ROPINIROLE STADA - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ropinirole Stada 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Ropinirole Stada 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Ropinirole Stada 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ropinirole Stada 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ropinirolum 2 mg (jako ropiniroli
hydrochloridum)
Pomocná látka se známým účinkem: 1,8 mg monohydrátu laktózy

Ropinirole Stada 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ropinirolum 4 mg (jako ropiniroli
hydrochloridum)
Pomocná látka se známým účinkem: 0,81 mg hlinitého laku oranžové žluti (E 110)

Ropinirole Stada 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ropinirolum 8 mg (jako ropiniroli
hydrochloridum)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

mg tablety s prodlouženým uvolňováním: růžové kulaté bikonvexní tablety o průměru 6,8 ± 0,mm.
mg tablety s prodlouženým uvolňováním: světle hnědé oválné bikonvexní tablety o velikosti 12,6 x
6,6 ± 0,1 mm.
mg tablety s prodlouženým uvolňováním: červené oválné bikonvexní tablety o velikosti 19,2 x 10,± 0,2 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba Parkinsonovy choroby v následujících případech:
• V monoterapii jako úvodní léčba, k oddálení zahájení léčby levodopou
• V kombinaci s levodopou v případě, že v průběhu onemocnění dojde ke snížení účinku
levodopy nebo je její účinek nekonzistentní a objeví se výkyvy léčebného účinku ("end of dose"
nebo "on-off" fluktuace)

4.2 Dávkování a způsob podání

Stránka 2 z

Dávkování

Dospělí

Doporučuje se stanovit dávku postupnou titrací tak, aby dávka byla dostatečně účinná a zároveň dobře
tolerovaná.
Ropinirole Stada tablety s prodlouženým uvolňováním se užívají jednou denně, každý den v přibližně
stejnou dobu. Tablety lze užívat společně s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2)

Tablety přípravku Ropinirole Stada se musí spolknout celé. Nesmí se žvýkat, drtit ani dělit.


Titrace dávky při zahájení léčby

Počáteční dávkou ropinirolu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním jsou 2 mg podávané
jedenkrát denně po dobu prvního týdne. Od druhého týdne má být dávka zvýšena na 4 mg jednou
denně. Terapeutický účinek může být patrný již při dávce 4 mg ropinirolu ve formě tablet
s prodlouženým uvolňováním podávané jednou denně.

Pacienty, kteří zahájili léčbu denní dávkou 2 mg ropinirolu v tabletách s prodlouženým uvolňováním a
u nichž se objevily nežádoucí účinky, které nebyli schopni tolerovat, může být vhodné převést na
podávání ropinirolu ve formě potahovaných tablet (s okamžitým uvolňováním) v nižší denní dávce,
rozdělené do tří stejných dávek.

Terapeutický režim

Pacientům je třeba podávat co nejnižší dávku tablet ropinirolu s prodlouženým uvolňováním, při které
je dosaženo symptomatické úpravy zdravotního stavu.

Pokud není kontroly symptomů dosaženo nebo udrženo při podávání dávky 4 mg ropinirolu ve formě
tablet s prodlouženým uvolňováním jednou denně, může být denní dávka v týdenních či delších
intervalech postupně zvyšována o 2 mg až do dávky 8 mg ropinirolu tablet s prodlouženým
uvolňováním jednou denně.

Pokud není kontroly symptomů dosaženo nebo udrženo při podávání dávky 8 mg ropinirolu ve formě
tablet s prodlouženým uvolňováním jednou denně, může být denní dávka v dvoutýdenních či delších
intervalech postupně zvyšována o 2 až 4 mg. Maximální denní dávka tablet ropinirolu
s prodlouženým uvolňováním je 24 mg.

Doporučuje se předepisovat potřebnou dávku v co nejmenším počtu tablet s prodlouženým
uvolňováním tak, že se použijí co nejvyšší dostupné síly tablet ropinirolu s prodlouženým
uvolňováním.

Pokud je léčba na jeden či více dní přerušena, je vhodné léčbu znovu zahajovat postupnou titrací
dávky (viz výše).

Pokud se přípravek Ropinirole Stada tablety s prodlouženým uvolňováním používá jako adjuvantní
terapie k levodopě, může být dávka levodopy v závislosti na klinické odpovědi postupně snižována.
V klinických studiích, kdy byl současně podáván přípravek Ropinirole Stada tablety s prodlouženým
uvolňováním, byla dávka levodopy postupně snížena přibližně o 30 %. U pacientů s pokročilou
Parkinsonovou chorobou, kteří užívají přípravek Ropinirole Stada tablety s prodlouženým
uvolňováním v kombinaci s levodopou, se mohou během úvodní titrace dávky ropinirolu objevit
dyskineze. V klinických studiích bylo prokázáno, že snížením dávky levodopy lze dyskineze zlepšit
(viz bod 4.8).
Stránka 3 z

Pokud je pacient převáděn z jiného agonisty dopaminu na ropinirol, je třeba před nasazením ropinirolu
daný přípravek vysazovat podle doporučení příslušného držitele rozhodnutí o registraci.

Přerušení léčby
Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k rozvoji neuroleptického maligního syndromu (viz
bod 4.4).
Vysazování ropinirolu se provádí (stejně jako u jiných dopaminových agonistů) tak, že se postupně,
v týdenních intervalech, snižuje velikost denních dávek (viz bod 4.4).


Převedení z ropinirolu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním na ropinirol ve formě tablet
s prodlouženým uvolňováním:

Pacienti mohou být převedeni z ropinirolu ve formě potahovaných tablet (s okamžitým uvolňováním)
na ropinirol ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním ze dne na den. Dávka ropinirolu ve formě
tablet s prodlouženým uvolňováním by měla vycházet z celkové denní dávky ronirolu ve formě
s okamžitým uvolňováním, kterou pacient užíval.

V následující tabulce jsou uvedeny doporučené dávky ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním
pro pacienty, kteří jsou převáděni z ropinirolu ve formě potahovaných tablet (s okamžitým
uvolňováním):


Tabulka
Ropinirol ve formě
potahovaných tablet (s
okamžitým uvolňováním)
Celková denní dávka (mg)

Ropinirol ve formě tablet s
prodlouženým uvolňováním
Celková denní dávka (mg)



0,75 - 2,

- 4,
7,5 -
12
15 -
16

20


Po převedení na ropinirol ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním se může dávkování upravit v
závislosti na terapeutické odpovědi (viz výše Zahájení léčby a Terapeutický režim).

Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a starších je clearance ropinirolu snížena přibližně o 15 %. Přestože není u
těchto pacientů nutné dávku upravovat, dávka ropinirolu má být titrována dle individuální odpovědi až
do optimální klinické odpovědi pacienta za současného pečlivého sledování snášenlivosti. U pacientů
ve věku 75 let a starších je vhodné dávku při zahajování léčby titrovat pomaleji.

Porucha funkce ledvin
Stránka 4 z
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min)
nebyla pozorována žádná změna clearance ropinirolu, a proto není nutné u těchto pacientů dávkování
upravovat.

Ve studii s podáváním ropinirolu pacientům s renálním onemocněním v terminální fázi (pacienti na
hemodialýze) bylo prokázáno, že u těchto pacientů je třeba dávku upravit následujícím způsobem:
Doporučená počáteční dávka ropinirolu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním je 2 mg jednou
denně. Další zvyšování dávky se provádí na základně snášenlivosti a účinnosti. U pravidelně
hemodialyzovaných pacientů je maximální doporučená dávka ropinirolu ve formě tablet
s prodlouženým uvolňováním 18 mg/den. Po dialýze není třeba další, doplňující, dávky podávat (viz
bod 5.2).

Použití ropinirolu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než ml/min) bez pravidelné dialýzy nebylo hodnoceno.

Děti a dospívající
Podávání ropinirolu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním se u dětí do 18 let
nedoporučuje vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podávání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) bez pravidelné
hemodialýzy
• Porucha funkce jater

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ropinirol je spojován s výskytem somnolence a s epizodami náhlého nástupu spánku, zvláště u
pacientů s Parkinsonovou chorobou. Náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých
případech bez uvědomění si ospalosti nebo bez předcházejících varovných příznaků, byl u pacientů
hlášen méně často. Pacienti musí být o tomto informováni a musí jim být doporučeno, aby, pokud
užívají ropinirol, věnovali řízení vozidel nebo obsluze strojů zvýšenou pozornost. Pacienti, u nichž se
objevila somnolence a/nebo epizoda náhlého nástupu spánku, nesmí řídit vozidla a obsluhovat stroje.
Kromě toho je nutné zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby.

Pacienti se závažnými psychotickými poruchami, nebo s anamnézou těchto poruch by měli být
léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud prospěšnost léčby převáží nad možnými riziky.

Ropinirol může vyvolat dopaminergní dysregulační syndrom (DDS), který vede k nadměrnému
užívání přípravku.

Impulzivní poruchy
Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch.
Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu,
včetně ropinirolu, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického
hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého
a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo
postupné vysazení přípravku. Tyto poruchy byly hlášeny zejména při podávání vysokých dávek a
Stránka 5 z
po snížení dávky nebo vysazení přípravku byly většinou reverzibilní. V některých případech, kdy
se tyto poruchy vyskytly, byly u pacientů přítomny rizikové faktory, např. impulzivní chování
v anamnéze (viz bod 4.8).


Neuroleptický maligní syndrom

Příznaky připomínající neuroleptický maligní syndrom byly hlášeny po náhlém vysazení
dopaminergní terapie. Proto se doporučuje tuto léčbu omezovat postupně (viz bod 4.2).


Vzhledem k riziku vzniku hypotenze se doporučuje u pacientů s těžkým kardiovaskulárním
onemocněním (zejména při srdeční insuficienci) pravidelně monitorovat tlak krve, a to zejména
na počátku léčby.

Je známo, že kouření indukuje metabolismus zprostředkovaný CYP1A2, a proto, pokud pacienti
v průběhu podávání ropinirolu začínají nebo přestávají kouřit, může být nutné dávku ropinirolu
upravit.

Abstinenční syndrom při vysazení agonistů dopaminu (dopamine agonist withdrawal
syndrome, DAWS)

DAWS byl hlášen u agonistů dopaminu, včetně ropinirolu (viz bod 4.8). Při ukončování léčby u
pacientů s Parkinsonovou chorobou je třeba ropinirol vysazovat postupně (viz bod 4.2). Omezené údaje
naznačují, že pacienti s impulzivními poruchami (impulse control disorders) a pacienti užívající
vysokou denní dávku a/nebo vysoké kumulativní dávky agonistů dopaminu, mohou být vystaveni
vyššímu riziku rozvoje DAWS. Abstinenční příznaky mohou zahrnovat apatii, anxietu, depresi, únavu,
pocení a bolest a nereagují na levodopu. Před snižováním dávky a ukončením léčby ropinirolem musí
být pacienti informováni o možných abstinenčních příznacích. V průběhu snižování dávky a při
ukončování léčby mají být pacienti pečlivě sledováni. V případě závažných a/nebo přetrvávajících
abstinenčních příznaků lze zvážit dočasné opětovné podání ropinirolu v nejnižší účinné dávce.

Halucinace

Halucinace jsou známým nežádoucím účinkem při léčbě dopaminovými agonisty a levodopou.
Pacienti mají být informováni o možnosti výskytu halucinací.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

Přípravek Ropinirole Stada 2 mg obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a
galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Ropinirole Stada 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním obsahuje
barvivo na bázi azosloučenin, oranžová žluť (E 110), které může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Mezi ropinirolem a levodopou či domperidonem nejsou žádné farmakokinetické reakce, které by
vyžadovaly úpravy dávek těchto léčivých přípravků.

Stránka 6 z
Neuroleptika a jiní centrálně působící antagonisté dopaminu, jako například sulpirid nebo
metoklopramid, mohou snižovat účinnost ropinirolu, a proto je potřeba se současnému podávání
vyhnout.

U pacientů, kterým byly podávány vysoké dávky estrogenů, byly pozorovány zvýšené koncentrace
ropinirolu v plazmě. U pacientů, kteří užívají hormonální substituční terapii (HRT), lze podávání
ropinirolu zahájit obvyklým způsobem. Nicméně pokud je hormonální terapie během podávání
ropinirolu ukončena nebo nasazena, může být nutné dávku ropinirolu upravit.

Ropinirol je metabolizován především izoenzymem CYP1A2 ze systému cytochromu P450. Ve
farmakokinetické studii (s ropinirolem ve formě potahovaných tablet- tj. s okamžitým uvolňováním,
podávaným v dávce 2 mg třikrát denně) provedené u pacientů s Parkinsonovou chorobou se zjistilo, že
ciprofloxacin zvyšoval hodnoty Cmax ropinirolu o 60 % a AUC ropinirolu o 84 %, s možným rizikem
nežádoucích účinků. Z tohoto důvodu může být u pacientů, kteří jsou již léčeni ropinirolem, nutné
dávku ropinirolu upravit, pokud jim jsou nasazovány či vysazovány léčivé přípravky, u nichž je
známo, že inhibují CYP1A2, například ciprofloxacin, enoxacin nebo fluvoxamin.

Ve studii provedené u pacientů s Parkinsonovou chorobou zaměřené na farmakokinetickou interakci
mezi ropinirolem (podáván ropinirol ve formě potahovaných tablet s okamžitým uvolňováním v dávce
mg třikrát denně) a theofylinem, substrátem CYP1A2, se zjistilo, že ve farmakokinetice ropinirolu
ani theofylinu nedošlo k žádným změnám.

Je známo, že kouření indukuje metabolismus zprostředkovaný CYP1A2, a proto, pokud pacienti
v průběhu podávání ropinirolu začínají nebo přestávají kouřit, může být nutné dávku ropinirolu
upravit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání ropinirolu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známé, a proto se ropinirol nedoporučuje v těhotenství podávat,
pokud možný přínos pro matku nepřeváží možné riziko pro plod.

Kojení
Ropinirol nemá být podáván kojícím matkám, neboť může potlačit laktaci.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu na fertilitu u člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti, kterým je podáván ropinirol a u nichž se vyskytne somnnolence a/nebo náhlé epizody
spánku, musí být upozorněni, aby až do doby, než tyto rekurentní epizody a somnolence
ustoupí, neřídili motorová vozidla ani neprováděli činnosti, při nichž může v důsledku snížené
pozornosti dojít k ohrožení jejich zdraví či života nebo zdraví či života jiných osob (viz bod
4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Stránka 7 z
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu.
Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích s podáváním ropinirolu jako
monoterapie nebo jako adjuvantní léčby k levodopě.

Frekvence výskytu je klasifikována následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.


Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích Parkinsonovy nemoci při podávání přípravku
Ropinirole Stada tablety s prodlouženým uvolňováním v dávkách až 24 mg/den.


Použití v monoterapii Použití v adjuvantní terapii
Psychiatrické poruchy
Časté Halucinace Halucinace
Není známo agrese*
* agrese byla spojena
s psychotickou
reakcí, stejně jako
kompulzivní
symptomy

Poruchy nervového systému
Velmi časté Somnolence Dyskineze
U pacientů s pokročilou
Parkinsonovou nemocí se
mohou během úvodní titrace
dávky ropinirolu objevit
dyskineze. V klinických
studiích bylo prokázáno, že
dyskinezi lze upravit
snížením dávky levodopy
(viz bod 4.2).
Časté

Závrať (včetně vertiga)

Somnolence, závrať (včetně
vertiga)
Cévní poruchy
Časté Posturální hypotenze,
hypotenze
Méně časté Posturální hypotenze,
hypotenze

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea
Časté Zácpa Nauzea, zácpa
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Periferní edém Periferní edém

Není známo Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty
včetně apatie, anxiety, deprese, únavy, pocení a bolesti

Stránka 8 z

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků byly v klinických studiích u pacientů s Parkinsonovu
nemocí, kterým byl podáván ropinirol ve formě tablet s okamžitým uvolňováním (v dávkách až mg/ den) a po uvedení přípravku na trh hlášeny následující nežádoucí účinky.


Použití v monoterapii Použití v adjuvantní terapii
Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivní reakce (zahrnující kopřivku, angioedém, kožní
vyrážku a svědění)
Psychiatrické poruchy
Časté Zmatenost
Méně časté Psychotické reakce (jiné než
halucinace) včetně deliria,
klamavých přestav, paranoi
Psychotické reakce (jiné než
halucinace) včetně deliria,
klamavých přestav, paranoi
Není známo Dopaminergní Dysregulační Syndrom (DDS)
Poruchy nervového systému
Velmi časté Synkopa Somnolence
Méně časté Náhlý nástup spánku,
nadměrná denní somnolence
Náhlý nástup spánku,
nadměrná denní somnolence
Podávání ropinirolu je spojeno se somnolencí a často bylo
spojeno s nadměrnou denní somnolencí a epizodami náhlého
nástupu spánku
Cévní poruchy
Méně časté Hypotenze nebo posturální
hypotenze, která je závažná
jen ve vzácných případech
Hypotenze nebo posturální
hypotenze, která je závažná jen
ve vzácných případech
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea
Časté Zvracení, pálení žáhy, bolest
břicha
Pálení žáhy
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Jaterní reakce, zejména
zvýšení jaterních enzymů
Jaterní reakce, zejména
zvýšení jaterních enzymů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Otok dolních končetin

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminu, včetně ropinirolu, se mohou rozvinout symptomy jako
patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité
a nutkavé přejídání. (viz bod 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“).

Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty

Při snížení dávky nebo vysazení dopaminových agonistů, včetně ropinirolu, se mohou
vyskytnout nemotorické nežádoucí účinky (viz bod 4.4).
Stránka 9 z

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy předávkování ropinirolem souvisejí s dopaminergní aktivitou přípravku.
Tyto symptomy mohou být zmírněny podáváním vhodných antagonistů dopaminu, jako jsou např.
neuroleptika nebo metoklopramid.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Agonisté dopaminu. ATC kód: N04BC04.


Mechanismus účinku

Ropinirol je neergolinový agonista dopaminových D2/D3 receptorů, který stimuluje dopaminové
receptory ve striatu.

Ropinirol upravuje nedostatek dopaminu, který je charakteristický pro Parkinsonovu nemoc, stimulací
dopaminergních receptorů ve striatu.

Ropinirol působením na hypotalamus a hypofýzu inhibuje sekreci prolaktinu.

Klinická účinnost a bezpečnost

36týdenní, dvojitě zaslepená, zkřížená studie probíhající ve třech obdobích provedená se pacienty s časnou fází Parkinsonovy choroby prokázala non-inferioritu ropinirolu ve formě tablet
s prodlouženým uvolňováním v porovnání s ropinirolem ve formě potahovaných tablet (s
okamžitým uvolňováním) při hodnocení primárního cílového parametru účinnosti, tj. léčebného
rozdílu ve změně od vstupu do studie na základě skóre motorického vyšetření UPDRS (Unified
Parkinson’s Disease Rating Scale) (bylo definováno tříbodové rozpětí non-inferiority pro skóre
motorického vyšetření UPDRS). Korigovaná hodnota středního rozdílu mezi ropinirolem ve
formě tablet s prodlouženým uvolňováním a tablet s okamžitým uvolňováním byla při dosažení
cílového parametru studie -0,7 bodu (95% IS: [-1,51; 0,10], p=0,0842).

Po převedení z užívání ropinirolu ve formě potahovaných tablet (s okamžitým uvolňováním) na
ropinirol ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním ze dne na den nedošlo ke zhoršení profilu
nežádoucích účinků a u méně než 3 % pacientů bylo nutné dávkování upravovat. (Ve všech
případech, kdy bylo nutné dávku upravit, se jednalo o zvýšení dávky o jednu hladinu v
dávkovacím schématu. U žádného z pacientů nebylo nutné dávku snižovat.).

24týdenní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, paralelní studie používající ropinirol ve
formě tablet s prodlouženým uvolňováním k adjuvantní terapii u pacientů s Parkinsonovou
chorobou, jejichž stav nebyl optimálně kontrolován levodopou, prokázala klinicky relevantní a
Stránka 10 z
statisticky signifikantní superioritu ve srovnání s placebem při hodnocení primárního cílového
parametru, tj. změny od vstupu do studie v „awake time off“ (tj. čas strávený ve stavu špatné
pohyblivosti) (korigovaný střední rozdíl v léčbě byl -1,7 hodin (95 % IS: [-2.34; -1,09],
p<0,0001).
Toto zjištění bylo podpořeno sekundárními parametrey účinnosti, tj. změnou od vstupu do studie
v celkovém „awake time on“ (tj. čas strávený ve stavu dobré pohyblivosti) (+1,7 hodin (95 % IS:
[1,06; 2,33], p<0,0001) a v celkovém „awake time on“ bez obtěžujících dyskinéz (+1,5 hodin (% IS: [0,85; 2,13], p<0,0001). Důležité je, že od vstupu do studie nebylo zjištěno žádné zvýšení v
„awake time on“ s obtěžujícími dyskinezemi, a to ani na základě údajů z denních karet, ani z
údajů UPDRS skóre.


Studie účinku ropinirolu na srdeční repolarizaci
Důkladná studie QT intervalu u mužských a ženských zdravých dobrovolníků, kterým byly podávány
dávky 0,5 mg, 1 mg, 2 a 4 mg ropinirolu ve formě potahovaných tablet (s okamžitým uvolňováním)
jednou denně, prokázala, že ve srovnání s placebem se po podání dávky 1 mg ropinirolu QT interval
prodlužuje o maximálně 3,46 milisekundy (bodový odhad). Horní hranice jednostranného 95%
intervalu spolehlivosti byla pro největší střední účinek méně než 7,5 milisekund. Účinek ropinirolu ve
vyšších dávkách nebyl systematicky hodnocen.
Dostupné klinické údaje z důkladné studie QT intervalu nenaznačily, že by podávání ropinirolu v
dávkách až 4 mg/den vedlo k riziku prodloužení QT intervalu. Riziko prodloužení QT intervalu nelze
vyloučit, neboť studie QT intervalu s podáváním dávek až 24 mg/den nebyly prováděny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost ropinirolu je přibližně 50 % (36 % až 57 %). Po perorálním podání ropinirolu
ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním se plazmatické koncentrace zvyšují pomalu, přičemž
medián času do dosažení Cmax je ve většině případů mezi 6 a 10 hodinami.
Ve studii, kdy byli pacienti s Parkinsonovu nemocí hodnoceni po dosažení rovnovážného stavu
hladiny ropinirolu po podávání 12 mg ropinirolu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním
jedenkrát denně, bylo zjištěno, že po jídle s vysokým obsahem tuků se systémová expozice ropinirolu
zvýšila, neboť došlo ke zvýšení AUC průměrně o 20 % a Cmax průměrně o 44 %. Tmax bylo dosaženo o
hodiny později. Nicméně se nepředpokládá, že by tyto změny byly klinicky relevantní (např.
zvýšením incidence nežádoucích účinků).
Systémová expozice ropinirolu je po podání stejné denní dávky ropinirolu ve formě tablet
s prodlouženým uvolňováním a ropinirolu ve formě potahovaných tablet (s okamžitým uvolňováním)
srovnatelná.

Distribuce

Vazba ropinirolu na plazmatické bílkoviny je nízká (10 - 40 %). V souladu se svojí vysokou lipofilitou
vykazuje ropinirol velký distribuční objem (přibližně 7 l/kg).

Biotransformace

Ropinirol je převážně metabolizován působením izoenzymu CYP1A2 a jeho metabolity jsou
eliminovány zejména močí. Hlavní metabolit je na zvířecích modelech, ve kterých byla
hodnocena dopaminergní funkce, přinejmenším 100krát méně účinný než ropinirol.

Eliminace

Stránka 11 z
Ropinirol je ze systémové cirkulace eliminován s průměrným eliminačním poločasem přibližně hodin. Zvýšení systémové expozice vůči ropinirolu (Cmax a AUC) je v rozsahu terapeutických dávek
přibližně lineární. Po jednorázovém a opakovaném perorálním podání není pozorována žádná změna v
clearance ropinirolu. Byla pozorována výrazná interindividuální variablitita farmakokinetických
parametrů. Po podání ropinirolu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním byla v ustáleném stavu
interindividuální variabilita Cmax mezi 30 % a 55 % a AUC mezi 40 % a 70 %.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s Parkinsonovou nemocí a s mírou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyly
pozorovány žádné změny farmakokinetiky ropinirolu.

U pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu, kteří pravidelně podstupují hemodialýzu, byla
clearance ropinirolu po perorálním podání snížena přibližně o 30 %. Clearance metabolitů ropinirolu
SKF-104557 a SKF-89124 po jeho perorálním podání byla také snížena přibližně o 80 %, resp. 60 %.
Z tohoto důvodu je u těchto pacientů s Parkinsonovou nemocí doporučeno maximální dávku snížit na
18 mg/den (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Reprodukční toxicita
Podávání ropinirolu březím samicím potkanů v dávkách toxických pro samici vedlo ke snížení
hmotnosti fetu po dávce 60 mg/kg (dávka odpovídající přibližně dvojnásobku AUC, které je dosaženo
po podávání maximální dávky u člověka), zvýšení počtu fetálních úmrtí po dávce 90 mg/kg (dávka
odpovídající přibližně trojnásobku AUC, které je dosaženo po podávání maximální dávky u člověka) a
malformací prstů po dávce 150 mg/kg (dávka odpovídající přibližně pětinásobku AUC, které je
dosaženo po podávání maximální dávky u člověka). Po dávce 120 mg/kg (dávka odpovídající
přibližně čtyřnásobku AUC, které je dosaženo po podávání maximální dávky u člověka) nebyl
prokázán teratogenní účinek u potkanů, ani nebylo zaznamenáno, že by došlo k ovlivnění vývoje u
králíků.

Toxikologie
Toxikologický profil je v zásadě určen farmakologickým účinkem ropinirolu: změny chování,
hypoprolaktinémie, snížení krevního tlaku a srdeční frekvence, ptóza a salivace. V dlouhodobé studii
s podáváním nejvyšších dávek (50 mg/kg/den) byla pouze u potkaních albínů pozorována degenerace
retiny a tento účinek pravděpodobně souvisel se zvýšenou expozicí světlu.

Genotoxicita
Genotoxicita nebyla v obvyklém souboru in vitro a in vivo testů pozorována.


Kancerogenita
Ve dvouletých studiích provedených na myších a potkanech s podáváním dávek až 50 mg/kg nebyl u
myší kancerogenní účinek prokázán. U potkanů byly jedinými lézemi souvisejícími s ropinirolem
hyperplazie Leydigových buněk a testikulární adenom, které byly vyvolány hypoprolaktinemickým
účinkem ropinirolu. Tyto léze se považují za druhově specifický jev a nepředstavují nebezpečí s
ohledem na klinické používání ropinirolu.


Farmakologické studie bezpečnosti
Studie in vitro prokázaly, že ropinirol inhibuje proudy zprostředkované hERG. IC50 je 5x vyšší než
očekávaná plazmatická koncentrace u pacientů, kterým je podávána nejvyšší doporučená dávka (mg/den), viz bod 5.1.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Stránka 12 z
6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
amonio-methakrylátový kopolymer typ B
hypromelosa
natrium-lauryl-sulfát
kopovidon
magnesium-stearát



Potahová vrstva:
Ropinirole Stada 2mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
monohydrát laktosy
hypromelosa (E 464)
oxid titaničitý (E 171)
triacetin
červený oxid železitý (E 172)



Ropinirole Stada 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
oxid titaničitý (E 171)
hypromelosa (E 464)
makrogol hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
hlinitý lak oranžové žluti (E 110)


Ropinirole Stada 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
oxid titaničitý (E 171)
hypromelosa (E 464)
makrogol červený oxid železitý (E 172)
černý oxid železitý (E 172)
žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po prvním otevření: 168 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Druh obalu

Stránka 13 z
Bílý neprůhledný PVC/PCTFE/Al blistr, nebo bílá neprůhledná HDPE lahvička s dětským
bezpečnostním šroubovacím uzávěrem obsahující vysoušedlo.

Velikost balení

Ropinirole Stada 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: Balení obsahující 7, 14, 21, 28, 30, 56,
60, 84, 90, 98, 100,120 nebo 168 tablet s prodlouženým uvolňováním.


Ropinirole Stada 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: Balení obsahující 14, 28, 30, 56, 60, 84,
90, 98,100, 120 nebo 168 tablet s prodlouženým uvolňováním.


Ropinirole Stada 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: Balení obsahující 14, 28, 30, 56, 60, 84,
90, 98, 100, 120, nebo 168 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2‐18,
D‐61118 Bad Vilbel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

mg: 27/679/12-C
mg: 27/680/12-C
mg: 27/681/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE


Datum první registrace: 19. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 29. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 8.