivity cytochromu P450.

Eliminace:
Poločas eliminace kvetiapinu je asi 7 hodin a norkvetiapinu asi 12 hodin. Přibližně 73 % radioaktivně
značené látky se vyloučí močí a 21 % stolicí. V moči nebo stolici je možno nalézt méně než 5 % původní
látky v nezměněné formě. Průměrná molární frakce dávky volného kvetiapinu a aktivního metabolitu
v lidské plazmě norkvetiapinu vyloučená do moči je méně než 5 %.

Zvláštní populace

Pohlaví:
Farmakokinetika kvetiapinu je stejná u mužů i u žen.

Starší pacienti:
Průměrná clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30-50 % nižší než u pacientů ve věku 18-let.

Porucha funkce ledvin:
U osob s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2) je průměrná
24
clearance kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot
zdravých jedinců.

Porucha funkce jater:
Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje o přibližně 25 % u pacientů se známou poruchou
funkce jater (stabilizovaná alkoholická jaterní cirhóza). Vzhledem k tomu, že kvetiapin je metabolizován
převážně v játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u pacientů s poruchou funkce jater.
U těchto pacientů může být nutné snížit dávku (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje byly získány od 9 dětí ve věku 10-12 let a 12 dospívajících, kteří byli na
udržovací léčbě 400 mg kvetiapinu dvakrát denně. V rovnovážném stavu byly dávkově normalizované
plazmatické koncentrace mateřské látky kvetiapinu u dětí a dospívajících (10-17 let) všeobecně podobné
jako u dospělých, ačkoliv Cmax byla u dětí při horní hranici rozmezí pozorovaného u dospělých. AUC
a Cmax aktivního metabolitu, norkvetiapinu, byly vyšší, asi o 62 %, resp. 49 % u dětí (10-12 let) a o %, resp. 14 % u dospívajících (13-17 let) ve srovnání s dospělými.

Pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním u dětí a dospívajících nejsou dostupné žádné údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V sérii studií na genotoxicitu v podmínkách in vitro a in vivo nebyly zjištěny genotoxické vlastnosti.
U laboratorních zvířat byly zjištěny následující odchylky v dávkách, které jsou klinicky relevantní. Tyto
odchylky nebyly dosud potvrzeny v dlouhodobých klinických studiích:
U laboratorních potkanů byla zjištěna pigmentová depozita ve štítné žláze, u opic rodu Cynomolgus
byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení koncentrace T3 v plazmě, snížená
koncentrace hemoglobinu a snížení počtu bílých a červených krvinek. U psů byla pozorována změna
opacity oční čočky a katarakta (katarakta /opacita oční čočky viz bod 5.1).

Ve studii na embryofetální toxicitu u králíků byl zvýšen výskyt karpální/tarzální flexury u plodů. Tento
účinek se objevil v přítomnosti zjevných účinků na samici, jako je snížený přírůstek tělesné hmotnosti.
Tyto účinky byly pozorovatelné při hodnotách expozice samice podobné nebo mírně vyšší, než je
expozice dosahovaná u lidí při maximální terapeutické dávce. Relevance těchto nálezů pro člověka není
známa.

Ve studii fertility u laboratorních potkanů byla pozorována hraničně snížená samčí fertilita a falešná
březost, prodloužené období diestru, prodloužený nekoitální interval a snížená frekvence březosti. Tyto
účinky jsou dávány do souvislosti se zvýšenými hladinami prolaktinu a nejsou přímo relevantní situaci
u lidí, neboť existují mezidruhové rozdíly v hormonální kontrole reprodukce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
hypromelóza 25
hypromelóza mikrokrystalická celulóza
natrium-dihydrogen-citrát
magnesium-stearát

Potah tablety:
oxid titaničitý (E171)
hypromelóza makrogol polysorbát žlutý oxid železitý (E 172) (pouze síly 200 mg a 300 mg)
červený oxid železitý (E 172) (pouze síly 200 mg a 300 mg)
černý oxid železitý (E 172) (pouze síla 300 mg)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

Al blistry
roky

HDPE lahvička
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC-Al blistry v krabičče
10, 10x1 (jednodávkový perforovný blistr), 30, 30x1 (jednodávkový perforovný blistr), 60, 60x(jednodávkový perforovný blistr), 100 nebo 100x1 (jednodávkový perforovný blistr) tablet
s prodlouženým uvolňováním.

HDPE lahvička
60 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.



26

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Quetiapin Mylan 200 mg: 68/055/15-C
Quetiapin Mylan 300 mg: 68/056/15-C
Quetiapin Mylan 400 mg: 68/057/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 1. Datum prodloužení registrace: 15. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 1.