ROSUCARD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls301903/2020, sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosucard 15 mg potahované tablety
Rosucard 30 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rosucard 15 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum calcicum
15,6 mg, odpovídající rosuvastatinum 15 mg.
Rosucard 30 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum calcicum
31,2 mg, odpovídající rosuvastatinum 30 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Rosucard 15 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 85,5 mg laktózy (jako
monohydrát).
Rosucard 30 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 171 mg laktózy (jako
monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Rosucard 15 mg potahované tablety: oranžové až okrové, potahované, kulaté tablety o průměru cca
mm.
Rosucard 30 mg potahované tablety: žluté až tmavě žluté, potahované, kulaté tablety o průměru cca
10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolemie
Dospělí, dospívající a děti od 6 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa včetně heterozygotní
familiární hypercholesterolemie) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním
opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a nefarmakologickou léčbu (např. cvičení,
redukce tělesné hmotnosti) není uspokojivá.
Dospělí, dospívající a děti od 6 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk diety
nebo jiné hypolipidemické léčby (např. LDL aferézy) nebo samostatně, pokud se tyto nedoporučují.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je třeba u pacienta nasadit standardní hypolipidemickou dietu, která má
pokračovat i v průběhu farmakologické léčby.
Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu
s platnými směrnicemi pro léčbu.

Dávkování

Léčba hypercholesterolemie
Doporučená počáteční dávka je 5 mg nebo 10 mg perorálně jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny
neužívali, i u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy.
Počáteční dávka se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a kardiovaskulárního rizika,
stejně jako na základě rizika možných nežádoucích účinků (viz bod 4.4 a 4.8). V případě potřeby je
možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovou hladinu (viz bod 5.1).
Vzhledem k množícím se hlášením nežádoucích účinků s dávkou 40 mg ve srovnání s nižšími
dávkami (viz bod 4.8) finální titrace dávky na 30 mg nebo na maximální dávku 40 mg přichází
v úvahu pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií s vysokým kardiovaskulárním rizikem
(zejména familiární hypercholesterolemií), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg dosaženo
léčebného cíle. Tito pacienti mají být pravidelně sledováni (viz bod 4.4). Doporučuje se kontrola
u specialisty v případě, že se přechází na dávku 30 mg nebo 40 mg.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Pediatrické použití přípravku by mělo být vyhrazeno pouze specialistům.

Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stádium podle Tannera < II-V)
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá počáteční dávka
mg denně.
- U dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka
v rozmezí 5-10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována
bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 10 mg.
- U dětí ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka
v rozmezí 5-20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována
bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg.

Titrace dávky se má provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak
se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby
rosuvastatinem mají děti a dospívající dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta má
pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená maximální dávka u dětí ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární
hypercholesterolemií je 20 mg jednou denně.
Doporučená počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně podle věku, tělesné hmotnosti a předchozí
zkušenosti s použitím statinů. Dávka má být titrována až na maximální dávku 20 mg, podle
individuální odpovědi a tolerance pediatrických pacientů, jak je popsáno v doporučeních pro léčbu
pediatrické populace (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem mají děti a dospívající
dodržovat standardní cholesterol snižující dietu, a v této dietě pokračovat v průběhu léčby
rosuvastatinem.
U této populace existují pouze omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.

Tablety 30 mg a 40 mg nejsou vhodné k použití u pediatrických pacientů.


Děti mladší než 6 let
Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se
nedoporučuje podávat rosuvastatin dětem mladším než 6 let.

Starší pacienti
U pacientů starších než 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku
není třeba dále upravovat s ohledem na věk.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je
doporučená počáteční dávka 5 mg. Dávka 30 mg a 40 mg je u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin kontraindikována. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku
kontraindikováno (viz body 4.3 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s Child-Pughovým skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové
expozice rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pughovým skóre
a 9 (viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba zvážit stanovení funkce ledvin (viz bod 4.4). Zkušenosti
s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-Pughovým skóre nad 9 nejsou dostupné. Rosuvastatin je
kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Rasa
U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s asijskými předky je 5 mg. Dávka 30 a 40 mg je
u těchto pacientů kontraindikována.

Genetický polymorfismus
Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou vést k vyšší expozici rosuvastatinu (viz
bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní
dávku rosuvastatinu.

Pacienti s predispozicí k myopatii
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4).
Dávka 30 a 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).

Současná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván současně s některými léčivými
přípravky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s těmito
transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteáz včetně kombinací ritonavir
a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Kdykoli je to možné, je třeba zvážit
alternativní možnosti léčby, a pokud je to nezbytné, zvážit dočasné přerušení léčby rosuvastatinem.
V případech, kdy je současná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je nutné pečlivě
zvažovat poměr prospěchu a rizika současné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety přípravku Rosucard se polykají celé a zapíjejí vodou.
Přípravek Rosucard lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Rosuvastatin je kontraindikován:
- u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1,
- u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené
koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice
normy,
- u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min),
- u pacientů s myopatií,
- u pacientů, kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5),
- u pacientů, kteří užívají cyklosporin,
- po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku neužívajících účinná kontracepční
opatření.

Dávka 30 mg a 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze, např.
u pacientů:
- se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min),
- s hypofunkcí štítné žlázy,
- s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch,
- s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA
reduktázy nebo fibrátů,
- nadměrně požívajících alkohol,
- u kterých může dojít k vzestupu plazmatických hladin,
- asijského původu,
- současně užívajících fibráty.
(Viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření
moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu a ve většině případů
šlo o proteinurii transientní a intermitentní. Nález ve většině případů nevedl k akutnímu či
progresivnímu onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení
závažných nežádoucích účinků vyšší u dávky 40 mg. U pacientů léčených dávkou 30 mg a 40 mg je
vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do rutinních kontrol.

Účinky na kosterní svaly
Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách  20 mg byly hlášeny nežádoucí
účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně byl
hlášen výskyt rhabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy.
Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnost při současném použití (viz bod
4.5). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu
rhabdomyolýzy v souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny
zvýšení hodnot CK, která může zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK významně zvýšené
( 5× ULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5-7 dní. Jestliže opakovaná kontrola potvrdí
CK  5× ULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou
Rosuvastatin podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat s opatrností
pacientům s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze. Mezi predispoziční faktory patří:
- porucha funkce ledvin,

- hypofunkce štítné žlázy,
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch,
- předcházející anamnéza muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátů,
- nadměrné požívání alkoholu,
- věk nad 70 let,
- stavy, při kterých může dojít k zvýšení plazmatických hladin rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.5 a
5.2),
- současné užívání fibrátů.
U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se
jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené ( 5× ULN), léčba se nemá
zahajovat.

V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost
a křeče, zvláště pokud jsou spojeny s malátností a horečkou. U těchto pacientů je třeba stanovit
hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (> 5× ULN), anebo
jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty
CK  5× ULN), je třeba léčbu rosuvastatinem přerušit. Po odeznění symptomů a úpravě hodnot CK je
třeba zvážit opětovné zahájení léčby rosuvastatinem, nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA
reduktázy v nejnižší dávce a důkladně pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není potřeba
pravidelně sledovat hodnoty CK. Byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky
zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu léčby nebo po léčbě statiny, včetně
rosuvastatinu. IMNM je klinicky charakterizovaná slabostí proximální části svalů a zvýšenou
hodnotou sérové kreatinkinázy, která přetrvává i po přerušení léčby statinem.

V klinickém hodnocení přípravku na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci rosuvastatinu s jinou
léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní svalstvo. Nicméně, u pacientů, kteří užívali
jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu,
s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antibiotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými
antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií.
Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává současně s některými inhibitory HMG-CoA
reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin
lipidů současným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu má převýšit potenciální riziko těchto
kombinací. Dávka 30 mg a 40 mg je kontraindikovaná při současném užívání fibrátů (viz body 4.5 a
4.8).

Přípravek Rosucard se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo
během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání
kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba
statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně
kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou
pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Léčbu
statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností,
kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí,
lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Rosucard a kyseliny fusidové pod
pečlivým lékařským dohledem.

Rosuvastatin se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na
myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální
nedostatečnosti v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky,
trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba věnovat zvýšenou pozornost
pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba se má přerušit
nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne trojnásobku normální hodnoty.
Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních
transamináz) v poregistračním sledování byla vyšší u dávek 40 mg.
U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreoidismem, popř. nefrotickým
syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před započetím léčby rosuvastatinem.

Rasa
Výsledky farmakologických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve
srovnání s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.3, 4.2 a 5.2).

Inhibitory proteáz
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin současně s inhibitory proteáz v kombinaci s ritonavirem,
byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba zvážit jak prospěch z léčby
rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány inhibitory proteáz, tak
riziko zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu pří zahájení léčby a zvyšování dávky
rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Současné užívání s některými inhibitory proteáz
se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,
zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří:
dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta tělesné hmotnosti a horečka).
Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi, a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevyšuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika, a není proto
důvod pro ukončení léčby statiny. Rizikoví pacienti (hladina glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l,
BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být
život ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích
závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku Rosucard okamžitě přerušit a zvážit
alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Rosucard rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS,
nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Rosucard již nikdy znovu zahajovat.

Pediatrická populace

Hodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků
pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali
rosuvastatin, je omezeno na období 2 let. Po 2 letech léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI
nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).
V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10× ULN
a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.8).


Pomocné látky
Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu
OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky,
které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 tabulka 1).

Cyklosporin
Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických
koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz tabulka 1). Rosuvastatin je
kontraindikován u pacientů současně léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Současné podávání
rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteáz
Současné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteáz může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když
je přesný mechanismus interakce neznámý (viz tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii se
zdravými dobrovolníky bylo současné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku inhibitorů proteáz (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) spojeno s 3násobným, resp. 7násobným
zvýšením AUC rosuvastatinu, resp. Cmax. Současné podávání rosuvastatinu a některých inhibitorů
proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného
zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná
farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce.
Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu
lipidů ( 1g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy
pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 30 mg
a 40 mg je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka
u těchto pacientů má být 5 mg.

Ezetimib
Současné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC
rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (viz tabulka 1). Farmakodynamické interakce
vyjádřené jako nežádoucí účinky však nemohou být vyloučeny (viz bod 4.4).

Antacida
Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl
menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce
se nezkoumal.


Erythromycin
Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a 30% snížení
hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu PVýsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem
izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto izoenzymy.
Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem Pneočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo
ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné klinicky významné
interakce.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též tabulka 1)
Pokud je nutné současně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že
zvyšují expozici rosuvastatinu, dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. V případě, že je
očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka
rosuvastatinu 5 mg. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice
rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících
léčivých přípravků, např. 20 mg rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10 mg
rosuvastatinu v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.

Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí
snižující se velikosti vlivu) z publikovaných klinických studií

2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg/voxilaprevir mg + voxilaprevir 100 mg OD po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný ↑
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný ↑
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný ↑
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů 10 mg, jednorázově 3,1násobný ↑
velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný ↑
ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg
OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný ↑
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dnů 10 mg, jednorázově 2,3násobný ↑
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dnů 5 mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑
klopidogrel 300 mg, iniciální dávka, pokračovací dávka
75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný ↑

Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný ↑
eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný ↑
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑
dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný ↑
itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově **1,4násobný ↑
ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů **1,2 násobný ↑
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% ↓
baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% ↓
*Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako “↑”, snížení jako “↓”.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID =
čtyřikrát denně.

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu
při souběžném podávání:
Aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol 200 mg OD po
dobu 11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol 200 mg BID
po dobu 7 dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.

Vliv rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky
Antagonisté vitaminu K
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné
monitorování INR.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba
Současné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu
o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek
perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících současně rosuvastatin a substituční hormonální
léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému
efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře
tolerována.


Jiné léčivé přípravky
Digoxin
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce
s digoxinem.

Kyselina fusidová
Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny.
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem (viz také bod 4.4).

Tikagrelor
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není
znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Rosuvastatin je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.
Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud
pacientka otěhotní v průběhu užívání tohoto přípravku, je nutné podávání přípravku okamžitě přerušit.
U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle
farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin ovlivňoval tyto
schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se během léčby může
objevit závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly identifikovány, jsou obvykle mírné a přechodné. V kontrolovaných
klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Na základě údajů z klinických studií a rozsáhlých post-marketingových zkušeností uvádí následující
tabulka profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Níže uvedené nežádoucí účinky jsou seřazeny dle
frekvence výskytu a třídy orgánových systémů.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou seřazeny dle následující konvence:
časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi
vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Tabulka 2: Nežádoucí účinky na základě klinických a post-marketingových zkušeností

Třídy orgánových systémů podle databáze
MedDRA

Frekvence
výskytu
Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Vzácné Reakce přecitlivělosti včetně angioedému
Endokrinní poruchy


Časté Diabetes mellitusPsychiatrické poruchy Není známo Deprese
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy Závrať
Velmi vzácné Polyneuropatie Ztráta paměti
Není známo
Periferní neuropatie
Poruchy spánku (včetně
nespavosti a nočních můr)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Není známo Kašel Dušnost
Gastrointestinální poruchy
Časté Zácpa, nauzea Bolest břicha
Vzácné Pankreatitida
Není známo Průjem
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné Zvýšení jaterních transamináz
Velmi vzácné Žloutenka Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté
Pruritus
Vyrážka
Urtikárie
Není známo
Stevensův-Johnsonův syndrom
Léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
Časté Myalgie
Vzácné Myopatie (včetně myozitidy)
Rhabdomyolýza
Lupus-like syndrom
Ruptura svalu
Velmi vzácné Artralgie

Není známo Imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie, poruchy
šlach, někdy komplikované
rupturou
Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné Hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Astenie

Není známo Edémy
Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti a absenci rizikových faktorů (glukosa nalačno
≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější se
zvyšující se dávkou přípravku.

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků
zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového
množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než
% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 a 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů, kterým byl
podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie
z negativního nálezu, resp. stopového množství na +. V průběhu pokračující léčby došlo ve většině
případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií
a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo
progresivním onemocněním ledvin.
U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.

Účinky na kosterní svalstvo
Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách  20 mg pozorovány
nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a vzácně rhabdomyolýza
s nebo bez akutního selhání ledvin.
U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve
většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší
( 5× ULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících
rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento
vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky
- Sexuální dysfunkce
- Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny
(viz bod 4.4)

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg.

Pediatrická populace

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10× ULN
a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl
bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by
měla být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu
kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy,
ATC kód: C10A A
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy
cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny
cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje
celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu, triglyceridů
a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a
zvyšuje hladinu ApoA-I (viz Tabulka 3). Rosuvastatin snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový
C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).

Dávka
(mg)
N LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů
a udržuje se dále.


Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou
hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny
pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.
Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byl rosuvastatin podáván
celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky
vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci denní dávky na
40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. 33 % pacientů dosáhlo směrné hodnoty EAS
pro hladinu LDL-C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů
(včetně 8 pediatrických pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na
rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem probandů bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční
(definováno jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou
hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením
tloušťky intima media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem
v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin
významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání
s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p < 0,0001).
Změna oproti výchozí hodnotě byla minus 0,0014 mm/rok (- 0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro
rosuvastatin oproti progresi plus 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Dosud nebyla
zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná
populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a
nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg má být
předepisována pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem
(viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)“.
Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8 901),
nebo rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.
Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání
s placebem.
V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1 558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr
kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve
srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 paciento roků dosáhlo 8,8.
Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce
rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 % (9 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení
kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003)
ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,na 1000 paciento roků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 %
rosuvastatin; 0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 %
rosuvastatin; 0,03 % placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba
byly: infekce močových cest (8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin;
7,2 % placebo), bolest zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 %
placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě slepé randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176, chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie
s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo
dětem ve věku 10-17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci)
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván
rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10-13 let
a přibližně 17 %, 18 %, 40 % resp. 25 % ve stádiu II, III, IV resp. V podle Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp. 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 resp.
20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než
2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání
(viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) není vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek,
stádium podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně.
U pacientů ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg
jednou denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Po 24měsíční léčbě rosuvastatinem bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou
nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou -43% (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc:
133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až < 10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené
metodou nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL-C -43% (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24.
měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let -45% (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc:
124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let -35% (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc:
153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným
průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů
a lipoproteinů: HDL-C celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový
cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny
byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě
zaslepené placebem kontrolované zkřížené multicentrické klinické studii u 14 dětí a dospívajících (ve
věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní
4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, zkříženou
fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou

placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této
léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,005) snížení
LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l) vs. placebo. Bylo pozorováno statisticky významné
snížení celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %,
p = 0,024) a také snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a
apoB/apoA-1 po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech
léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu týdnů.

U 1 pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-
C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po
dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií bylo v otevřené studii titrace dávky (viz výše) procentuální snížení oproti
výchozím hodnotám u LDL-C (o 21 %), celkového cholesterolu (o 19,2 %) a nonHDL-C (o 21 %) po
týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg konzistentní s výše uvedenou studií u dětí a dospívajících
s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární
hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod
4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo přibližně za
hodin. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu
a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus
s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450.
Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní
identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 %
méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-
CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí.
Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nezvyšuje s rostoucí dávkou přípravku.
Geometrický průměr hodnoty plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability
21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce
rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci
rosuvastatinu.


Linearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace
Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá u dospělých vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu. Expozice u dětí
a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií se zdá být podobná nebo menší než
expozice u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz „

Pediatrická populace“ níže).

Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax
u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským
etnikem. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační
farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským
a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až
středně závažná renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-
desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný
vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-
desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu
v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými
dobrovolníky.

Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pughovým skóre 7 a méně. U 2 jedinců s Child-Pughovým skóre
a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším
skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pughovým skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP
transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým
polymorfismem existuje zvýšené riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s vyšší expozicí (AUC) rosuvastatinu ve srovnání
s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí
běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje
se podávat nižší dávku rosuvastatinu.

Pediatrická populace

Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10 až 17 let nebo 6 až 17 let (celkem pacientů) prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých
pacientů nebo je menší. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu
let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě
bezpečnostních farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál. Specifické
testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických
studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny
jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů,

ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů
byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována
u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat.
Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně
převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktózy
mikrokrystalická celulóza
sodná sůl kroskarmelózy
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potahová vrstva
hypromelóza
makrogol
oxid titaničitý (E171)
mastek
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172) – jen pro 15 mg

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky pro uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC-Al blistry.
Velikost balení:
Rosucard 15, 30 mg potahované tablety: 14, 28, 56, 84, 98 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Rosucard 15 mg: 31/464/20-C
Rosucard 30 mg: 31/465/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

1. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 3.