RIVAROXABAN REDDY - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls324131/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Reddy 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 21,8 mg laktózy (jako monohydrát), viz bod 4.4.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)
Tmavě červené, kulaté, bikonvexní tablety (přibližný průměr 6 mm) označené číslem „20“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní
s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk 75 let a vyšší,
diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.

Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a
plicní embolie u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu (VTE) a prevence recidivy VTE u dětí a dospívajících ve věku méně než let a s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg po minimálně 5 dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých
Doporučená dávka je 20 mg jednou denně, což je také doporučená maximální dávka.

Léčba rivaroxabanem by měla být dlouhodobá za předpokladu, že přínos prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace převáží riziko krvácení (viz bod 4.4).

Pokud dojde k vynechání dávky, měl by pacient užít rivaroxaban co nejdříve a pokračovat v užívání jednou
denně následující den podle doporučení. Dávka by neměla být tentýž den zdvojnásobena, aby se nahradila
vynechaná dávka.

Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie u dospělých
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg dvakrát
denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence hluboké žilní
trombózy a plicní embolie.


Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým chirurgickým
zákrokem nebo úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou hlubokou žilní trombózou nebo
plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory, s neprovokovanou hlubokou
žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií v
anamnéze.

Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (po dokončení
alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie), doporučená dávka je 10 mg jednou
denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie pokládáno za
vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch, u nichž se rozvinula recidivující
hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené prevence užíváním rivaroxabanu 10 mg
jednou denně, je třeba zvážit podávání rivaroxabanu 20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika krvácení
(viz bod 4.4).

Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a plicní
embolie
Den 1-21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
hluboké žilní trombózy
a plicní embolie
Po dokončení alespoň měsíců léčby hluboké
žilní trombózy nebo
plicní embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg nebo 20 mg

K usnadnění změny dávkování po 21. dnu léčby z 15 mg na 20 mg při léčbě HŽT/PE je registrované balení
pro zahájení léčby rivaroxabanem pro první 4 týdny léčby.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát denně
(1.-21. den), měl by pacient užít rivaroxaban co nejdříve, aby se zajistilo dávkování 30 mg rivaroxabanu
denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15 mg tablety najednou. Pacient by měl pokračovat s
pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce, měl by
pacient užít rivaroxaban co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně následující den podle doporučení.
Dávka by neměla být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den zdvojnásobena

Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u dětí a dospívajících
Léčba rivaroxabanem se má u dětí a dospívajících ve věku do méně než 18 let zahájit až po minimálně dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby (viz bod 5.1).

Dávka pro děti a dospívající se vypočítá na základě tělesné hmotnosti.
• Tělesná hmotnost 50 kg nebo více:
doporučuje se dávka 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.
• Tělesná hmotnost od 30 do 50 kg:
doporučuje se dávka 15 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.
• U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg se řiďte pokyny uvedenými v souhrnu údajů o
přípravku pro rivaroxaban granule pro perorální suspenzi.

Tělesnou hmotnost dítěte je třeba sledovat a dávku pravidelně přehodnocovat, aby se udržela výše
terapeutické dávky. Úprava dávky má být provedena pouze na základě změn tělesné hmotnosti.

Léčba má u dětí a dospívajících trvat nejméně 3 měsíce. Pokud je to klinicky nezbytné, lze ji prodloužit až na
12 měsíců. U dětí nejsou k dispozici žádné údaje, jež by hovořily ve prospěch snížení dávky po šesti měsících

léčby. Po 3 měsících je třeba na individuální bázi vyhodnotit poměr přínos/riziko pokračování léčby a vzít
přitom v úvahu riziko recidivující trombózy/riziko potenciálního krvácení.

Pokud se dávka vynechá, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve po tomto zjištění, avšak pouze v tentýž
den. Není-li to možné, pacient má dávku vynechat a pokračovat následující plánovanou dávkou. Pacient nemá
užít dvě dávky, aby nahradil vynechanou dávku.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na rivaroxaban
• Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace:
antagonisty vitaminu K je třeba vysadit a léčbu rivaroxabanem zahájit při hodnotě mezinárodního
normalizovaného poměru (INR) ≤ 3,0.
• Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivy u dospělých a léčba žilního
tromboembolismu a prevence recidivy u pediatrických pacientů:
antagonisty vitaminu K je třeba vysadit a léčbu rivaroxabanem zahájit při hodnotě INR ≤ 2,5.

Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na rivaroxaban, budou po užití rivaroxabanu hodnoty INR
falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity rivaroxabanu validní, a proto by neměl být
používán (viz bod 4.5).

Převod z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní antikoagulace.
Během jakéhokoli převodu na jiná antikoagulancia by měla být zajištěna kontinuální adekvátní antikoagulace.
Je třeba uvést, že rivaroxaban může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K, by měli být tito antagonisté
podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo být
použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů na
základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak rivaroxaban tak, antagonisty vitaminu K, by
nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou
rivaroxaban. Jakmile je rivaroxaban vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Pediatričtí pacienti:
Je nutné, aby děti převáděné z rivaroxabanu na VKA pokračovaly v užívání rivaroxabanu ještě 48 hodin po
první dávce VKA. Po 2 dnech současného podávání je třeba stanovit hodnotu INR před další plánovanou
dávkou rivaroxabanu. Doporučuje se, aby současné podávání rivaroxabanu a VKA pokračovalo do doby, než
INR dosáhne hodnoty ≥ 2,0. Jakmile bude rivaroxaban vysazen, lze INR spolehlivě vyhodnotit 24 hodin po
poslední dávce (viz výše a bod 4.5).

Převod z parenterálních antikoagulancií na rivaroxaban
U dospělých a pediatrických pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání
parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu rivaroxabanem v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by mělo
dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v čase
vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný heparin).

Převod z rivaroxabanu na parenterální antikoagulancia
Vysaďte rivaroxaban a podejte první dávku parenterálního antikoagulancia v čase, kdy by měla být užita další
dávka rivaroxabanu.

Speciální populace
Porucha funkce ledvin
Dospělí
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu 15-29 ml/min)
signalizují, že u této populace pacientů jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny.
Rivaroxaban je proto u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s
clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).


U pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu 29 ml/min) renální nedostatečností platí následující doporučení pro dávkování:
• pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní je
doporučené dávkování 15 mg jednou denně (viz bod 5.2),

• pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a
plicní embolie: pacienti by měli být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů. Poté v
době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou denně, je třeba zvážit snížení dávky z 20 mg jednou denně
na 15 mg jednou denně, pokud u pacienta riziko krvácení převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE.
Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto
klinických podmínkách studováno (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně,
není třeba žádná úprava doporučené dávky.

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 50-80 ml/min) (viz
bod 5.2).

Pediatrická populace

• Děti a dospívající s lehkou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace 50- 80 ml/min/1,m2 ): úprava dávky není nutná na základě údajů u dospělých a omezených údajů u pediatrické
populace (viz bod 5.2).
• Děti a dospívající se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace
˂ 50 ml/min/1,73 m2 ): podávání rivaroxabanu se nedoporučuje, protože k dispozici nejsou žádné
klinické údaje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz body
4.3 a 5.2).
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Starší populace
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)

Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav u dospělých (viz bod 5.2).
U pediatrických pacientů je dávka určena na základě tělesné hmotnosti.

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)

Pacienti podstupující kardioverzi
Léčba rivaroxabanem může být zahájena nebo v ní lze pokračovat u pacientů, jejichž stav vyžaduje provedení
kardioverze.
U pacientů podstupujících transezofageální echokardiografií (TEE) řízenou kardioverzi, kteří nebyli předem
léčeni antikoagulancii, má být léčba rivaroxabanem zahájena nejméně 4 hodiny před kardioverzí, aby byla
zajištěna odpovídající antikoagulace (viz body 5.1 a 5.2). Před provedením kardioverze je třeba u všech
pacientů usilovat o potvrzení, že pacient užíval rivaroxaban, jak bylo předepsáno. Při rozhodování o zahájení
léčby a o jejím trvání se musí vzít v úvahu pokyny dané doporučením pro antikoagulační léčbu pacientů
podstupujících kardioverzi.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI (perkutánní koronární intervenci) s implantací
stentu
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří potřebují perorální antikoagulaci a podstupují PCI s implantací
stentu, existují omezené zkušenosti s podáváním snížené dávky 15 mg rivaroxabanu jednou denně (nebo mg rivaroxabanu jednou denně u pacientů se středně závažnou renální insuficiencí [clearance kreatininu 30-ml/min]) současně s inhibitorem P2Y12 po dobu nejvýše 12 měsíců (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyly v indikaci prevence cévní mozkové
příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní stanoveny. Žádné jiné údaje nejsou k
dispozici. Z toho důvodu se přípravek nedoporučuje k použití u dětí ve věku do méně než 18 let v jiné
indikaci, než je léčba VTE a prevence recidivy VTE.

Způsob podání
Dospělí
Přípravek Rivaroxaban Reddy je určen pro perorální podání.
Tablety se mají užívat s jídlem (viz bod 5.2).

Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta rivaroxabanu těsně před užitím
rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně. Po podání rozdrcené
potahované tablety rivaroxabanu 15 mg nebo 20 mg musí být dávka okamžitě následována jídlem. Rozdrcená
tableta může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).

Děti a dospívající s tělesnou hmotností více než 50 kg
Rivaroxaban je určen k perorálnímu podání.
Pacienty je třeba poučit, aby tabletu spolkli vcelku a zapili ji tekutinou; je také třeba užívat tablety s jídlem
(viz bod 5.2). Tablety se mají užívat v intervalu přibližně 24 hodin.

Pokud pacient dávku okamžitě vyplivne nebo do 30 minut po jejím podání zvrací, je třeba podat novou dávku.
Jestliže však pacient zvrací po delší době než 30 minut po užití dávky, nová dávka se podávat nemá a další
dávku má pacient užít, jak bylo předepsáno.

Tablety se nesmí dělit s cílem podat pacientovi jen část dávky obsažené v tabletě.

Rozdrcení tablet
U pacientů, kteří nemohou spolknout celou tabletu, je třeba použít rivaroxaban ve formě granulí pro perorální
suspenzi. Jsou-li předepsány dávky 15 mg nebo 20 mg rivaroxabanu a perorální suspenze není okamžitě k
dispozici, je možné podat uvedené dávky rozdrcením 15mg nebo 20mg tablety a jejím smísením s vodou nebo
jablečným pyré, a to bezprostředně před použitím a perorálním podáním. Rozdrcená tableta může být také
podána nazogastrickou sondou nebo gastrickou vyživovací sondou (viz body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit
současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorů s
vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy nebo oka
v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně, arteriovenózní
malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux, atd.),
orálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) se nedoporučuje s výjimkou specifické
situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když je podáván UFH v dávkách
nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).

Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně pacientů s
cirhózou s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících rivaroxaban mají být pečlivě sledovány známky
krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika krvácení. Pokud se objeví
závažné krvácení, podávání rivaroxabanu je třeba přerušit (viz bod 4.9).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení včetně
abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě adekvátního
klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci okultního krvácení a
kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto pacienty je
třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých komplikací a anémie
(viz bod 4.8). Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat
místo krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené
kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdy
znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinických rozhodováních, např. při předávkování nebo při
urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Pediatrická populace

Existují jen omezené údaje o dětech s trombózou mozkových žil a splavů, které mají infekci CNS (viz bod
5.1). Před léčbou a během léčby je třeba pečlivě vyhodnocovat riziko krvácení.

Porucha funkce ledvin
U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být
plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke zvýšenému
riziku krvácení. Rivaroxaban je u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s opatrností.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2).
Rivaroxaban musí být používáno s opatrností u pacientů s renálním poškozením, kteří současně užívají jiné
léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci rivaroxabanu v plazmě (viz bod 4.5).
Rivaroxaban se nedoporučuje u dětí a dospívajících se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
(stupeň glomerulární filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2), protože nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití rivaroxabanu se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými antimykotiky
(jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteáz HIV (například
ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory současně obou systémů CYP3A4 a P-gp, a proto mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném rozsahu (v průměru 2,6násobek), což
může vést ke zvýšenému riziku krvácení. U dětí podstupujících souběžnou systémovou léčbu silnými
inhibitory jak CYP3A4, tak P-gp nejsou k dispozici žádné klinické údaje (viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní srážlivost,
jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová a inhibitory agregace
trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální choroby lze
zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).

Jiné rizikové faktory krvácení

Podobně jako v případě jiných antitrombotik, se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se zvýšeným
rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým
komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a gastroesofageální refluxní
choroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze

Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním nádorovým
onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci. Nádory lokalizované v
gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným rizikem krvácení během léčby
rivaroxabanem. U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili transkatétrovou
náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly hodnoceny u pacientů se
srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující tvrzení, že rivaroxaban poskytuje
odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba rivaroxabanem se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u pacientů s
trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí
pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2 glykoproteinu I)
může být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s
léčbou antagonisty vitaminu K.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Klinická data jsou k dispozici z intervenční studie s primárním cílem posoudit bezpečnost u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu. Údaje o účinnosti u této skupiny pacientů
jsou omezené (viz body 4.2 a 5.1). U pacientů s cévní mozkovou příhodou/ tranzitorní ischemickou atakou
(TIA) v anamnéze nejsou k dispozici žádné údaje.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní
embolektomii
Rivaroxaban se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému heparinu u pacientů s
plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstoupit trombolýzu nebo plicní
embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla pro tyto klinické situace stanovena.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp. epidurální
punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací riziko vývinu
epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto
příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci, nebo současné použití léčivých
přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit provedení traumatické nebo opakované
epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často monitorovat, zda nejeví známky a příznaky
neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo
močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu.
Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u
pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat v rámci tromboprofylaxe. S použitím rivaroxabanu 20 mg v
těchto situacích nejsou klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální nebo
epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedení

nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je odhadovaný
antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2). Přesný čas, kdy je u každého pacienta antikoagulační
účinek dostatečně nízký, však není znám, a tuto skutečnost je třeba mít na paměti při zvažování naléhavosti
diagnostických postupů.
Odstranění epidurálního katétru by mělo být na základě farmakokinetických vlastností provedeno nejméně po
době představující 2x poločas, to je nejméně 18 hodin u mladých dospělých pacientů a 26 hodin u starších
pacientů po posledním podání rivaroxabanu. (viz bod 5.2). Další dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než hodin po vyjmutí katétru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.
Ve vztahu k době zavedení či vyjmutí neuroaxiálního katétru u dětí užívajících rivaroxaban nejsou k dispozici
žádné údaje. V takových případech je třeba rivaroxaban vysadit a zvážit krátkodobě působící parenterální
antikoagulancium.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být rivaroxaban 20 mg vysazen
minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to podle posouzení lékaře možné.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení s ohledem na neodkladnost
zákroku. Léčba rivaroxabanem má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku co
nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající
hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce, včetně
Stevens-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod 4.8). Zdá se, že
pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce se objevil ve většině
případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním výskytu závažné kožní
vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při jakékoliv jiné známce
hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Rivaroxaban Reddy obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. Údaje o níže uvedených interakcích byly zjištěny u
dospělých; u pediatrické populace je třeba vzít v úvahu upozornění v bodě 4.4.

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg dvakrát
denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp. 1,6násobnému
nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamických účinků, což může vést ke
zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů užívajících současně
systémově azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo
inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory obou systémů CYP3A4 a současně P-gp (viz
bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4, nebo
P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin (500 mg
dvakrát denně), který je považován za silného inhibitora CYP3A4 a středně silného inhibitora P-gp, způsobuje
1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax. Interakce
s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně
významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).


Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje 1,3násobný
nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem pravděpodobně není u většiny
pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů. U pacientů s
mírnou renální insuficiencí vedlo podání erythromycinu (500 mg třikrát denně) k 1,8násobnému nárůstu
střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální
funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedl erythromycin k 2,0násobnému nárůstu
střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální
funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu poškození (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k
1,4násobnému zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax. Interakce s
flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná
u vysoce rizikových pacientů (Pacienti se sníženou funkcí ledvin: viz bod 4.4).

Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům, které
jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg, jednorázová
dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky testů srážení krve
(PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni
jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní
prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při současném
podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické interakce s
rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby krvácení, který
nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové) a
inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného užívání s
přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni zvýšenému riziku
krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u všech léčebných skupin
pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky významného krvácení.

Warfarin
Konverze pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z
rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) vedla ke zvýšení protrombinového času/INR (Neoplastin)
více než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hladiny INR až 12), zatímco účinky na aPTT, inhibici
aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byly aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze konverze, mohou být použity
testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly ovlivněny warfarinem. Čtvrtý den po
poslední dávce warfarinu odráží všechny testy (včetně PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a ETP) pouze
účinek rivaroxabanu.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu, může být použito měření
INR při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento
okamžik minimálně ovlivněný rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3A4

10
Současné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50% poklesu
střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku. Současné
použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,
karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést ke
snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání silných
induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při současném
podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp), atorvastatinem
(substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxaban neinhibuje ani
neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u těhotných žen stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení a
důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je rivaroxaban kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Ženy
ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u kojících žen stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech
signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání rivaroxabanu je během kojení kontraindikováno
(viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu.
Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8). Pacienti, kteří
zaznamenali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostních informací
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz tabulka 1).

Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve studiích
fáze III u dospělých a pediatrických pacientů

Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální délka
léčby
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní operativní
097 10 mg 39 dnů

11
náhradu kyčelního nebo kolenního
kloubu
Prevence VTE u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a
plicní embolie (PE) a prevence jejich
recidivy
790 Den 1.–21.: 30 mg
Den 22. a dále: 20 mg
Po minimálně měsících: 10 mg nebo
20 mg
21 měsíců
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve
věku do méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby
329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována u
dospělých s DVT
léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně
12 měsíců
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po AKS
10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo s
kombinací ASA plus
klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů s ICHS/PAD
18 244 5 mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii
47 měsíců
256** 5 mg podávaných
společně s ASA
42 měsíců
*Pacienti exponovaní minimálně jedné dávce rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (tabulka 2) (viz
také bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji hlášeným krvácením byla
epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů vystavených
rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III

Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů

12
Prevence VTE u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy a plicní
embolie a prevence jejich
recidivy
23 % pacientů 1,6 % pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE
u donošených novorozenců a dětí ve
věku do méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby
39,5 % pacientů 4,6 % pacientů
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
28 na
100 pacientoroků
2,5 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů po AKS
22 na
100 pacientoroků
1,4 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
6,7 na
100 pacientoroků
0,15 na
100 pacientoroků**
8,38 na
100 pacientoroků#
0,74 na
100 pacientoroků***#
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.

Seznam nežádoucích účinků uvedených v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům je
shrnutý v tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Četnosti jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
velmi vzácné (< 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii fáze
III


13
Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (včetně
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně zvýšeného
počtu trombocytů)A,
trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergická reakce,
alergická
dermatitida,
angioedém a
alergický edém
Anafylaktické reakce
včetně anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolesti
hlavy
Cerebrální a
intrakraniální
krvácení, synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení do
spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe, hemoptýza
Gastrointestinální poruchy
Krvácení z dásní,
krvácení z
gastrointestinálního
traktu (včetně
rektálního krvácení),
gastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nauzea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení transamináz Porucha jater,
zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka, Zvýšení
hladiny
konjugovaného
bilirubinu (s
přidruženým
zvýšením ALT nebo
bez jejího zvýšení),
cholestáza, hepatitis
(včetně
hepatocelulárního
poškození)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

14
Pruritus (včetně
méně častých
případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevens-Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální nekrolýza,
DRESS syndrom


Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest v
končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom sekundárně
po krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení (včetně
hematurie a
menorhagieB),
poškození ledvin
(včetně zvýšení
hladin kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální
selhání/akutní
renální selhání
vzniklé sekundárně
po krvácení natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfúzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles
celkové síly a
energie (včetně
únavy a tělesné
slabosti)
Pocit indispozice
(včetně malátnosti)
Lokalizovaný edémA
Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
(včetně pooperační
anémie a krvácení z
rány), kontuze,
sekrece z ranA
Cévní
pseudoaneurysmaC

A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů, kteří podstoupili chirurgickou
náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi časté u
žen do 55 let
C: pozorováno méně často u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním
syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování
nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn žádný
nový nežádoucí účinek.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se zvýšeným
rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkem
posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně možného fatálního zakončení) se mohou
různit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba krvácení“). V
klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji

15
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení včetně
abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě adekvátního
klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být
přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko
krvácení bude možná zvýšeno u některých skupin pacientů, například osob s těžkou arteriální hypertenzí
neupravenou léčbou a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“).
Menstruační krvácení může být zesíleno a/nebo prodlouženo. Hemoragické komplikace se mohou projevovat
jako celková slabost, bledost, závratě, bolesti hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.
V některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například
bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxaban byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení, jako je
například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost krvácení je proto třeba
zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Pediatrická populace

Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících vychází z údajů o bezpečnosti ze dvou otevřených, aktivním
přípravkem kontrolovaných studií fáze II a jedné otevřené, aktivním přípravkem kontrolované studie fáze III,
jichž se účastnili pediatričtí pacienti ve věku od narození do méně než 18 let. Zjištění týkající se bezpečnosti
byla u rivaroxabanu a srovnávacího přípravku ve skupinách s různým pediatrickým věkem zpravidla podobná.
Celkově byl bezpečnostní profil u 412 dětí a dospívajících léčených rivaroxabanem podobný bezpečnostnímu
profilu pozorovanému u dospělé populace a konzistentní napříč věkovými podskupinami, i když toto
hodnocení bylo omezeno nízkým počtem pacientů. U pediatrických pacientů byly bolest hlavy (velmi častá,
16,7 %), horečka (velmi častá, 11,7 %), epistaxe (velmi častá, 11,2 %), zvracení (velmi časté, 10,7 %),
tachykardie (častá, 1,5 %), zvýšená hladina bilirubinu (častá, 1,5 %) a zvýšená hladina konjugovaného
bilirubinu (méně častá, 0,7 %) hlášeny ve srovnání s dospělými častěji. Stejně jako u dospělé populace byla u
6,6 % (časté) dospívajících ženského pohlaví po menarché pozorována menorhagie. Trombocytopenie,
pozorovaná u dospělé populace v postmarketingovém používání, byla v pediatrických klinických studiích
častá (4,6 %). Nežádoucí účinky léčiva byly u pediatrických pacientů převážně mírné až středně závažné.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10,
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

U dospělých byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1 960 mg. V případě předávkování má být
pacient pečlivě sledován ́pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích účinků (viz odstavec
„Léčba krvácení“). U dětí jsou k dispozici jen omezené údaje. Z důvodu omezené absorpce u dospělých se
očekává efekt stropu účinku bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické hladiny v případě vyšší než
terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších, u dětí však nejsou ve vztahu k vyšším než
terapeutickým dávkám k dispozici žádné údaje.
Pro dospělé je k dispozici specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek
rivaroxabanu, ta však nebyla ověřena u dětí (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa). Lze zvážit
podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky
rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má u dospělých biologický
poločas asi 5 až 13 hodin. Biologický poločas u dětí, odhadovaný pomocí modelu populační analýzy
farmakokinetiky (popPK), je kratší (viz bod 5.2). Léčba by měla být individuální podle závažnosti a
lokalizace krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická
komprese (např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin
a zajištěním hemodynamické podpory, krevními deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma, v
závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.

16
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání specifické prokoagulační
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek
rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu
(PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor VIIa (r-FVIIa).
V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto léčivých přípravků u
dospělých a dětí užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými neklinickými údaji.
Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování krvácení.
V případě závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na koagulaci, pokud je odborník v místě
dostupný (viz bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U
dospělých užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a neexistují
zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. U dětí užívajících rivaroxaban nejsou s použitím
těchto látek žádné zkušenosti. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti s použitím systémového
hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické
proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik trombinu i vytváření
trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky na
trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98),
pokud je pro test použit Neoplastin. Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno stanovit
v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny
a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty.
U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a k prevenci
jejich recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2-4 hodiny po užití tablety (tedy v době
maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a od
15 do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu pohybovaly
od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně (8-16 hodin po požití) a od 13 do 20 s pro dávku 20 mg
jednou denně (18-30 hodin po požití). U pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících rivaroxaban v
prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za
1-4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro dávku
20 mg rivaroxabanu jednou denně a od 10 do 50 s u pacientů se středně závažným poškozením renálních
funkcí léčených dávkou 15 mg jednou denně. Nejnižší hodnoty (16-36 hodin po požití) se v 5/95 percentilu
pohybovaly od 12 do 26 s pro dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně závažným poškozením
renálních funkcí léčených 15 mg jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů
PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC
redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně o 1,sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC.
Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního
trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy úměrně
dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků rivaroxabanu.
Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry koagulace. Pokud však

17
je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních testů anti-
faktoru Xa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Hodnoty PT (reagencium Neoplastin), aPTT a testu anti-faktoru Xa (s kalibrovaným kvantitativním testem)
vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickou koncentrací. Korelace mezi anti-faktorem Xa a plazmatickou
koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické koncentraci se
mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-faktoru Xa vyšší nebo nižší. Během klinické
léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li to však klinicky indikováno,
lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem anti-faktoru Xa v μg/l (viz tabulka v bodě 5.2, která uvádí rozmezí plazmatických koncentrací rivaroxabanu pozorovaných u dětí). Je-li ke
kvantifikaci plazmatické koncentrace rivaroxabanu u dětí použit test anti-faktoru Xa, je nutné vycházet z
dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro příhody související s účinností nebo bezpečností nebyla
stanovena.

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní Klinický
program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní mozkové
příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby rivaroxabanem
20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min) nebo léčby
warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,0 až 3,0). Střední doba léčby byla
19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců.
34,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik třídy III,
včetně amiodaronu.

V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace „per protocol“ (dle
protokolu) v období sledování „on treatment“ (po dobu léčby), se cévní mozková příhoda nebo systémová
embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71 % za rok) a u 241 pacientů na warfarinu (2,16 % za
rok) (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,96; P < 0,001 pro non-inferioritu). Mezi všemi randomizovanými pacienty
analyzovanými podle ITT se primární cílový parametr vyskytl u 269 pacientů na rivaroxabanu (2,12 % za rok)
a u 306 pacientů na warfarinu (2,42 % za rok) (HR 0,88; 95% CI, 0,74-1,03; P < 0,001 pro non-inferioritu;
P=0,117 pro superioritu). Výsledky sekundárních cílových ukazatelů v pořadí, jak byly testovány v ITT
analýze, jsou ukázány v tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0) v průměru
55 % doby (medián 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se nelišil napříč
úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých kvartilech (P=0,pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu byl poměr rizik (HR) rivaroxaban versus warfarin 0,74 (95%
CI, 0,49-1,12).
Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz tabulka 5).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování
Rivaroxaban
20 mg jednou denně
(15 mg jednou denně
u pacientů se středně
závažnou renální
insuficiencí) Výskyt
příhod
(100 paciento-roků)
Warfarin
titrovaný na cílovou
hladinu INR 2,5
(terapeutické rozmezí
2,0 až 3,0)

Výskyt příhod
(100 paciento-roků)
Poměr rizik HR
(95% CI) p-
hodnota, test pro
superioritu

18
Cévní mozková příhoda a
systémová embolizace
nepostihující CNS
269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74-1,03)
0,117
Cévní mozková příhoda,
systémová embolizace
nepostihující CNS a
vaskulární úmrtí
572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84-1,05)
0,265
Cévní mozková příhoda,
systémová embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí a infarkt
myokardu
659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83-1,03)
0,158
Cévní mozková příhoda
253 (1,99) 281 (2,22) 0,90 (0,76-1,07) 0,221
Systémová embolizace
nepostihující CNS
20
(0,16)
27
(0,21)
0,74 (0,42-1,32)
0,308
Infarkt myokardu
130 (1,02) 142 (1,11) 0,91 (0,72-1,16) 0,464

Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie Pacienti s nevalvulární fibrilací sínía)
Dávkování
Rivaroxaban
20 mg jednou denně
(15 mg jednou denně
u pacientů se
středně závažnou
renální insuficiencí)
Výskyt příhod
(100 paciento-roků)
Warfarin
titrovaný na cílovou
hladinu INR 2,5
(terapeutické rozmezí
2,0 až 3,0)

Výskyt příhod
(100 paciento-roků)
Poměr rizik (95%
CI) p-hodnota
Závažné a méně závažné
klinicky významné příhody
krvácení
475
(14,91)
449
(14,52) 1,03 (0,96-1,11) 0,442
Závažné příhody krvácení 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90-1,20) 0,576
Úmrtí v důsledku krvácení* 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31-0,79) 0,003
Krvácení do kritického
orgánu*
91
(0,82) 133 (1,18)
0,69 (0,53-0,91)
0,007
Intrakraniální krvácení* 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47-0,93) 0,019

19
Pokles hemoglobinu* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03-1,44) 0,019
Transfúze 2 nebo více
jednotek erytrocytů nebo plné
krve*
183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01-1,55)
0,044
Méně závažné klinicky
významné krvácivé příhody
185
(11,80)
151
(11,37) 1,04 (0,96-1,13) 0,345
Úmrtí z jakékoli příčiny 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70-1,02) 0,073

a) „Safety“ populace „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu léčby)
* Nominálně významné

Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů
zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6 785 pacientů s nevalvulární fibrilací síní v
prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické praxi. Průměrné
CHADS2 a HAS-BLED skóre bylo v obou případech 2,0 ve studii XANTUS v porovnání s průměrným
CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt závažného krvácení činil 2,1 napacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na 100 pacientoroků a intrakraniální krvácení v
0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie byla zaznamenána v
0,8 případech na 100 pacientoroků. Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným
bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením cílů (X-
VERT) byla provedena u 1 504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii nebo předléčených)
s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající rivaroxaban s adjustovanou dávkou
VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci kardiovaskulárních příhod. Byly sledovány buď
kardioverze s provedenou TEE (1-5 dní léčby) nebo konvenční kardioverze (nejméně tři týdny léčby).
Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka, systémová embolie mimo CNS, infarkt
myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal u 5 (0,5 %) pacientů léčených rivaroxabanem
(n=978) a u 5 (1,0 %) pacientů léčených VKA (n=492; RR 0,5; CI 0,15-1,73; modifikovaná ITT populace).
Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácení) se vyskytl u 6 (0,6 %) pacientů léčených rivaroxabanem
(n=988) a u 4 (0,8 %) pacientů léčených VKA (n=499), (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; safety populace). Tato
analytická studie ukázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v
případě kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2124 pacientů s
nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické onemocnění,
s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní mozkovou příhodou nebo
TIA v anamnéze byli vyloučeni.
Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem 15 mg jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance
kreatininu 30-49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 byla léčena rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně
plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. klopidogrel 75 mg [nebo alternativní inhibitor P2Y12] plus nízká
dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následoval rivaroxaban 15 mg
(nebo 10 mg u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min) jednou denně plus nízká dávka ASA. Skupina byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následovala
adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA.

20
Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 (15,7 %), 117 (16,%) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p < 0,001, a
HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p < 0,001). Sekundární parametr (kompozit kardiovaskulárních příhod: CV
úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) a 36 (5,2 %) pacientů ve skupině
1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů s rivaroxabanem vykazoval významné snížení klinicky
významných krvácivých příhod ve srovnání s režimem s VKA u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří
podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a pokračující
léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.

Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze III
(Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena predefinovaná
poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby ve všech studiích
byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě hluboké
žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří měli
symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti
na klinickém posouzení zkoušejícím.

V úvodní 3týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát
denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v
prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.

V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin podávaný
minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR (≥2,0).
Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot PT/INR v
terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií
v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo 12 měsíců u
pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na klinickém
posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární parametry
účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie. Sekundární
parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie
a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní
trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální plicní
embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Pacienti s
indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni.


21
Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián 351 dní).
Rivaroxaban 20 mg jednou denně a rivaroxaban 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny
acetylsalicylové jednou denně.

Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný jako
kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/ antagonistům
vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-inferiority); poměr rizik: 0,680 (0,1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti
plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47-0,95), s nominální hodnotou p
= 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro
průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR
rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (P=0,932 pro
interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný v obou
léčebných skupinách.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní trombóza)
Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 731
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 718
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
36
(2,1 %)
51
(3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
20
(1,2 %)
18
(1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
14
(0,8 %)
28
(1,6 %)
Symptomatická plicní embolie
a hluboká žilní trombóza
(0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
139
(8,1 %)
138
(8,1 %)
Závažné krvácivé příhody 14
(0,8 %)
20
(1,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443-1,042),
p = 0,076 (superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/antagonistům
vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda)
byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,633–1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR
byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 %
doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi
hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí

22
recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR
rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve skupině léčené
enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního ukazatele
(závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412)) než ve skupině
enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE

Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 419
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 413
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
50
(2,1 %)
44
(1,8 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
23
(1,0 %)
20
(0,8 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
18
(0,7 %)
17
(0,7 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
(< 0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
11
(0,5 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
249
(10,3 %)
274
(11,4 %)
Závažné krvácivé příhody 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749-1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT
a Einstein PE
Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=4 150
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo12 měsíců
N=4 131
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
86
(2,1 %)
95
(2,3 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
43
(1,0 %)
38
(0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
32
(0,8 %)
45
(1,1 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie a hluboká žilní trombóza
(< 0,1 %)
(< 0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
15
(0,4 %)
13
(0,3 %)

23
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
388
(9,4 %)
412
(10,0 %)
Závažné krvácivé příhody 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,
(0,661-1,186)

Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody) poolované
analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominální hodnota p = 0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a sekundárních
parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nevýznamný
numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně ve srovnání s
placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně ve srovnání s
placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána léčba
a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
nebo 12 měsíců
N = 602
Placebo
nebo 12 měsíců
N = 594
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3 %)
42
(7,1 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
(0,3 %)
13
(2,2 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
31
(5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Závažné krvácivé příhody 4
(0,7 %)
(0,0 %)
Klinicky významné méně závažné
krvácení
32
(5,4 %)
(1,2 %)

a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087-0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg, tak
rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní parametr
(závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg jednou denně
ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 3 396 pacientů

24
Dávkování
Rivaroxaban 20 mg
jednou denně N=107
Rivaroxaban 10 mg
jednou denně N=127
Kyselina
acetylsalicylová mg jednou denně
N=1 131
Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily] 349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
17
(1,5 %)*
13
(1,2 %)**
50
(4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní embolie 6
(0,5 %)
(0,5 %)
19
(1,7 %)
Symptomatická
recidivující hluboká žilní
trombóza
(0,8 %)
(0,7 %)
30
(2,7 %)
Fatální plicní embolie/ úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %)
(0,0 %)
(0,2 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
19
(1,7 %)
18
(1,6 %)
56
(5,0 %)
Závažné krvácivé příhody
(0,5 %)
(0,4 %)
(0,3 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení
30
(2,7 %)
22
(2,0 %)
20
(1,8 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
nebo závažné krvácení (čistý
klinický přínos)
23
(2,1 %)+
17
(1,5 %)++
53
(4,7 %)
* p < 0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,34 (0,20-0,59)
** p < 0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27-0,71),
p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18-0,55),
p < 0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená kohortová
studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících recidivující žilní
tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní hlubokou žilní
trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se standardní
antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního tromboembolismu a
úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem stanovená

25
analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit.
Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní
tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40-1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a 0,(95%-CI: 0,24-1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrických pacientů
V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí s potvrzeným
akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na základě tělesné hmotnosti
pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici rivaroxabanu, jež byla podobná expozici
pozorované u dospělých pacientů s DVT léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně, jak to
potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).

Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená multicentrická
klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do ˂ 18 let) s potvrzeným akutním
VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂ 18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂ 12 let, 69 dětí ve věku 2 roky až ˂ 6 let a
54 dětí ve věku ˂ 2 roky.

Index VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC-VTE; 90/335 pacientů
ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem), trombóza mozkových
žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 43/165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkem) a všechny ostatní typy včetně DVT a PE (non-CVC-VTE; 171/335 pacientů ve skupině s
rivaroxabanem, 84/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem). Nejčastější prezentací indexové
trombózy byl u dětí ve věkové kategorii 12 až ˂ 18 let non-CVC-VTE (211 dětí, 76,4 %), ve věkové kategorii
až ˂ 12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až ˂ 6 let (35 dětí, 50,7 %) šlo o CVST a ve věkové kategorii ˂ 2 roky
pak CVC-VTE (37 dětí, 68,5 %). Ve skupině s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u žádného dítěte ve věku <
měsíců. 22 pacientů s CVST mělo infekci CNS (13 pacientů ve skupině s rivaroxabanem a 9 pacientů ve
skupině se srovnávacím přípravkem).

U 438 dětí (87,6 %) byl VTE vyvolán přetrvávajícími, přechodnými nebo jak přetrvávajícími, tak
přechodnými rizikovými faktory.

Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH),
nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dní a byli randomizováni v
poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné hmotnosti nebo do
skupiny se srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období studie trvalo 3 měsíce (1 měsíc
u dětí s CVC-VTE ve věku ˂ 2 roky). Na konci hlavního léčebného období studie bylo zopakováno
diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu, pokud to bylo klinicky proveditelné. V
tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní podle uvážení zkoušejícího pokračovat po
celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC-VTE ve věku ˂ 2 roky po dobu až 3 měsíců).

Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem bezpečnosti pak
kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení (clinically relevant non-major
bleeding, CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti centrálně posoudila nezávislá komise
zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti jsou uvedeny v tabulkách 11 a 12 uvedených
níže.

Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím
přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného méně závažného
krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3%) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze 162 (1,9 %) pacientů léčených
srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický recidivující VTE plus závažná krvácivá
příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u 4 z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím přípravkem u
ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla zaznamenána normalizace trombotické nálože
u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkem. Tato zjištění byla mezi věkovými skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv krvácení související s

26
léčbou bylo hlášeno u 119 (36,2 %) dětí ve skupině s rivaroxabanem a u 45 (27,8 %) dětí ve skupině se
srovnávacím přípravkem.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období
Příhoda Rivaroxaban
n = 335*
Srovnávací
přípravek
n = 165*
Recidivující VTE (primární výsledek účinnosti) 4
(1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(3,0 %, 95% CI
1,2 %-6,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení při opakování zobrazení
(1,5 %, 95% CI
0,6 %-3,4 %)
(3,6 %, 95% CI
1,6 %-7,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení + žádná změna při opakování
zobrazení
21
(6,3 %, 95% CI
4,0 %-9,2 %)
19
(11,5 %, 95% CI
7,3 %-17,4 %)
Normalizace při opakování zobrazení 128
(38,2 %, 95% CI
33,0 %-43,5 %)
43
(26,1 %, 95% CI
19,8 %-33,0 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE + závažné
krvácení (čistý klinický přínos)
(1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(4,2 %, 95% CI
2,0 %-8,4 %)
Fatální nebo nefatální plicní embolie 1
(0,3 %, 95% CI
0,0 %-1,6 %)
(0,6 %, 95% CI
0,0 %-3,1 %)
*FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti

Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období
Rivaroxaban
n = 329*
Srovnávací
přípravek
n = 162*
Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné
méně závažné krvácení (primární výsledek bezpečnosti)
10
(3,0 %, 95% CI
1,6 %-5,5 %)
(1,9 %, 95% CI
0,5 %-5,3 %)
Závažné krvácení 0
(0,0 %, 95% CI
0,0 %-1,1 %)
(1,2 %, 95% CI
0,2 %-4,3 %)
Jakékoliv krvácení související s léčbou 119 (36,2 %) 45 (27,8 %)
*SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž byla podána
alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE a
dospělé populace s DVT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou DVT/PE populací byl podíl subjektů s výskytem
jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o
sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v
anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických příhod

27
(pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a
protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu
příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování
byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance
kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo
u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému
krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rivaroxabanem v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o
použití u pediatrické populace viz bod 4.2.).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2-4 hodiny po užití tablety. Bez
ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety perorální
absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80-100 %). Užívání při jídle neovlivňuje
při 2,5mg a 10mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 % při stavu
nalačno. Když byly užívány 20mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení průměrné AUC o
39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní absorpci a vysokou biologickou
dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban 15 mg a 20 mg se má užívat s jídlem (viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po jídle
byla u 10 mg, 15 mg a 20 mg tablet rivaroxabanu prokázána farmakokinetika závislá na dávce. Ve vyšších
dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností a stupeň
absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do
40 %.

Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29% a
56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v proximální
časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střeva
nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se mělo zabránit, jelikož to
může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety
vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou
stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměrnému
farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše
aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Pediatrická populace

Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy či konzumace
jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající dávky. Stejně jako u
dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo granulí pro perorální suspenzi
rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl
v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK údaje po intravenózním podání dětem, takže
absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není známa. U zvyšujících se dávek (v mg/kg tělesné
hmotnosti) byl zjištěn pokles relativní biologické dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek,
a to i při užití s jídlem.
Tablety rivaroxabanu 20 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce

28
Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se váže na
sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Pediatrická populace

K dispozici nejsou žádné pro děti specifické údaje o vazbě rivaroxabanu na plazmatické proteiny a žádné PK
údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota Vss odhadovaná na základě populačního
modelu PK u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂ 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné
hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 113 l u subjektu s tělesnou
hmotností 82,8 kg.

Biotransformace a eliminace
U dospělých se z podané dávky rivaroxabanu přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo
jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát transportních
proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou žádné
významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance asi 10 l/h klasifikovat
jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po
perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s
terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem
11-13 hodin u starších osob.

Pediatrická populace

K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti a žádné PK údaje po intravenózním podání
rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního PK modelu u dětí (věkové
rozmezí 0 až ˂ 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji popsat pomocí
alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou hmotností 82,8 kg. Hodnoty
geometrického průměru poločasu eliminace (t1/2) odhadované na základě populačního PK modelu se s
klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes přibližně 3 h u dětí ve věku 2 roky - let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5-˂2 roky a 1,6 h u dětí ve věku méně než 0,5 roku.

Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi dospělými muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a
farmakodynamice přípravku. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici rivaroxabanu
u dětí mužského a ženského pohlaví.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC přibližně
1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava dávky není
nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) u dospělých měly pouze malý vliv na plazmatické
koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.
U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila
relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu
zjištěny u dospělých pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.


29
Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u japonských,
čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou celkovou pediatrickou
populací.

Porucha funce jater
Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny
ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly téměř
srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků. U pacientů trpících cirhózou se středně závažnou
jaterní nedostatečností (Child-Pugh B) průměrná AUC rivaroxabanu významně stoupla – 2,3x v porovnání se
zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. Tito pacienti měli současně sníženou renální
eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně závažnou ledvinovou nedostatečností. O
farmakokinetice u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností zvýšena ve srovnání
se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se středně závažnou
jaterní nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a PK/PD vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější
průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child Pugh B a C (viz bod
4.3).
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Porucha funkce ledvin
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu
50-80 ml/min), střední (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15-29 ml/min)
ledvinovou nedostatečností byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x.
Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a těžkou
ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena
1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O použití u pacientů s clearance
kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. U pacientů s clearance kreatininu 29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností (viz bod 4.4).
U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň
glomerulární filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2) nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy (HŽT) byl
geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2-4 hodiny a přibližně 24 hodin po podání dávky
(zhruba představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) 215 (22-535) a (6-239) μg/l.

U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě tělesné
hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s DVT, kteří užívali dávku 20 mg
jednou denně. Geometrický průměr koncentrací (90% interval) v době intervalu odebírání vzorků
představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty
jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje (geometrický průměr (90% interval)) plazmatické koncentrace
rivaroxabanu v ustáleném stavu (μg/l) podle dávkovacího režimu a věku
Časové
intervaly

jednou
denně
n 12-< 18 let n 6-< 12 let

30
po
2,5-4 h
171 241,5
(105-484)
24 229,7
(91,5-777)

po
20-24 h
151 20,6
(5,69-66,5)
24 15,9
(3,42-45,5)

dvakrát
denně
n 6-< 12 let n 2 roky-< 6 let n 0,5 roku-< 2 roky
po
2,5-4 h
36 145,4
(46,0-343)
38 171,8
(70,7-438)
2 n.c.
po
10-16 h
33 26,0
(7,99-94,9)
37 22,2
(0,25-127)
3 10,7 (n.c.-n.c.)
třikrát
denně
n 2 roky-< 6 let n narození-< 2 roky n 0,5 roku-< 2 roky n Narození-
< 0,5 roku
po
0,5-3 h
164,7
(108-283)
25 111,2
(22,9-320)
13 114,3
(22,9-346)
12 108,0
(19,2-320)
po 7-8 h 3 33,2
(18,7-99,7)
23 18,7
(10,1-36,5)
12 21,4
(10,5-65,6)
11 16,1
(1,03-33,6)
n.c. = nevypočteno (not calculated)
Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace (lower limit of quantification, LLOQ) byly pro účely výpočtu
statistických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5-30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika konečnými
cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací
rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe
vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na použitých
reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně 3 až 4 s/(μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studiích fáze II a III byly v souladu s údaji získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence cévní mozkové
příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např.
hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována
embryonální a fetální toxicita (post-implantační ztráta, opožděná nebo progredující osifikace, hepatální
mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt běžných malformací a také placentárních změn. V
prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků, a to v
dávkách toxických pro matky.

Rivaroxaban byl hodnocen u juvenilních potkanů v léčbě trvající až 3 měsíce, zahájené 4. den po narození.
Během tohoto hodnocení byl nezávisle na dávce pozorován nárůst výskytu periinsulárních krvácení. U
specifických cílových orgánů nebyly zjištěny žádné důkazy toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

31

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Hypromelóza
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát

Potah tablety:
Makrogol
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PVdC//Al blistr
Krabičky obsahující 10, 14, 28, 42, 98 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rozdrcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je pak třeba
vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky, je třeba předejít
podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci a tedy sníženou
expozici léčivé látky. Po podání rozdrcené 15mg nebo 20mg tablety rivaroxabanu je nutné po dávce okamžitě
aplikovat enterální výživu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Reddy Holding GmbH
Kobelweg 86156 Augsburg
Německo




32
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/093/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 5. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 6.