RALBIOR - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls317761/2020, sukls317766/2020, sukls317769/2020, sukls317773/2020,
sukls317775/2020, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ralbior 2,5 mg/1,25 mg tvrdé tobolky
Ralbior 2,5 mg/2,5 mg tvrdé tobolky
Ralbior 5 mg/2,5 mg tvrdé tobolky
Ralbior 5 mg/5 mg tvrdé tobolky
Ralbior 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Ralbior 10 mg/10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ralbior 2,5 mg/1,25 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 2,5 mg ramiprilu a 1,25 mg bisoprolol-fumarátu.

Ralbior 2,5 mg/2,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 2,5 mg ramiprilu a 2,5 mg bisoprolol-fumarátu.

Ralbior 5 mg/2,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 5 mg ramiprilu a 2,5 mg bisoprolol-fumarátu.

Ralbior 5 mg/5 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 5 mg ramiprilu a 5 mg bisoprolol-fumarátu.

Ralbior 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 10 mg ramiprilu a 5 mg bisoprolol-fumarátu.

Ralbior 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 10 mg ramiprilu a 10 mg bisoprolol-fumarátu.


Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem
Ralbior 2,5 mg/1,25 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 40,97 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Ralbior 2,5 mg/2,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 40,97 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Ralbior 5 mg/2,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 81,94 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Ralbior 5 mg/5 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 81,94 mg laktózy (ve formě monohydrátu).




Ralbior 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 163,88 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Ralbior 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 163,88 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Ralbior 2,5 mg/1,25 mg tvrdé tobolky
Tobolka má žluté víčko s černým potiskem „2,5 mg“ a bílé tělo s černým potiskem „1,25 mg“.
Tobolka má velikost 2 (rozměry 18,0 x 6,4 mm).

Ralbior 2,5 mg/2,5 mg tvrdé tobolky
Tobolka má žluté víčko s černým potiskem „2,5 mg“ a žluté tělo s černým potiskem „2,5 mg“.
Tobolka má velikost 2 (rozměry 18,0 x 6,4 mm).

Ralbior 5 mg/2,5 mg tvrdé tobolky
Tobolka má oranžové víčko s černým potiskem „5 mg“ a žluté tělo s černým potiskem „2,5 mg“.
Tobolka má velikost 2 (rozměry 18,0 x 6,4 mm).

Ralbior 5 mg/5 mg tvrdé tobolky
Tobolka má oranžové víčko s černým potiskem „5 mg“ a oranžové tělo s černým potiskem „5 mg“.
Tobolka má velikost 0 (rozměry 21,7 x 7,6 mm).

Ralbior 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Tobolka má červeno-hnědé víčko s černým potiskem „10 mg“ a oranžové tělo s černým potiskem „mg“.
Tobolka má velikost 0 (rozměry 21,7 x 7,6 mm).

Ralbior 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Tobolka má červeno-hnědé víčko s černým potiskem „10 mg“ a červeno-hnědé tělo s černým
potiskem „10 mg“.
Tobolka má velikost 0 (rozměry 21,7 x 7,6 mm).

Obsah tobolky: bílý nebo téměř bílý prášek ramiprilu a jedna žlutá bikonvexní potahovaná kulatá
tableta bisoprolol-fumarátu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Síly: 2,5 mg + 2,5 mg; 5 mg + 2,5 mg; 5 mg + 5 mg; 10 mg + 5 mg; 10 mg + 10 mg



Ralbior je indikován jako substituční léčba hypertenze, hypertenze se současným chronickým
koronárním syndromem:

- u pacienta s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza
ischemické choroby srdeční nebo cévní mozkové příhody nebo onemocnění periferních cév) nebo

- diabetes s alespoň jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem a/nebo chronické srdeční selhání
se sníženou systolickou funkcí levé komory (sekundární prevence po akutním infarktu myokardu:
snížení úmrtnosti na akutní fázi infarktu myokardu u pacientů s klinickými známkami srdečního
selhání při zahájení léčby> 48 hodin po akutním infarktu myokardu).

U dospělých pacientů, kterým je současně podáván ramipril a bisoprolol ve stejné dávce.

Síla: 2,5 mg + 1,25 mg
Ralbior je indikován jako substituční léčba chronického koronárního syndromu (u pacientů s
infarktem myokardu a/nebo revaskularizací v anamnéze) a/nebo chronického srdečního selhání se
sníženou systolickou funkcí levé komory u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných ramiprilem
a bisoprololem podávanými současně ve stejné dávce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obvyklé dávkování je jedna tobolka denně.
Pacienti mají být stabilizováni ramiprilem a bisoprololem ve stejné dávce po dobu nejméně 4 týdnů.

Fixní kombinace není vhodná pro zahájení léčby.

Pokud je nutná změna dávkování, je třeba provést titraci jednotlivých složek.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2)
Pro zjištění optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba dávku
pacientům individuálně upravit samostatnou titrací dávky ramiprilu a bosoprololu.
Denní dávka ramiprilu pacientů s poruchou funkce ledvin má vycházet z clearance kreatininu, jak je
uvedeno níže:

Clearance kreatininu (ml/min) Doporučená denní dávka
ClCR ≥ 60 Počáteční dávku (2,5 mg/den) není nutné
upravovat, maximální denní dávka ramiprilu je
10 mg.
ClCR 30–60 Počáteční dávku (2,5 mg/den) není nutné
upravovat, maximální denní dávka ramiprilu je
mg.
ClCR 10–30 Není vhodné. Doporučuje se individuální titrace
dávky s jednotlivými složkami

Porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)



U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater musí být léčba ramiprilem/bisoprololem
zahájena pouze pod přísným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu.
Ramipril/bisoprolol se doporučuje pouze pacientům, kteří byli během titrace dávky ramiprilu
převedeni na 2,5 mg ramiprilu jako optimální udržovací dávku.

Starší pacienti
Počáteční dávky ramiprilu mají být nižší a následná titrace dávky má být postupnější z důvodu většího
rizika nežádoucích účinků, zejména u velmi starých a slabých pacientů.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ralbior u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje. Použití u dětí a dospívajících se proto nedoporučuje.

Způsob podání

Ralbior se užívá v jedné dávce jednou denně ráno před jídlem.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na jakýkoli jiný inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
• Akutní srdeční selhání nebo během epizod dekompenzace srdečního selhání vyžadující i.v.
inotropní léčbu
• Kardiogenní šok
• Druhý nebo třetí stupeň AV bloku (bez kardiostimulátoru)
• Sick sinus syndrom
• Sinoatriální blok
• Symptomatická bradykardie
• Symptomatická hypotenze
• Závažné bronchiální astma nebo závažná chronická obstrukční plicní choroba
• Závažné formy periferního onemocnění tepen nebo Raynaudova syndromu
• Nekontrolovaný feochromocytom (viz bod 4.4)
• Metabolická acidóza
• Anamnéza angioedému související s předchozí léčbou ACE inhibitorem (viz bod 4.4)
• Dědičný nebo idiopatický angioedém
• Druhý nebo třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Současné užívání přípravku Ralbior s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem
mellitem nebo poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73m²) (viz body 4.4, 4.5 a 5.1)
• Současné použití se sakubitrilem/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5)
• Mimotělní léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5)
• Významná oboustranná stenóza renální tepny nebo stenóza tepny vedoucí k jedné funkční
ledvině (viz bod 4.4)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna varování a bezpečnostní opatření týkající se jednotlivých složek se vztahují na přípravek
Ralbior.




Zvláštní populace

Těhotenství

• Léčba ACE inhibitory, jako je ramipril, nebo antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
nemá být zahajována v průběhu těhotenství. Není-li pokračující léčba ACE inhibitory považována
za nezbytnou, musí být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu,
která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění těhotenství musí být
léčba ACE inhibitory / AIIRA ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní
terapie (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze

• Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem

U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku inhibice ACE,
především pokud jsou inhibitor ACE nebo diuretikum jako doprovodná léčba podávány poprvé, nebo
při prvním zvýšení dávky.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:
- pacienti se závažnou hypertenzí,
- pacienti s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním,
- pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře
(např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně),
- pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční,
- pacienti, kteří mají, nebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika),
- pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem,
- pacienti podstupující velký chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami, které navozují
hypotenzi.

Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přetížení).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). diabetickou nefropatií. Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů
ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a
5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.




• Přechodné nebo trvalé srdeční selhání po infarktu myokardu
• Pacienti ohrožení při akutní hypotenzi srdeční nebo mozkovou ischemií

Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

• Starší pacienti

Viz bod 4.2.

Sledování renálních funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
srdečním selháním nebo po transplantaci ledviny.

Angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).
Současné použití ACE inhibitorů se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno, protože to zvyšuje
riziko angioedému. Sakubitril/valsartan se nesmí nasadit, dokud od poslední dávky ramiprilu neuplyne
36 hodin. Léčba ramiprilem se nesmí zahajovat, dokud od poslední dávky sakubitrilu/valsartanu
neuplyne 36 hodin (viz body 4.3 a 4.5).
Současné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otoku dýchacích
cest nebo jazyka s poruchou dýchání nebo bez ní) (viz bod 4.5). Při nasazení racecadotrilu, inhibitorů
mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu u pacienta, který již užívá inhibitor
ACE, je třeba postupovat opatrně.
U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen výskyt intestinálního angioedému
(viz bod 4.8). Tito pacienti měli bolesti břicha (s nauzeou nebo se zvracením nebo bez těchto
příznaků). V případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena.
Musí být ihned zahájena neodkladná lékařská pomoc. Pacient musí zůstat na pozorování nejméně
12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
ramiprilem.

Sledování elektrolytů: hyperkalemie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalemie.
Inhibitory ACE mohou způsobit hyperkalémii, protože inhibují uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není tento účinek obvykle významný. Nicméně u pacientů s poruchou funkce
ledvin, věkem (>70 let), nekontrolovaným diabetem mellitem, stavy jako dehydratace, akutní srdeční
dekompenzace, metabolická acidóza a/nebo u pacientů užívajících doplňky draslíku (včetně náhražek
soli), draslík šetřící diuretika, trimethoprim nebo ko-trimoxazol známý také jako



trimethoprim/sulfamethoxazol a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů
angiotenzinu může dojít k hyperkalémii. Diuretika šetřící draslík a blokátory angiotenzinových
receptorů mají být u pacientů užívajících inhibitory ACE používány s opatrností a mají být
monitorovány sérový draslík a funkce ledvin (viz bod 4.5).

Sledování elektrolytů: hyponatremie

U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž
existuje riziko rozvoje hyponatremie, se doporučuje pravidelné sledování hladiny sodíku v séru.

Neutropenie/agranulocytóza

Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopnie a anemie a rovněž byl
hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit
případnou leukopenii. Častější kontroly jsou doporučeny v počátečních fázích léčby a u pacientů s
poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně poruchy kolagenu (např. lupus erytematodes
nebo sklerodermie) a u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, které mohou navozovat změny
krevního obrazu (viz bod 4.8).

Etnické rozdíly

ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u černošské populace v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
černošské populace, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v
černošské populaci s hypertenzí.

Kašel

Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Obvykle se jedná o neproduktivní, přetrvávající kašel,
který vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.

Kombinace s kalciovými antagonisty, antiarytmiky I. třídy a centrálně působícími antihypertenzivy

Kombinace bisoprololu s antagonisty kalcia typu verapamilu nebo diltiazemu, s antiarytmiky I. třídy a
s centrálně působícími antihypertenzivy se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Ukončení léčby

Náhlému ukončení léčby beta-blokátorem je třeba se vyhnout, zejména u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční, protože to může vést k přechodnému zhoršení srdečního onemocnění. Dávkování
má být snižováno postupně pomocí jednotlivých složek, nejlépe po dobu dvou týdnů, a současně má
být v případě potřeby zahájena substituční léčba.

Bradykardie




Pokud během léčby klesne klidová srdeční frekvence pod 50–55 tepů za minutu a u pacienta se objeví
příznaky související s bradykardií, je třeba snížit dávku přípravku Ralbior pomocí jednotlivých složek
s odpovídající dávkou bisoprololu.

AV blok prvního stupně

Vzhledem k jejich negativnímu dromotropnímu účinku mají být beta-blokátory u pacientů s AV
blokádou prvního stupně podávány s opatrností.

Prinzmetalova angina

Beta-blokátory mohou u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris zvyšovat počet a trvání epizod
anginy pectoris. Použití selektivních blokátorů beta-1 adrenergních receptorů je možné v mírných
případech a pouze v kombinaci s vazodilatancii.

Bronchospasmus (bronchiální astma, obstrukční plicní choroby)

U bronchiálního astmatu nebo jiných chronických obstrukčních plicních onemocnění, která mohou
vyvolat příznaky, má být současně podávána bronchodilatační léčba. Při použití beta-blokátorů u
pacientů s astmatem může občas dojít ke zvýšení rezistence dýchacích cest, a proto může být nutné
zvýšit dávku beta-2 stimulátorů.

Pacienti s diabetem

U pacientů s diabetem mellitem s velkými výkyvy glykémie se doporučuje opatrnost při použití
přípravku Ralbior. Beta-blokátory mohou maskovat příznaky hypoglykémie.

Přísný půst

Opatrnost se doporučuje u pacientů, kteří mají přísný půst.

Onemocnění periferních tepen

U beta-blokátorů může dojít ke zhoršení příznaků, zejména při zahájení léčby.

Anestezie

U pacientů podstupujících celkovou anestezii snižuje beta-blokáda výskyt arytmií a ischemie
myokardu během indukce a intubace a v pooperačním období. V současné době se doporučuje
pokračovat v udržovací beta-blokádě i v perioperačním období. Anesteziolog si musí být vědom beta-
blokády kvůli možnosti interakcí s jinými léky, které mohou vést k bradyarytmiím, útlumu reflexní
tachykardie a snížení reflexní schopnosti kompenzovat krevní ztrátu. Pokud se považuje za nezbytné
vysadit před operací léčbu beta-blokátory, má se to provést postupně a dokončit přibližně 48 hodin
před anestezií.
U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestezie s látkami, které vyvolávají
hypotenzi, může ramipril sekundárně blokovat tvorbu angiotenzinu II v důsledku kompenzačního
uvolňování reninu. Léčba má být přerušena jeden den před operací. Pokud dojde k hypotenzi, která je
považována za důsledek tohoto mechanismu, lze ji korigovat objemovou expanzí.




Psoriáza

Pacientům s psoriázou nebo s psoriázou v anamnéze mají být beta-blokátory podávány pouze po
pečlivém zvážení přínosů a rizik.

Feochromocytom

U pacientů se známým nebo podezřelým feochromocytomem má být bisoprolol vždy podáván v
kombinaci s blokátorem alfa-receptorů.

Tyreotoxikóza

Při léčbě bisoprololem mohou být příznaky tyreotoxikózy maskovány.

Srdeční selhání

S léčbou srdečního selhání bisoprololem u pacientů s následujícími onemocněními a stavy nejsou
žádné terapeutické zkušenosti:
• inzulin dependentní diabetes mellitus (typ I),
• závažná porucha funkce ledvin,
• závažná porucha funkce jater,
• restriktivní kardiomyopatie,
• městnavé srdeční selhání,
• hemodynamicky významné organické onemocnění chlopní,
• infarkt myokardu během posledních 3 měsíců.

Laktóza

Ralbior obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Ralbior obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez
sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II nebo aliskirenu
je ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS spojena s vyšší četností nežádoucích účinků,
jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání), (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).

Sakubitril/valsartan

Současné použití ACE inhibitorů se sakubitrielm/valsartanem je kontraindikováno v důsledku
zvýšeného rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.5). Léčba ramiprilem nesmí být zahájena do 36 hodin



po užití poslední dávky sakubitrilu/valsartanu. Sakubitril/valsartan nesmí být podán do 36 hodin po
poslední dávce ramiprilu.

Mimotělní terapie

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-sulfátem z důvodu
zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je taková léčba nutná, je
nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo léčivého přípravku z jiné skupiny
antihypertenziv. Kalium šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík.
Ačkoli sérový draslík obvykle zůstává v normě, u některých pacientů léčených ramiprilem se může
objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid),
doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení hladiny
draslíku v séru. Opatrnosti je třeba také při současném podávání ramiprilu s jinými přípravky, které
zvyšují sérový draslík, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfametoxazol), protože je
známo, že trimethoprim působí jako draslík šetřící diuretikum podobně jako amilorid. Proto se
kombinace ramiprilu s výše uvedenými léky nedoporučuje. Pokud je jejich souběžné užívání
indikováno, mají být používány s opatrností a za častého monitorování hladiny draslíku v séru.

Cyklosporin

Při současném užívání inhibitorů ACE s cyklosporinem může dojít k hyperkalémii. Je doporučeno
pravidelné monitorování sérové hladiny draslíku.

Heparin

Při současném užívání inhibitorů ACE s heparinem může dojít k hyperkalémii. Je doporučeno
pravidelné monitorování sérové hladiny draslíku.

Antihypertenziva (např. diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. nitráty,
tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin,
tamsulosin, terazosin).

Lze očekávat zvýšení rizika hypotenze.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek

Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí.

Soli lithia

Vylučování lithia může být inhibitory ACE sníženo, a proto může být toxicita lithia zvýšena. Hladina
lithia musí být monitorována.

Antidiabetika včetně inzulinu




Současné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik může způsobit zvýšený účinek na snížení hladiny
glukózy v krvi s rizikem hypoglykémie. Zdá se, že k tomuto jevu docházelo častěji během prvních
týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Současné podávání bisoprololu s
inzulinem a perorálními antidiabetiky může zvýšit účinek na snížení hladiny cukru v krvi. Blokáda
beta-adrenoreceptorů může maskovat příznaky hypoglykémie. Doporučuje se monitorování glykémie.

Nesteroidní protizánětlivé léky a kyselina acetylsalicylová

Podávání přípravku Ralbior současně s nesteroidními protizánětlivými léky (tj. kyselinou
acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkovacích režimech, inhibitory COX-2 a neselektivními
NSAID) může oslabit antihypertenzní účinek bisoprololu a ramiprilu. Dále, současné podání
inhibitorů ACE a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí
a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi. Kombinace má být podávána s opatrností, zejména u starších
osob. Pacienti mají být dostatečně hydratováni a po zahájení souběžné léčby a poté je třeba pravidelně
sledovat funkci ledvin.

Racecadotril: mTOR inhibitory

Současné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika

Současné užívání inhibitorů ACE s některými anestetickými přípravky, tricyklickými antidepresivy a
antipsychotiky může vést k dalšímu snížení krevního tlaku. Současné užívání bisoprololu s anestetiky
může vést ke snížení reflexní tachykardie a zvýšení rizika hypotenze.

Sympatomimetika

Beta-sympatomimetika (např. isoprenalin, dobutamin): kombinace s bisoprololem může snížit účinky
obou látek.
Sympatomimetika, která aktivují beta- i alfa-adrenoceptory (např. norepinefrin, epinefrin): kombinace
s bisoprololem může demaskovat vazokonstrikční účinky těchto látek zprostředkované alfa-
adrenoceptory, což vede ke zvýšení krevního tlaku a zhoršení intermitentní klaudikace. Tyto interakce
se považují za pravděpodobnější u neselektivních beta-blokátorů. Sympatomimetika mohou snižovat
antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.

Centrálně působící antihypertenzíva, jako je klonidin a další (např. methyldopa, moxonidin,
rilmenidin)

Současné užívání centrálně působících antihypertenziv může zhoršit srdeční selhání snížením
centrálního tonusu sympatiku (snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje, vazodilatace). Náhlé
ukončení léčby, zejména před vysazením beta-blokátoru, může zvýšit riziko rebound hypertenze.

Antiarytmika třídy I (např. chinidin, disopyramid, lidokain, fenytoin, flekainid, propafenon)

Účinek na dobu atrio-ventrikulárního převodu může být zesílen a negativní inotropní účinek zvýšen.

Kalcioví antagonisté typu verapamilu a v menší míře diltiazemu




Negativní vliv na kontraktilitu a atrio-ventrikulární vedení. Intravenózní podání verapamilu u pacientů
léčených beta-blokátory může vést k hluboké hypotenzi a atrio-ventrikulárnímu bloku.

Kalcioví antagonisté typu dihydropyrimidinu, jako je felodipin a amlodipin

Současné užívání může zvýšit riziko hypotenze a nelze vyloučit zvýšení rizika dalšího zhoršení funkce
komorové pumpy u pacientů se srdečním selháním.

Antiarytmika třídy III (např. amiodaron)

Účinek na dobu atrio-ventrikulárního vedení může být potencován.

Parasympatomimetika

Současné užívání může zvýšit dobu atrio-ventrikulárního vedení a riziko bradykardie.

Lokálně působící beta-blokátory (např. oční kapky pro léčbu glaukomu)

Současné užívání může zvýšit systémové účinky bisoprololu.

Digitalisové glykosidy

Snížení srdeční frekvence, prodloužení doby atrio-ventrikulárního převodu.

Meflochin

Zvýšené riziko bradykardie.

Inhibitory monoaminooxidázy (kromě MAO-B inhibitorů)

Zvýšený hypotenzní účinek beta-blokátorů, ale také riziko hypertenzní krize.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Na základě existujících údajů o monokomponentních přípravcích se přípravek Ralbior nedoporučuje
během prvního trimestru těhotenství a je kontraindikován během druhého a třetího trimestru
těhotenství.

Bisoprolol

Bisoprolol má farmakologické účinky, které mohou mít škodlivé účinky na těhotenství a/nebo
plod/novorozence (snížení placentární perfúze spojené s retardací růstu, intrauterinním úmrtím,
potratem nebo předčasným porodem a u plodu a novorozence se mohou objevit nežádoucí účinky
(např. hypoglykémie a bradykardie). Pokud je léčba blokátory beta-adrenoceptorů nezbytná, jsou
vhodnější beta-1-selektivní blokátory adrenoceptorů.
Bisoprolol se nemá používat během těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné. Pokud je léčba
bisoprololem považována za nezbytnou, je třeba sledovat uteroplacentární průtok krve a růst plodu. V



případě škodlivých účinků na těhotenství nebo plod je třeba zvážit alternativní léčbu. Novorozence je
nutné pečlivě monitorovat.
Příznaky hypoglykémie a bradykardie lze obecně očekávat během prvních 3 dnů.

Ramipril

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly průkazné, ale malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Není-li pokračující léčba
ACE inhibitory považována za nezbytnou, musí být pacientky plánující těhotenství převedeny na
jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění
těhotenství musí být léčba ACE inhibitory ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena
alternativní terapie. Expozice ACE inhibitoru v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí
fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální
toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud k expozici ACE inhibitorům
došlo od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření renální funkce a lebky.
Novorozenci, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich
nevyskytuje hypotenze, oligurie a hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení
Přípravek Ralbio není doporučen během kojení.

Není známo, zda se bisoprolol vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení se proto během
podávání bisoprololu nedoporučuje.
Protože nejsou k dispozici žádné informace o užívání ramiprilu během kojení, ramipril se
nedoporučuje a upřednostňuje se alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem během
kojení, zejména při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o plodnosti při použití přípravku Ralbior.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ralbior nemá přímý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, ale u některých pacientů se mohou
objevit individuální reakce související s nízkým krevním tlakem, zejména na začátku léčby nebo při
změně léčby a také ve spojení s alkoholem. V důsledku toho může být narušena schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastější nežádoucí účinky bisoprololu patří bolest hlavy, závratě, zhoršení srdečního selhání,
hypotenze, chladné končetiny, nauzea, zvracení, bolest břicha, průjem, zácpa, astenie a únava.
Bezpečnostní profil ramiprilu zahrnuje přetrvávající suchý kašel a reakce způsobené hypotenzí. Mezi
závažné nežádoucí účinky patří angioedém, hyperkalémie, porucha funkce ledvin nebo jater,
pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků



Následující nežádoucí účinky byly pozorovány během klinických studií a/nebo po uvedení na trh při
samostatném podávání bisoprololu nebo ramiprilu a byly zařazeny podle klasifikace MedDRA podle
tělesných systémů a podle následující frekvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

MedDRA Nežádoucí účinky Frekvence
Třída orgánových
systémů
Bisoprolol Ramipril
Infekce a infestace
Rinitida Vzácné Méně časté
Poruchy krve a
lymfatického systému
Eozinofilie - Méně časté
Agranulocytóza (viz bod 4.4) - Vzácné
Pancytopenie - Není známo
Leukopenie - Vzácné
Neutropenie (viz bod 4.4) - Vzácné
Trombocytopenie (viz bod 4.4) - Vzácné
Hemolytická anemie u pacientů s vrozeným
nedostatkem G-6PDH - Není známo
Poruchy
metabolismu a výživy
Hypoglykémie (viz bod 4.4) - Není známo
Hyperkalemie, reverzibilní po vysazení - Časté
Hyponatrémie - Není známo
Anorexie, snížená chuť k jídlu - Méně časté
Psychiatrické
poruchy
Změny nálady - Méně časté
Porucha spánku Méně časté Méně časté
Deprese Méně časté -
Noční můry, halucinace Vzácné -
Zmatenost - Velmi vzácné
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Časté Časté
Závratě Časté Časté
Vertigo - Méně časté
Dysgeusie - Méně časté
Parestézie - Méně časté



MedDRA Nežádoucí účinky Frekvence
Somnolence - Méně časté
Mozková ischemie včetně ischemické cévní
mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky - Není známo
Synkopa Vzácné Časté
Poruchy oka
Porucha zraku - Méně časté
Snížená tvorba slz (je třeba zvážit u pacientů
používajících kontaktní čočky) Vzácné -
Konjunktivitida Velmi vzácné Vzácné
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus - Vzácné
Poruchy sluchu Vzácné Vzácné
Srdeční poruchy
Palpitace - Méně časté
Tachykardie - Méně časté
Bradykardie Velmi časté -
Zhoršení srdečního selhání Časté -
Poruchy AV převodu Méně časté -
Arytmie - Méně časté
Angina pectoris - Méně časté
Infarkt myokardu pravděpodobně sekundárně v
důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4).
Ortostatická hypotenze Méně časté Časté
Vaskulitida - Vzácné
Zrudnutí - Méně časté
Raynaudův syndrom - Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel - Časté
Dušnost - Časté
Bronchospasmus včetně zhoršení astmatu Méně časté Méně časté
Bronchitida - Časté



MedDRA Nežádoucí účinky Frekvence
Sinusitida - Časté
Ucpaný nos - Méně časté
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Časté Časté
Zácpa Časté Méně časté
Průjem Časté Časté
Nauzea Časté Časté
Zvracení Časté Časté
Dyspepsie - Časté
Sucho v ústech - Méně časté
Pankreatitida - Velmi vzácné
Aftózní stomatitida - Není známo
Glositida - Vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida buď cytolytická nebo cholestatická Vzácné Není známo
Zvýšení hladiny jaterních enzymů a/nebo
konjugovaného bilirubinu - Méně časté
Cholestatická žloutenka - Vzácné
Hepatocelulární poškození - Vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka - Časté
Pruritus - Méně časté
Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka,
glotis a/nebo hrtanu (viz bod 4.4). - Méně časté
Urtikárie - Vzácné
Fotosenzitivní reakce - Velmi vzácné
Hyperhidróza - Méně časté
Hypersenzitivní reakce (svědění, návaly, vyrážka) Vzácné -
Zhoršení lupénky - Není známo
Erythema multiforme - Není známo
Toxická epidermální nekrolýza - Není známo



MedDRA Nežádoucí účinky Frekvence
Stevensův-Johnsonův syndrom
Psoriáza, pemfigoid nebo lichenoidní exantém nebo
enantém, alopecie
Velmi vzácné Není známo
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové křeče Méně časté Časté
Svalová slabost Méně časté -
Artralgie - Méně časté
Myalgie - Časté
Poruchy ledvin a
močových cest
Renální insuficience - Méně časté
Akutní renální selhání - Méně časté
Zvýšený výdej moči - Méně časté
Zhoršení stávající proteinurie - Méně časté
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce - Méně časté
Poruchy potence Vzácné -
Snížení libida - Méně časté
Gynekomastie - Není známo
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie Časté Časté
Únava Časté Časté
Bolest na hrudi - Časté
Periferní edém - Méně časté
Horečka - Méně časté
Vyšetření
Zvýšená hladina močoviny v krvi - Méně časté
Zvýšená hladina kreatininu v krvi - Méně časté
Zvýšení jaterních enzymů Vzácné Méně časté
Zvýšená hladina bilirubinu v krvi - Méně časté
Zvýšení hladin triglyceridů Vzácné -
Snížení hladiny hemoglobinu a hematokritu (viz
bod 4.4). - Vzácné



MedDRA Nežádoucí účinky Frekvence
Poruchy imunitního
systému Anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, zvýšené
antinukleární protilátky

- Není známo
Endokrinní poruchy
Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)

- Není známo

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné informace o předávkování přípravkem Ralbior u lidí.

Bisoprolol

Příznaky
Obecně jsou nejčastějšími příznaky předávkování beta-blokátorem bradykardie, hypotenze,
bronchospasmus, akutní kardiální insuficience a hypoglykémie. Dosud bylo hlášeno několik případů
předávkování (maximálně: 2 000 mg) bisoprololem u pacientů s hypertenzí a/nebo ischemickou
chorobou srdeční, u nichž se projevila bradykardie a/nebo hypotenze; všichni pacienti se uzdravili. V
citlivosti na jednu vysokou dávku bisoprololu existují velké interindividuální rozdíly a pacienti se
srdečním selháním jsou pravděpodobně velmi citliví.

Léčba
Pokud dojde k předávkování, léčba bisoprololem má být ukončena a má být poskytnuta podpůrná a
symptomatická léčba. Omezené údaje naznačují, že bisoprolol je obtížně dialyzovatelný. Na základě
očekávaných farmakologických účinků a doporučení pro jiné beta-blokátory má být v klinicky
odůvodněných případech zvážena následující obecná opatření.
Bradykardie: Podávejte intravenózně atropin. Pokud je odpověď nedostatečná, lze opatrně podat
izoprenalin nebo jinou látku s pozitivními chronotropními vlastnostmi. Za určitých okolností může být
nutné zavedení transvenózního kardiostimulátoru.
Hypotenze: Mají být podávány intravenózní tekutiny a vazopresory. Užitečný může být intravenózní
glukagon.
AV blok (druhého nebo třetího stupně): Pacienti mají být pečlivě sledováni a léčeni infuzí isoprenalinu
nebo zavedením transvenózního kardiostimulátoru.
Akutní zhoršení srdečního selhání: Podávejte i.v. diuretika, inotropní látky, vazodilatační látky.
Bronchospasmus: Podávejte bronchodilatační léčbu, např. izoprenalin, beta2-sympatomimetika a/nebo
aminofylin.



Hypoglykémie: Podávejte intravenózně glukózu.

Ramipril

Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.

Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou odstraňuje z krevního
oběhu obtížně.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, další kombinace ADC kód: C09BX05

Mechanismus účinku

Bisoprolol

Bisoprolol je vysoce selektivní blokátor beta1-adrenoceptorů, který nemá vnitřní stimulační a
relevantní membránovou stabilizační aktivitu. Vykazuje pouze nízkou afinitu k beta2-receptoru
hladkého svalstva bronchů a cév a k beta2-receptorům, které se podílejí na regulaci metabolismu.
Proto se obecně neočekává, že by bisoprolol ovlivňoval rezistenci dýchacích cest a metabolické
účinky zprostředkované beta2 receptory. Jeho beta1-selektivita přesahuje rozsah terapeutických dávek.

Ramipril

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotensinu I na aktivní vasokonstrikční látku angiotensin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotensinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k
vazodilataci.

Protože angiotensin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské
(afrokaribské) populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné
populace.

Farmakodynamické účinky

Bisoprolol




Bisoprolol nemá žádné významné negativní inotropní účinky.
Bisoprolol dosahuje maximálního účinku 3–4 hodiny po podání. Vzhledem k poločasu 10–12 hodin
působí bisoprolol 24 hodin.
Maximálního účinku bisoprololu na snížení krevního tlaku je obvykle dosaženo po 2 týdnech.

Při akutním podání u pacientů s ischemickou chorobou srdeční bez chronického srdečního selhání
bisoprolol snižuje srdeční frekvenci a tepový objem, a tím i srdeční výdej a spotřebu kyslíku. Při
chronickém podávání se původně zvýšená periferní rezistence snižuje. Snížení plazmatické reninové
aktivity je navrhováno jako mechanismus účinku, který je základem antihypertenzního účinku
betablokátorů.

Bisoprolol snižuje sympatoadrenergní odpověď blokováním srdečních beta-adrenergních receptorů.
To vede ke snížení srdeční frekvence a kontraktility, což vede ke snížení spotřeby kyslíku
myokardem, což je žádoucí účinek v případě anginy pectoris spojené s koronárním onemocněním
srdce.

Ramipril

Hypertenze
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k
velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu
pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením
tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin. Maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu
let.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Srdeční selhání
Vedle konvenční terapie pomocí diuretik a případně srdečních glykosidů bylo prokázáno, že ramipril
je účinný u pacientů s funkčními třídami II až IV NYHA (New-York Heart Association). Lék měl
příznivé účinky na srdeční hemodynamiku (snížení plnicích tlaků levé a pravé komory, snížení
celkového periferního cévního odporu, zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu). Také
snížil neuroendokrinní aktivaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bisoprolol

Do studie CIBIS II bylo zařazeno celkem 2 647 pacientů. 83 % (n=2202) pacientů patřilo do třídy
NYHA III a 17 % (n=445) do třídy NYHA IV. Měli stabilní symptomatické systolické srdeční selhání
(ejekční frakce <35 % na základě echokardiografie). Celková mortalita se snížila ze 17,3 % na 11,8 %
(relativní snížení o 34 %). Bylo pozorováno snížení počtu náhlých úmrtí (3,6 % oproti 6,3 %, relativní



snížení o 44 %) a snížení počtu příhod srdečního selhání vyžadujících hospitalizaci (12 % oproti
17,6 %, relativní snížení o 36 %). Nakonec bylo prokázáno významné zlepšení funkčního stavu podle
klasifikace NYHA. Během zahájení a titrace bisoprololu byly pozorovány hospitalizace z důvodu
bradykardie (0,53 %), hypotenze (0,23 %) a akutní dekompenzace (4,97 %), které však nebyly častější
než v placebové skupině (0 %, 0,3 % a 6,74 %). Počet smrtelných a invalidizujících cévních
mozkových příhod za celou dobu studie byl 20 ve skupině s bisoprololem a 15 ve skupině s placebem.

Studie CIBIS III zkoumala 1 010 pacientů ve věku ≥65 let s mírným až středně závažným chronickým
srdečním selháním (CHF; NYHA třída II nebo III) a ejekční frakcí levé komory ≤35 %, kteří nebyli
dříve léčeni inhibitory ACE, beta-blokátory nebo blokátory receptorů pro angiotenzin. Pacienti byli
léčeni kombinací bisoprololu a enalaprilu po dobu 6 až 24 měsíců po úvodní šestiměsíční léčbě
bisoprololem nebo enalaprilem.
Při použití bisoprololu jako úvodní šestiměsíční léčby byla zaznamenána tendence k vyšší frekvenci
zhoršení chronického srdečního selhání. V analýze podle protokolu nebyla prokázána inferiorita léčby
bisoprololem jako první léčby oproti léčbě enalaprilem jako první léčby, ačkoli obě strategie zahájení
léčby CHF vykazovaly podobnou četnost primárního kombinovaného cílového parametru úmrtí a
hospitalizace na konci studie (32,4 % ve skupině s bisoprololem jako první léčby oproti 33,1 % ve
skupině s enalaprilem jako první léčby, populace dle protokolu). Studie ukazuje, že bisoprolol lze
použít i u starších pacientů s chronickým srdečním selháním s mírným až středně závažným
onemocněním.

Ramipril

Hypertenze
Antihypertenzní účinnost ramiprilu byla potvrzena v rozsáhlých nesrovnávacích studiích prováděných
v běžné praxi i v přísněji kontrolovaných klinických studiích. Přibližně 85 % pacientů s mírnou až
středně těžkou esenciální hypertenzí úspěšně odpovídá na léčbu ramiprilem 2,5 nebo 5 mg/den.
Četnost odpovědi na monoterapii ramiprilem je nižší u pacientů s těžkou hypertenzí (přibližně 40 %),
ačkoli účinek na snížení krevního tlaku může být zvýšen přidáním diuretika. Kombinace inhibitoru
ACE a thiazidu rovněž snižuje riziko hypokalémie vyvolané diuretickou léčbou.
Při podávání pacientům s esenciální hypertenzí snižovala jednorázová perorální dávka ramiprilu 2,5 až
20 mg systolický a diastolický krevní tlak v závislosti na dávce, aniž by ovlivnila normální cirkadiánní
kolísání krevního tlaku nebo srdeční frekvence. Antihypertenzní odpověď byla maximální po 4 až
hodinách a byla patrná ještě 24 hodin po podání.
Antihypertenzní účinnost ramiprilu je zachována i u pacientů s diabetes mellitus a údaje naznačují, že
lék má příznivý účinek na snížení vylučování albuminu močí u pacientů s diabetem a nefropatií.
Ramipril snižuje hypertrofii levé komory.
Ramipril je v běžné praxi dobře snášen a 5 % nebo méně pacientů přeruší léčbu z důvodu
nesnášenlivosti léku.

Srdeční selhání
Příznivé účinky ramiprilu u srdečního selhání zahrnují:
- snížení dotížení, což zvyšuje komorový tepový objem a zlepšuje ejekční frakci,
- snížení předtížení, což snižuje plicní a systémovou kongesci a edém,
- zlepšení poměru zásobení a spotřeby po kyslíku především snížením spotřebu prostřednictvím
snížení dotížení a předtížení,
- prevence angiotenzinu II před spuštěním nepříznivé srdeční remodelace.



U pacientů se středně těžkým až těžkým městnavým srdečním selháním měla jednorázová perorální
dávka ramiprilu 5 mg nebo 10 mg příznivý účinek na snížení předtížení a dotížení s reflexním
zvýšením srdečního výdeje.
Ramipril se ukázal jako účinný u pacientů po infarktu myokardu, protože pomáhá snižovat
nepříznivou remodelaci, ke které dochází po infarktu. Rozsáhlá studie Acute Infarction Ramipril
Efficacy (AIRE) prokázala, že ramipril v dávce 5 mg nebo 10 mg/den významně snížil riziko úmrtí ze
všech příčin o 27 % u pacientů s klinicky prokázaným srdečním selháním po akutním infarktu
myokardu. Příznivý účinek ramiprilu se projevil po 30 dnech léčby a zdá se, že byl největší u pacientů
s těžším poškozením komor po infarktu.

Kardiovaskulární prevence/nefroprotekce
Byla provedena preventivní, placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala
více než 9 200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni
pacienti se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním
onemocnění (koronární onemocnění srdce v anamnéze, cévní mozková příhoda nebo onemocnění
periferních cév), anebo s diabetem mellitus a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem (prokázaná
mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL
cholesterolu anebo kouření cigaret).

Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu,
úmrtí z kardiovaskulárních příčin a z důvodu cévní mozkové příhody, samotných a kombinovaných
(primárně kombinovaných příhod).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s
blokátorem receptorů angiotenzinu II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně
ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková
příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň
nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující
244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6 až16 let dostávali
pacienti buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace
ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na
konci 4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo kritéria hodnocení, jímž bylo snížení
systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak
vysoká dávka ramiprilu vykázaly u dětí s potvrzenou hypertenzí významné snížení systolického i
diastolického krevního tlaku.

Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie
zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku u 218 pediatrických pacientů ve věku
6–16 let (75 % s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky, systolický i diastolický, vykázaly mírný
rebound, ale statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech hodnocené
dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg – 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg – 10 mg); vysoká dávka
(5 mg – 20 mg)] v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril u hodnocené pediatrické populace
nevykazoval lineární odpověď na dávku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bisoprolol

Absorpce
Bisoprolol se téměř kompletně (>90 %) vstřebává z gastrointestinálního traktu a vzhledem k malému
jaternímu first-pass metabolismu (přibližně 10–15 %) je jeho biologická dostupnost po perorálním
podání přibližně 85–90 %. Biologická dostupnost není ovlivněna potravou. Vrcholové plazmatické
koncentrace jsou dosaženy během 2–3 hodin. Bylo však také zjištěno, že rychlost/rozsah střevní
absorpce bisoprololu je vysoce závislá na pH a může být proměnlivá.
Po perorálním podání bisoprolol-fumarátu 10 mg zdravým osobám nalačno bylo dosaženo průměrné
maximální plazmatické koncentrace (Cmax) bisoprololu přibližně 31,86 ng/ml přibližně za 2 hodiny
(Tmax).

Distribuce
Distribuční objem je 3,2 l/kg. Vazba bisoprololu na plazmatické bílkoviny je přibližně 30 %, přičemž
poměr mezi jaterním metabolismem a vylučováním ledvinami je 1:1.
Studie na zvířatech ukazují, že bisoprolol se rychle a široce distribuuje, ale dochází jen k malému
placentárnímu přenosu a lék proniká hematoencefalickou bariérou jen v malé míře ve srovnání s
metoprololem a propranololem.

Biotransformace
Bisoprolol je mírně rozpustný v tucích. Podléhá pouze mírnému jaternímu metabolismu. V
metabolismu bisoprololu byly zjištěny pouze oxidační cesty bez následné konjugace. Je
metabolizován především CYP3A4 na neaktivní metabolity a je také metabolizován CYP2D6, což se
nezdá být klinicky významné. O dealkylace je následována oxidací na 3 metabolity karboxylové
kyseliny. Tyto 3 metabolity postrádají antagonistickou aktivitu β-adrenoceptorů u člověka. Lék také
není u člověka stereoselektivně metabolizován a nepodléhá genetickému oxidačnímu polymorfismu
typu debrisochinu. Přibližně 50 % dávky bisoprololu se vylučuje močí v nezměněné podobě a stejný
podíl se metabolizuje v játrech; protože bisoprolol není lék s vysokou jaterní clearance, vykazuje po
perorálním podání pouze mírnou jaterní clearance, a proto také malý jaterní „first-pass“ efekt (≤10 %).




Eliminace
Bisoprolol se z těla vylučuje dvěma cestami. 50 % je metabolizováno v játrech na neaktivní
metabolity, které jsou následně vylučovány ledvinami. Zbývajících 50 % se vylučuje ledvinami v
nemetabolizované formě. Ve stolici byla zjištěna méně než 2 % dávky. Celková clearance je přibližně
15 l/h. Poločas rozpadu v plazmě 10–12 hodin dává po dávkování jednou denně 24hodinový účinek.
Plazmatický eliminační poločas se zvyšuje na přibližně 18 hodin u pacientů s poruchou funkce ledvin
nebo na přibližně 13 hodin u pacientů s jaterní cirhózou.

Linearita/nelinearita
Kinetika bisoprololu je lineární a nezávislá na věku. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané
dávce v rozmezí dávek 5 až 20 mg.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetické parametry byly hodnoceny u 18 pacientů s poruchou funkce jater, včetně cirhózy.
Eliminační poločas T1/2 po 7 dnech léčby 10 mg bisoprololu denně byl 13,5 hodiny a maximální
sérová koncentrace byla 62 g/l (u zdravých dobrovolníků 36 g/l), což nevedlo ke klinicky významným
změnám farmakodynamických parametrů.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ve 12týdenní studii byli kontrolováni pacienti na dialýze, kteří dostávali 2,5 mg nebo 5 mg
bisoprololu denně kvůli hypertenzi. Farmakokinetické parametry byly porovnány s kontrolní skupinou
zdravých dobrovolníků. Eliminační poločas T1/2 léčiva byl významně prodloužen ve dnech bez
dialýzy ve srovnání se skupinou dobrovolníků. Cmax u pacientů, kteří dostávali dávku 2,5 mg
bisoprololu, byla téměř stejná jako Cmax u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali dávku 5 mg.
Perorální clearance (Cl/F) bisoprololu pozitivně koreluje s clearance kreatininu (ClCR), což naznačuje,
že funkce ledvin je částečně zodpovědná za interindividuální variabilitu farmakokinetiky bisoprololu.

Starší pacienti
Farmakokinetika bisoprololu se u starších osob nemění na klinicky relevantní úroveň. Vzhledem k
věku pacienta není nutná žádná úprava dávky.

Pacienti se srdečním selháním
U pacientů s chronickým srdečním selháním (stadium NYHA III) jsou plazmatické hladiny
bisoprololu vyšší a poločas je prodloužen ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Maximální
plazmatická koncentrace v ustáleném stavu je 64±21 ng/ml při denní dávce 10 mg a poločas je
17±5 hodin.

Ramipril

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moči je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu po perorálním
podání dávky 2,5 mg a 5 mg ramiprilu dosahuje 45 %.



Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu se váže na sérové proteiny.
Ramiprilát se váže na angiotenzin konvertující enzym s vysokou afinitou při koncentracích podobných
koncentraci enzymu a pomalu nastoluje rovnováhu. Ramipril se rychle vylučuje z krve a distribuuje se
do různých tělesných tkání, přičemž játra, ledviny a plíce vykazují výrazně vyšší koncentrace
ramiprilu než krev. Distribuční objem je asi 90 l, relativní distribuční objem ramiprilátu asi 500 l.

Biotransformace
Ramipril je téměř úplně metabolizován na aktivní metabolit ramiprilát karboxylesterázami a na ester
diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu, které jsou
inaktivní.

Eliminace
Po perorálním podání ramiprilu se přibližně 60 % mateřského léčiva a jeho metabolitů vylučuje močí
a přibližně 40 % se nachází ve stolici. Léčivo nalezené ve stolici může představovat jak biliární
vylučování metabolitů, tak neabsorbované léčivo. Méně než 2 % podané dávky se obnoví v moči jako
nezměněný ramipril.
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami. Pokles plazmatických koncentrací ramiprilátu je
třífázový. Počáteční rychlý pokles, který představuje distribuci léčiva, má poločas 2–4 hodiny.
Vzhledem k silné vazbě na ACE a pomalé disociaci z enzymu vykazuje ramiprilát dvě eliminační
fáze. Fáze zdánlivé eliminace má poločas 9–18 hodin a fáze terminální eliminace má prodloužený
poločas >50 hodin. Poločas ramiprilátu po podání jedné dávky 10 mg ramiprilu u zdravých
dobrovolníků byl odhadnut na 1,1 až 4,5 hodiny během rychlé počáteční distribuční fáze a přibližně
110 hodin během pomalé eliminační fáze.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13–17 hodin po dávkách 5–10 mg a delší po nižších dávkách 1,25–2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturační kapacitou enzymu vázat ramiprilát. Ustálených plazmatických koncentrací
ramiprilu a ramiprilátu po dávkování jednou denně obvyklými dávkami ramiprilu je dosaženo
přibližně druhý až čtvrtý den léčby. U pacientů s normální funkcí ledvin se neočekává významná
kumulace ramiprilátu při opakovaném podávání dávek jednou denně.

Linearita/nelinearita
Studie prokázaly, že maximální sérová koncentrace ramiprilátu je přímo závislá na dávce. Rozsah
absorpce ramiprilu a hydrolýzy na ramiprilát se zdá být podobný v rozmezí dávek 5 až 50 mg, protože
maximální plazmatická koncentrace ramiprilátu byla v tomto rozmezí lineárně závislá na dávce
ramiprilu. Mírná nelinearita ve vztahu mezi dávkou a plazmatickými koncentracemi ramiprilu a
ramiprilátu po dávkách 10 a 20 mg u zdravých dobrovolníků byla příliš malá na to, aby naznačovala
pravděpodobný klinický význam.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů se zhoršenou funkcí jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.




Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávkování na základě clearance kreatininu.

Laktace
Po jedné perorální dávce ramiprilu nebyla v mateřském mléce zjištěna detekovatelná hladina ramiprilu
a jeho metabolitu. Účinek při opakovaném podání však není znám.

Starší pacienti
Farmakokinetická studie s jednorázovou dávkou provedená u omezeného počtu starších pacientů
ukázala, že maximální hladiny ramiprilátu a AUC ramiprilátu jsou u starších pacientů vyšší. Průměrná
maximální koncentrace a poločas ramiprilu v séru byly u starších osob mírně vyšší než u mladších
dobrovolníků. Také zotavení z močení se nezdálo být odlišné od mladších dobrovolníků.
Farmakokinetické údaje ramiprilu a ramiprilátu u geriatrických pacientů (65–76 let) byly tedy
podobné odpovídajícím zjištěním u mladších zdravých osob. Byly však také hlášeny vyšší cirkulující
koncentrace ramiprilátu u starších dobrovolníků (průměrný věk 77 let, rozmezí 61 až 84 let), navzdory
zjevně normální funkci ledvin, ve srovnání s mladšími dobrovolníky (věkové rozmezí 21 až 30 let).

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 dětských pacientů s hypertenzí ve věku 2–16 let
s tělesnou hmotností ≥10 kg. Po dávkách 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a rozsáhle
metabolizován na ramiprilát. Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu se objevily během 3 hodin. Clearance ramiprilátu vysoce korelovala s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) i s dávkou
(p<0,001). Clearance a distribuční objem se zvyšovaly s rostoucím věkem dětí pro každou dávkovou
skupinu. Dávka 0,05 mg/kg u dětí dosáhla srovnatelné úrovně expozice jako u dospělých léčených
ramiprilem v dávce 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg u dětí vedla k expozici vyšší, než je maximální
doporučená dávka 10 mg denně u dospělých.

Pacienti se srdečním selháním
Farmakokinetika ramiprilu byla hodnocena u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA III-IV) po
jednorázové perorální dávce 5 mg. Maximální plazmatická hladina ramiprilu byla 57,0 ± 26,8 ng/ml
po 1,4 h; t1/2 byl 2,4 ± 1,2 h. Maximální hladina ramiprilátu byla 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 h; t1/2 pro
účinnou látku byl 6 ± 4,2 h. Celkové obnovení ramiprilu a metabolitů v moči byla v průměru 39 ±
17,5 % během 96 h. Devadesáti pětiprocentní inhibice aktivity ACE byla pozorována u všech pacientů
a 80% inhibice trvala 24 h. Plazmatické hladiny léčiva a aktivního metabolitu byly vyšší a zůstávaly
měřitelné déle, s trvalejší inhibicí aktivity ACE, než bylo zaznamenáno u zdravých dobrovolníků.
Tvorba aktivního metabolitu ramiprilátu nebyla snížena, ale byla opožděna. Tyto výsledky naznačují,
že pro tyto pacienty může být vhodná nízká dávka s použitím individuální titrace s nižšími dávkami
(1,25–2,5 mg) na začátku a že dávky vyšší než 5 mg mohou být nezbytné jen zřídka.

Rasa
Antihypertenzní účinek inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu je u černošských pacientů
obecně nižší než u nečernošských (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bisoprolol

Předklinické údaje neodhalují žádné zvláštní nebezpečí pro člověka na základě konvenčních studií
farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo karcinogenity.
V reprodukčních toxikologických studiích neměl bisoprolol žádný vliv na fertilitu nebo jiné obecné
výsledky reprodukce.
Podobně jako jiné beta-blokátory způsoboval bisoprolol při vysokých dávkách toxicitu pro matku
(snížení příjmu potravy a snížení tělesné hmotnosti) a embryo/fetální toxicitu (zvýšený výskyt
resorpcí, snížená porodní hmotnost potomků, zpomalený tělesný vývoj), ale nebyl teratogenní.

Ramipril

Po perorálním podání ramiprilu nebyla akutní toxicita u hlodavců a psů prokázána. Studie
zahrnující chronické perorální podávání byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří
druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu. V důsledku
farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního
aparátu u psů a opic od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani bez škodlivých účinků tolerovali denní
dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den. U velmi mladých potkanů bylo
pozorováno při jedné dávce ramiprilu nevratné poškození ledvin.

Toxikologické reprodukční studie u potkanů, králíků a opic žádné teratogenní vlastnosti nezjistily.

Fertilita nebyla zhoršená u samic ani u samců potkanů.

Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné
poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné
hmotnosti nebo vyšších.

Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů mutagenní ani genotoxické
vlastnosti ramiprilu nenaznačilo.

Hodnocení environmentálního rizika
Přípravek Ralbior obsahuje známé účinné látky bisoprolol a ramipril. Ralbior bude předepsán jako
přímá náhrada jednotlivých dávek bisoprololu a ramiprilu, takže nedojde ke zvýšení expozice
životního prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Monohydrát laktózy
Polyvinylalkohol
Sodná sůl kroskarmelózy
Natrium-stearyl-fumarát
Mikrokrystalická celulóza
Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý
Krospovidon typ A



Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová soustava AquaPolish P žlutá:
Hypromelóza (E464)
Hyprolóza (E463)
Triacylglyceroly se středním řetězcem
Mastek (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)

Tobolka:
Oxid titaničitý (E171)
Želatina
Červený oxid železitý (E 172) - [v tobolkách 10 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 5 mg/5 mg, 5 mg/2,5 mg]
Žlutý oxid železitý (E 172) - [v tobolkách 10 mg/5 mg, 5 mg/5 mg, 5 mg/2,5 mg, 2,5 mg/2,5 mg,
2,5 mg/1,25 mg]
Chinolinová žluť (E 104) - [v tobolkách 5 mg/2,5 mg, 2,5 mg/2,5 mg, 2,5 mg/1,25 mg]

Potiskový inkoust:
Šelak (E 904)
Černý oxid železitý (E 172)
Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Tobolky 5 mg/2,5 mg, 2,5 mg/2,5 mg, 2,5 mg/1,25 mg
24 měsíců

Tobolky 10 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 5 mg/5 mg
30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Chraňte před chladem nebo mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry z laminátu BOPA/Al/PVC a Al fólie.
Blistry a příbalová informace pro pacienta jsou zabaleny v krabičce.

Velikosti balení: 10, 30, 60 nebo 100 tobolek.




Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro uchovávání

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bausch Health Ireland Limited
3013 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, D24PPTIrsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Ralbior 2,5 mg/1,25 mg tvrdé tobolky: 58/519/20-C
Ralbior 2,5 mg/2,5 mg tvrdé tobolky: 58/520/20-C
Ralbior 5 mg/2,5 mg tvrdé tobolky: 58/521/20-C
Ralbior 5 mg/5 mg tvrdé tobolky: 58/522/20-C
Ralbior 10 mg/5 mg tvrdé tobolky: 58/523/20-C
Ralbior 10 mg/10 mg tvrdé tobolky: 58/524/20-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 4.