RUZEB - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn suklsa k sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ruzeb 20 mg/10 mg tablety
Ruzeb 10 mg/10 mg tablety
Ruzeb 5 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

20 mg/10 mg tablety: jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a
ezetimibum 10 mg
10 mg/10 mg tablety: jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a
ezetimibum 10 mg
mg/10 mg tablety: jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 5 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a
ezetimibum 10 mg
Pomocné látky se známým účinkem:
20 mg/10 mg: jedna tableta obsahuje 228,29 mg monohydrátu laktózy.
10 mg/10 mg: jedna tableta obsahuje 238,39 mg monohydrátu laktózy.
mg/10 mg: jedna tableta obsahuje 243,89 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

tableta
20 mg/10 mg: bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní nepotahované tablety. Průměr tablety je 11 mm.
10 mg/10 mg: bílé až téměř bílé oválné bikonvexní nepotahované tablety, na jedné straně s vyražením
E1 a na druhé straně s vyražením 1. Rozměry tablety jsou 15 mm x 7 mm.
mg/10 mg: bílé až téměř bílé kulaté ploché nepotahované tablety, na jedné straně s vyražením E2 a
na druhé straně s vyražením 2. Průměr tablety je 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie
Přípravek Ruzeb je indikován jako doplněk k dietním opatřením k léčbě primární hypercholesterolemie
jako substituční léčba u dospělých pacientů, kteří jsou již dostatečně kompenzováni jednotlivými
léčivými látkami podávanými souběžně ve stejných dávkách jako ve fixní dávkové kombinaci, ale jako
samostatné přípravky.
Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Ruzeb je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod jako substituční léčba u
pacientů s ischemickou chorobou srdeční (CHD, coronary heart disease) a s akutním koronárním
syndromem (ACS, acute coronary syndrome) v anamnéze, kteří jsou již dostatečně kompenzováni
jednotlivými léčivými látkami podávanými souběžně ve stejných dávkách jako ve fixní dávkové
kombinaci, ale jako samostatnými přípravky.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Přípravek Ruzeb je indikován u dospělých pacientů jejichž hypercholesterolemie je adekvátně
kompenzována jednotlivě podávanými jednosložkovými přípravky ve stejných dávkách jako je
doporučená kombinace. Pacienti mají být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby
přípravkem Ruzeb musí v dietě pokračovat.
Doporučená denní dávka je jedna tableta příslušné síly s jídlem nebo bez jídla.
Přípravek Ruzeb není vhodný pro počáteční léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování, pokud je
třeba, má být prováděna s jednosložkovými přípravky a teprve po nastavení vhodných dávek lze přejít
na fixní kombinaci odpovídajících sil. Přípravek Ruzeb není vhodnou variantou u pacientů, kteří
potřebují být léčeni 40 mg dávkou rosuvastatinu.
Přípravek Ruzeb je nutno podávat ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových
kyselin.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ruzeb u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti
dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, nelze však uvést žádné doporučení týkající se
dávkování.
Starší pacienti
U pacientů >70 let věku se doporučuje počáteční dávka 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4). Fixní
kombinace není vhodná pro počáteční léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování, pokud je třeba,
má být prováděna
s jednosložkovými přípravky a teprve po nastavení vhodných dávek lze přejít na fixní kombinaci
odpovídajících sil.
Dávkování u pacientů při poruše funkce ledvin
Žádná úprava dávkování není potřebná u pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ˂60 ml/min) je
doporučená úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu. Fixní kombinace dávek není pro zahajovací léčbu
vhodná. Při zahajování léčby, jakož i při úpravě dávek, mají být použity jednosložkové přípravky.
Užívání rosuvastatinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je kontraindikováno u všech
dávkování (viz body 4.3 a 5.2).
Dávkování u pacientů při poruše funkce jater
U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutno dávkování
upravovat. Přípravek Ruzeb se nedoporučuje podávat pacientům se středně těžkou (Child-Pugh skóre
až 9) nebo těžkou dysfunkcí jater (Child-Pugh skóre >9). (Viz body 4.4 a 5.2.). Přípravek Ruzeb je
kontraindikován u pacientů
s aktivním jaterním onemocněním (viz bod 4.3).
Rasa
U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinem (viz body 4.4 a
5.2). Doporučovaná počáteční dávka rosuvastatinu u pacientů asijského původu je 5 mg. Fixní
kombinace není pro počáteční léčbu vhodná. Zahájení léčby nebo úprava dávkování mají být
prováděny s jednosložkovými přípravky.
Genetický polymorfismus
Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou vést k vyšší expozici rosuvastatinem
(viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní
dávku přípravku Ruzeb.
Dávkování u pacientů s predispozičními faktory k myopatii
Doporučovaná počáteční dávka rosuvastatinu u pacientů s predispozičními faktory k myopatii je 5 mg
(viz bod 4.4). Fixní kombinace není vhodná pro počáteční léčbu. Zahájení léčby nebo úprava
dávkování mají být prováděny s jednosložkovými přípravky.
Současná léčba
Rosuvastatin je substrátem různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko

myopatie (včetně rabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je přípravek Ruzeb podáván současně s některými
léčivými přípravky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s
těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteáz včetně kombinací
ritonavir a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5).
Kdykoli je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud je to nezbytné, zvážit
dočasné přerušení léčby přípravkem Ruzeb. V případech, kdy je současná léčba těmito přípravky s
přípravkem Ruzeb nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěšnosti a rizika současné
léčby a upravit dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).
Způsob podání
Tablety se užívají perorálně. Přípravek Ruzeb má být podáván jednou denně každý den přibližně ve
stejnou dobu, s jídlem i bez jídla. Tablety se mají polykat vcelku a zapít vodou.

4.3. Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivé látky (rosuvastatin, ezetimib) nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.• u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené
koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice
normy (ULN)
• po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření
• u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min)
• u pacientů s myopatií
• u pacientů, kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5)
• u pacientů, kteří současně užívají cyklosporin (viz body 4.4, 4.5 a 5.2)

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na kosterní svalstvo
Při sledování účinků na kosterní svalstvo byly po uvedení na trh popsány případy myopatie a
rabdomyolýzy
u pacientů léčených všemi dávkami rosuvastatinu, a zvláště léčených dávkou ˃20 mg.
Po uvedení ezetimibu na trh byly rovněž hlášeny případy myopatie a rabdomyolýzy. Nicméně
rabdomyolýza byla velmi vzácně hlášena při monoterapii ezetimibem a velmi vzácně při současné
terapii ezetimibem s látkami, o nichž je známo, že bývají spojovány se zvýšením rizika rabdomyolýzy.
Pokud je podezření na myopatii na podkladě svalových příznaků anebo je potvrzena na základě hodnot
kreatinkinázy, mají být u pacientů okamžitě vysazeny současně podávaný ezetimib, jakékoli statiny,
anebo další látky, o nichž je známo, že při současném podávání zvyšují riziko vzniku rabdomyolýzy.
Všechny pacienty zahajující léčbu je třeba poučit o nezbytnosti okamžitého nahlášení jakékoli
nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).
Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny
zvýšení hodnot CK, která může zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK před zahájením léčby
významně zvýšené (> 5 x ULN), je třeba v průběhu 5-7 dní provést potvrzující test. Jestliže opakovaná
kontrola před zahájením léčby potvrdí CK >5 x ULN, léčba se nemá zahajovat.
Před léčbou
Přípravek Ruzeb, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy je třeba předepisovat s opatrností
pacientům s predispozičními faktory k myopatii / rabdomyolýze, např. s faktory:
• poruchy funkce ledvin
• hypotyreózou
• osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch
• předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA
reduktázy nebo fibrátů

• nadměrného požívání alkoholu
• věku nad 70 let
• stavů, u kterých může dojít k zvýšení plazmatických hladin (viz bod 5.2)
• současného užívání fibrátů
U těchto pacientů má být riziko léčby posouzeno v souvislosti s možným přínosem a je doporučeno
klinické monitorování. Pokud jsou hladiny kreatinkinázy výrazně zvýšeny (>5 ULN) léčba se nemá
zahajovat.
V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů, svalovou slabost nebo
křeče, zvláště pokud jsou sdruženy s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba stanovit
hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5 x ULN) nebo
jsou svalové příznaky závažné, případně působí potíže v průběhu dne (i když jsou hodnoty CK ≤5 x
ULN), je třeba léčbu přerušit.
U asymptomatických pacientů není třeba hodnoty CK sledovat pravidelně.
Velmi vzácně byla v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu, zaznamenána
hlášení o imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM). IMNM je klinicky
charakterizována oslabením proximálních svalů a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, která
přetrvává bez ohledu na přerušení léčby statiny.
V klinickém hodnocení na malém počtu pacientů léčených rosuvastatinem nebylo, v kombinaci s jinou
léčbou, prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné
inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s
cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými
antibiotiky, byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie,
jestliže se podává současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se kombinace
rosuvastatinu/ezetimibu a gemfibrozilu nedoporučuje. Přínos další úpravy hladin lipidů současným
podáváním rosuvastatinu/ezetimibu a fibrátů nebo niacinu má být bedlivě svažován s možnými riziky
takových kombinací.
Přípravek Ruzeb se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na
myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, kteří mohou predisponovat ke vzniku renálního
selhání v důsledku rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné
metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy nebo nekontrolované křeče).
V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Ruzeb musí být v případě
zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo
jiného statinu.
Účinky na játra
V kontrolovaných studiích u pacientů, kteří dostávali současně ezetimib se statinem, bylo opakovaně
pozorováno zvýšení transamináz (≥ 3krát horní hranice normálu [ULN]).
Před zahájením a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba rosuvastatinem
se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud je hladina sérových transamináz vyšší než trojnásobek
horního limitu normálních hodnot.
U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypotyreózou nebo nefrotickým
syndromem, je třeba před zahájením léčby přípravkem Ruzeb vyléčit základní onemocnění.
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
jaterní nedostatečností se těmto jedincům nedoporučuje přípravek Ruzeb podávat (viz bod 5.2).
Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl rosuvastatin podáván ve vyšších dávkách, zvláště 40 mg, byla při vyšetření moči
diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině případů

přechodný nebo přerušovaný. Neprokázalo se, že by proteinurie předcházela akutnímu či progresivnímu
onemocnění ledvin (viz bod 4.8).
Kyselina fusidová
Přípravek Ruzeb se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou ani během dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se po dobu léčby kyselinou fusidovou musí léčba statinem přerušit.
Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně několika fatálních) u pacientů užívajících současně
kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc,
pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné obnovit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny
fusidové pod bedlivým lékařským dohledem.
Rasa
Výsledky farmakokinetických studií ukazují zvýšenou expozici u asijské populace ve srovnání s
příslušníky bělošské populace (viz body 4.2 a 5.2).
Inhibitory proteáz
U subjektů, kterým byl rosuvastatin podáván současně s různými inhibitory proteáz v kombinaci s
ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinem. Vždy je třeba zvážit jak
prospěch z léčby rosuvastatinem/ezetimibem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou
podávány inhibitory proteáz, tak riziko zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení
léčby a zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Současné užívání s
některými inhibitory proteáz se, pokud nedojde k úpravě dávky přípravku Ruzeb, nedoporučuje (viz
body 4.2 a 4.5).
Intersticiální plicní onemocnění
Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny při užívání některých statinů,
zvláště během dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Konkrétní příznaky mohou zahrnovat dušnost,
neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud je
u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, terapie statiny má být ukončena.
Diabetes mellitus
Některé nálezy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto
důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti s rizikem vzniku diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetes mellitus 2,8 % u pacientů
léčených rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty
glykemie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.
Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyla stanovena. Při podezření na
cholelitiázu se pacientům užívajícím přípravek Ruzeb a fenofibrát, indikuje vyšetření žlučníku a léčba
má být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).
Antikoagulancia
Pokud se přípravek Ruzeb přidává k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu,
je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).
Cyklosporin
Viz body 4.3 a 4.5.

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život
ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných
kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této
reakce, je nutné podávání přípravku Ruzeb okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Ruzeb rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS,
nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Ruzeb již nikdy znovu zahajovat.

Pediatrická populace

Přípravek Ruzeb se nedoporučuje užívat dětem a dospívajícím do 18 ti let vzhledem k nedostatku údajů
o bezpečnosti a účinnosti.
Onemocnění jater a alkohol
Přípravek Ruzeb se musí používat se zvýšenou opatrností u pacientů konzumujících nadměrně alkohol
anebo
u pacientů s anamnézou jaterního onemocnění.
Laktóza
Ruzeb obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikace
Cyklosporin:
Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo v průměru k sedminásobnému zvýšení hodnot
rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod 4.3). Současné podávání rosuvastatinu
a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.
Současné podávání přípravku Ruzeb s cyklosporinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na stabilní
dávce cyklosporinu, vedlo podání jedné 10 mg dávky ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,3 až
7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací kontrolní
skupiny, která dostávala samostatně ezetimib v jiné studii (n=17). V odlišné studii, u pacienta po
transplantaci ledvin se závažnou renální insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohočetnou
medikaci, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovým ezetimibem ve srovnání se souběžnými
kontrolními subjekty, které dostávali ezetimib samostatně. Ve dvoucestné zkřížené studii provedené na
12 zdravých jedincích, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s
jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den průměrně k 15% zvětšení AUC plochy
pod křivkou cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání
s jednorázovým podáním 100 mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu
současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinem u pacientů po transplantaci ledvin nebyla
dosud provedena.
Nedoporučované kombinace
Inhibitory proteáz
ačkoli není přesný mechanismus interakce známý, může současné užívání rosuvastatinu a inhibitoru
proteázy významně zvýšit expozici rosuvastatinem (viz bod 4.5 Tabulka). Například ve
farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se současné podávání 10 mg rosuvastatinu a
kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir) projevilo
trojnásobným zvýšením AUC, resp. sedminásobným zvýšením Cmax rosuvastatinu. Současné podávání
rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po bedlivém zvážení úpravy dávky

rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinem (viz body 4.2, 4.4 a 4.Tabulka). Kombinace není vhodná pro zahajování léčby. Zahajování léčby, případně úpravy
dávkování musí být prováděny monokomponentními přípravky a po nastavení vhodných dávek je
možné přecházení na kombinaci fixních dávek patřičných sil.
Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně jaterního absorpčního proteinu
OATP1B1
a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání přípravku Ruzeb s léčivými přípravky, které
inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a
zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka).
Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4). Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se
neočekává žádná klinicky významná farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat
farmakodynamické interakce.
Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu
lipidů (≥1 g/den), zvyšují riziko myopatie při současném podávání s inhibitorem HMG-CoA
reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně.
U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím
ezetimib a fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8). Současné
podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu přibližně
1,5krát a 1,7krát. Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno. Fibráty mohou
zvýšit vylučování cholesterolu do žluči, které vede k cholelitiáze. Ve studiích na zvířatech, zvýšil
ezetimib hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, avšak nikoli u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní
riziko spojené s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.
Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou, nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika případů úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.Ostatní interakce
Antacida
Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hořečnatého
vedlo ke snížení plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento účinek byl zmírněn, pokud
byla dávka antacid podána dvě hodiny před dávkou rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl
hodnocen.
Současné podání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo vliv na biologickou
dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.
Erytromycin
Současné podávání rosuvastatinu a erytromycinu vedlo ke 20% snížení AUC(0-t) a 30% snížení
hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erytromycinem.
Enzymy cytochromu PVýsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem
izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem těchto izoenzymů.
Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 se proto
neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo
ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné klinicky významné

interakce.
V předklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.
Antagonisté vitamínu K
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby případně zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná patřičná
kontrola INR.
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost
warfarinu a protrombinový čas ve studii u 12 zdravých mužů. Avšak, po uvedení přípravku na trh, se
objevily informace o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů
užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je přípravek Ruzeb přidán k
warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován
(viz bod 4.4).
Perorální kontraceptiva/hormonální substituční léčba (HSL)
Současné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvýšení AUC etinylestradiolu o
26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek
perorálního kontraceptiva. U žen současně užívajících rosuvastatin a substituční hormonální léčbu
nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu.
Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinický studiích interakcí, neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(etinylestradiolu a levenorgestrelu).
Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového
ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu
nízkodenzitních lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako důsledek přidání
ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).
Ezetimib
Současné podávání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo 1,2násobnému zvýšení AUC
rosuvastatinu u hypercholesterolemických pacientů (Tabulka 1). Farmakodynamickou interakci, ve
smyslu nežádoucích účinků, mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit (viz bod 4.4). Riziko
těchto příhod může být tudíž zvýšeno při současném podávání ezetimibu s rosuvastatinem. Doporučuje
se přiměřené klinické monitorování těchto pacientů.
Ticagrelor
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, čímž se zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus není znám, v některých případech vedlo současné užívání
tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení renálních funkcí, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.
Jiná léčiva
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná interakce s digoxinem. V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při
současném podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfanu, digoxinu, glipizidu,
tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl na biologickou
dostupnost ezetimibu žádný vliv.
Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulku níže):
Pokud je nutné současně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky známými, že zvyšují
expozici rosuvastatinem, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. Pokud se očekává zvýšení
expozice (AUC) na dvounásobek, nebo vyšší, zahájí se denní dávkou 5 mg rosuvastatinu. Maximální

denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinem nepřekročila expozici
při podávání rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin
20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v kombinaci s
ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).
Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.

Tabulka 1. Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinem (AUC; v
pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
Režim vzájemně působících léčiv

Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC
rosuvastatinu *
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) po dobu dnů
10 mg jednorázově 7,4-násobné ↑
Cyclosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1-násobné ↑
Darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2-násobné ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8-násobné ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů 10 mg, jednorázově 3,1-násobné ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 dnů 10 mg, jednorázově 2,8-násobné ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7-násobné ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6-násobné ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dnů 10 mg, jednorázově 2,3-násobné ↑
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dnů 5 mg OD, 7 dnů 2,2-násobné ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1-násobné ↑
Klopidogrel 300 mg iniciální dávka, pokračovací
dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2-násobné ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9-násobné ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6-násobné ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5-násobné ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg, jednorázově 1,4-násobné ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4-násobné ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4-násobné ↑**
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2-násobné ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dnů 10 mg, jednorázově ↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 dnů 40 mg, 7 dnů ↔

Silymarin 140 mg TID, 5 dnů 10 mg, jednorázově ↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů 10 mg, 7 dnů ↔
Rifampin 450 mg OD, 7 dnů 20 mg, jednorázově ↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově ↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dnů 80 mg, jednorázově ↔
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20 % ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47 % ↓
* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným rosuvastatinem.
Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako "↑", beze změny jako "↔", snížení jako "↓".
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně, AUC = velikost plochy pod křivkou

Pediatrická populace

Interakční studie byly prováděny pouze na dospělých.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Ruzeb je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.
Ženy ve fertilním věku mají během léčby používat vhodná antikoncepční opatření.
Těhotenství
Rosuvastatin
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud
pacientka v průběhu užívání přípravku Ruzeb otěhotní, je nutné léčbu okamžitě přerušit.
Ezetimib
Ohledně použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty
zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých
škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Kojení
Rosuvastatin
U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).
Ezetimib
Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se
ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.
Fertilita
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu, z klinických studií, nejsou k dispozici žádné údaje Ezetimib
neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).
4.7. Účinky na schopnost řídit obsluhovat stroje
Tablety přípravku Ruzeb nemají žádný, nebo pouze omezený vliv na schopnosti řídit nebo obsluhovat
stroje. Studie hodnotící účinky rosuvastatinu a /nebo ezetimibu na schopnost řídit a používat stroje
nebyly provedeny. Pokud však řídíte vozidla nebo ovládáte stroje, měli byste brát v úvahu, že v průběhu
léčby byly hlášeny závratě.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky hlášené pro rosuvastatin jsou obvykle mírné a přechodné. V kontrolovaných
klinických studiích jen méně než 4 % pacientů užívajících rosuvastatin ukončilo léčbu kvůli
nežádoucím účinkům.
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně
2396 pacientům nebo spolu se statinem 11308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků
byla u ezetimibu podobná jako u placeba. Podobně četnost vysazení pro nežádoucí účinky ezetimibu a
placeba byla srovnatelná.
Podle dostupných údajů v klinických studiích užívalo kombinaci rosuvastatinu a ezetimibu pacientů. Z hlášení, která byla publikována v literatuře, nejčastějšími nežádoucími účinky kombinace
rosuvastatinu a ezetimibu v léčbě hypercholesterolemických pacientů bylo zvýšení jaterních
transamináz, gastrointestinální problémy a svalová bolest. Jedná se o známé nežádoucí účinky aktivních
látek. Nicméně, farmakodynamické interakce, ve smyslu nežádoucích účinků mezi rosuvastatinem a
ezetimibem, nelze vyloučit (viz bod 5.2).
Tabulka nežádoucích účinků
Četnost nežádoucích účinků je definována: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z
dostupných dat nelze určit).
Systém
orgánových
tříd MedDRA
časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytope
nie
Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitiiv
ní reakce ,
včetně
angioedému anafylaxe
Endokrinní
poruchy
diabetes
mellitus1,
Poruchy
metabolismu a
výživy
snížená chuť
k jídlu
Psychiatrické
poruchy
deprese2, Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy2, 4,
závratěparestezie4 polyneuropatie, ztráta pamětiperiferní
neuropatie2,
poruchy
spánku
(včetně
nespavosti a
nočních
můr)2,
myasthenia
gravis

Poruchy oka oční forma
myastenie
Cévní poruchy návaly
horka3,
hypertenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel3 dyspnoe2, Gastrointestiná
lní poruchy
zácpa2,
nauzea2, bolest
břicha2, 3,
průjem3,
flatulencedyspepsie3,
gastroezofag
eální reflux
(GERD)3,
nauzea3,
sucho
v ústech4,
gastritidapankreatitida2
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšení
jaterních
transaminázžloutenka2,
hepatitidacholelitiáza5,
cholecystitid
aPoruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus2, 4,
vyrážka2, 4,
kopřivka2, Stevensův-
Johnsonův
syndrom2,
erythema
multiforme5,
léková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
myalgie2, 4 artralgie3,
svalové
spasmy3,
bolest krku3,
bolest zad4,
svalová
slabost4,
bolest
v končetiněmyopatie
(včetně
myositidy)2,
rhabdomyolýz
a2, lupus-like
syndrom,
ruptura svalu
imunitně
zprostředkov
aná
nekrotizující
myopatie2,
poruchy
šlach,
komplikovan
é někdy
rupturouPoruchy ledvin
a močových
cest
hematurie2
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
gynekomastie2

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
astenie2,
vyčepanostbolest
hrudníku3,
bolest3,
astenie4,
periferní
otoky
Vyšetření zvýšení ALT
a/nebo ASTzvýšení CPK
v krvi3,
zvýšení
gamaglutam
yltransferázy
3, abnormní
jaterní
funkční
testy
(1) frekvence výskytu bude u rosuvastatinu záviset na přítomnosti a absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).
(2) profil nežádoucích účinků rosuvastatinu na základě údajů z klinických studií a z rozsáhlých zkušeností po uvedení na trh
(3) ezetimib v monoterapii; u pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším
výskytem než u placeba (n=1159).
(4) ezetimib užívaný současně se statinem; u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem (n=11308) byly popsány následující
nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného samostatně (n=9361).
(5) další nežádoucí účinky ezetimibu ohlášené po uvedení na trh. Jelikož tyto nežádoucí účinky byly uvedeny v spontánních hlášeních, jejich
skutečná frekvence není známa a/nebo ji nelze odhadnout.
Pro některé statiny byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- sexuální dysfunkce
- výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod
4.4)
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější se
zvyšující se dávkou přípravku.
Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků
zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového
množství bílkoviny na ++ či více křížů byla v určitém časovém období léčby pozorována u méně než
% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg a 20 mg, a přibližně u 3 % pacientů, kterým byl
podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie z
negativního nálezu, resp. stopového množství na +. V průběhu pokračující léčby došlo ve většině
případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky z klinických studií a po
uvedení přípravku na trh neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo
progresivním onemocněním ledvin.
U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků z klinických studií je její
výskyt nízký.
Účinky na kosterní svalstvo
Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách >20 mg pozorovány
nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně rabdomyolýza s
nebo bez akutního selhání ledvin.
U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve
většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (>
5x ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).
Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících
rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento

vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.
Četnost hlášení případů rabdomyolýzy, závažných ledvinných a jaterních příhod (většinou zvýšené
hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.
Laboratorní nálezy
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie, incidence klinicky významných zvýšení
transamináz séra (ALT a/nebo AST ≥ 3x ULN, několikrát po sobě) byla podobná u ezetimibu (0,5 %)
a placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených
ezetimibem a současně statinem a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla
obecně asymptomatická, nebyla sdružena s cholestázou a po přerušení léčby, jakož i při pokračující
léčbě se vracela k výchozím hodnotám (viz bod 4.4).
V klinických studiích, CPK ˃10x ULN bylo pozorováno u 4 z 1674 pacientů (0, 2 %), kterým byl
ezetimib podáván v monoterapii, proti 1 ze 786 pacientů (0,1 %), kterým bylo podáváno placebo a proti
z 917 pacientů (0,1 %), kterým byl podáván ezetimib současně se statinem, resp. proti 4 z 929 pacientů
(0,4%), kterým byl podáván pouze statin. Nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu myopatie nebo rabdomyolýzy
v závislosti na podávání ezetimibu ve srovnání s kontrolními skupinami, které dostávaly placebo nebo
samostatně statin (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rosuvastatinu/ezetimibu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena
(viz bod 5.1).
Rosuvastatin:
V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK >10x ULN a svalové
příznaky po cvičení nebo zvýšené tělesné aktivitě. V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil
rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.
Ezetimib:
Pediatričtí pacienti (6 až 17 let)
Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n = 138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.
Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.
V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) byla u 3 % pacientů (4 pacienti) léčených kombinací
ezetimib/simvastatin pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě) v
porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; pokud jde o zvýšení CPK
(≥10násobek ULN), byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie. Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48, 100 41 Praha
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Nejsou k dispozici publikovaná data o předávkování rosuvastatinu. V případě předávkování
rosuvastatinem nejsou žádná specifická léčebná opatření.
Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až
14 dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní, bylo
celkově dobře snášeno.
U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5000 mg/kg potkanům a myším a
3000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.
Několik případů předávkování ezetimibem bylo hlášeno; většina nebyla spojena s nežádoucími
účinky.
Hlášené nežádoucí účinky nebyly závažné.
V případě předávkování mají byt zavedena symptomatická a podpůrná opatření. Je nutné sledovat
funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza nemá pravděpodobně význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující lipidy, kombinace různých látek upravujících lipidy

ATC kód: C10BA06 rosuvastatin a ezetimib
Přípravek Ruzeb (ezetimib/rosuvastatin) je hypolipidemikum, které selektivně blokuje střevní
vstřebávání cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu.
Mechanismus účinku
Rosuvastatin
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzym omezující rychlost
konverze 3-hydroxi-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Základním
místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snižování cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na površích buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
katabolismus LDL a potlačuje jaterní syntézu VLDL, čímž snižuje celkové množství VLDL a LDL
částic.
Ezetimib
Ezetimib je nová třída lipidy-snižujících látek, která selektivně inhibuje střevní absorpci cholesterolu a
příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanizmus účinku,
který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů, sekvestrantů žlučových kyselin
[pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů). Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový
přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu
a fytosterolů.
Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin
Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDL-
cholesterolu. Snižuje rovněž ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA (viz Tabulka 1).
Rosuvastatin snižuje rovněž poměry LDL-C/HDL-C, celkového C/HDL-C a nonHDL-C/HDL-C a
ApoB/ApoA-I.
Tabulka 1: odpověď na dávku u pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a typ IIb) (upravené
průměrné procento změny z výchozí hodnoty)
dávka N LDL-
C
celkový-C HDL-
C
TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3
mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 Léčebného účinku je dosaženo během 1 týdne po zahájení léčby a 90% maximální odpovědi je dosaženo
během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo během 4 týdnů a po tom se udržuje.
Ezetimib
Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu; výsledkem
je snížený odvod cholesterolu ze střeva do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a společně
tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve 2týdenní klinické studii
s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální absorpci cholesterolu o
54 % ve srovnání s placebem.
Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, etinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.
Současné podávání rosuvastatinu s ezetimibem
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.
Podávání kombinace statinu s ezetimibem je účinné na snižování rizika kardiovaskulárních příhod u
pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem (ACS) v anamnéze.
Klinická účinnost a bezpečnost
Primární hypercholesterolemie
6týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená studie paralelních skupin hodnotila bezpečnost a účinnost
10 mg ezetimibu přidaného ke stálé terapii rosuvastatinem ve srovnání s titrací dávky rosuvastatinu z mg na 10 mg anebo z 10 mg na 20 mg (n=440). Souhrnné údaje odhalily, že ezetimib přidaný k stálé
dávce rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg snižoval LDL-C o 21 %. Naproti tomu zdvojnásobení dávky
rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo LDL-C o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami 15,2 %, p˂0,001).
Individuálně, ezetimib s rosuvastatinem 5 mg snížily LDL-C více než rosuvastatin 10 mg (rozdíl
12,3 %, p˂0,001), a ezetimib s rosuvastatinem 10 mg snížily LDL-C více než rosuvastatin 20 mg (rozdíl
17,5 %, p˂0,001).
6týdenní randomizovaná studie byla navržena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti samotného
rosuvastatinu 40 mg anebo v kombinaci s ezetimibem 10 mg u pacientů s vysokým rizikem ischemické
choroby srdeční (n=469). Významně více pacientů, kteří dostávali rosuvastatin v kombinaci
s ezetimibem než rosuvastatin samotný, dosáhlo svého ATP III LDL-C cíle (˂100 mg/dl, 94 % vs.
79,1 %, p˂0,001). Rosuvastatin 40 mg byl účinný ke snížení aterogenního lipidového profilu v této
vysoce rizikové populaci.
Randomizovaná, otevřená 12týdenní studie hodnotila úroveň snížení LDL v každém rameni studie
(rosuvastatin 10 mg / ezetimib 10 mg; rosuvastatin 20 mg / ezetimib 10 mg; simvastatin 40 mg /
ezetimib 10 mg; simvastatin 80 mg / ezetimib 10 mg). Snížení z výchozích hodnot s kombinacemi
nízkých dávek rosuvastatinu bylo 59,7 %, významně lepší než s kombinacemi nízkých dávek
simvastatinu, 55,2 % (p˂0,05). Léčba s kombinací vysoké dávky rosuvastatinu snížila LDL-C o 63,5 %
ve srovnání s kombinací vysoké dávky simvastatinu, snížení o 57,4 % (p˂0,001).

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s referenčním
přípravkem obsahujícím rosuvastatin a s referenčním přípravkem obsahujícím ezetimib u všech

podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu (viz. bod 4.2 „Informace o použití
v pediatrické populaci“).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Léčba rosuvastatinem s ezetimibem
Současné podání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo u hypercholesterololemických pacientů
k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu. Farmakodynamické interakce ve smyslu nežádoucích
účinků, mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit.
Rosuvastatin
Absorpce
Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.
Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává játry, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance
LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na
plazmatické bílkoviny, především albumin.
Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s
využitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem cytochromu P450. Hlavním
zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované
metabolity jsou
N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný než rosuvastatin,
přičemž lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více
než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.
Eliminace
Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se v nezměněné formě vyloučí stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek se vyloučí močí. Přibližně 5 % se v nezměněné formě vylučuje
močí. Poločas plazmatické eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nezvyšuje s vyšší dávkou
přípravku. Geometrický průměr hodnot plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient
variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce
rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci
rosuvastatinu.
Linearita
Systémová expozice rosuvastatinu se v závislosti na dávce zvyšuje. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.
Zvláštní populace
Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá u dospělých relevantní vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu. Farmakokinetika
rosuvastatinu u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla podobná
farmakokinetice u dospělých dobrovolníků (viz níže „

Pediatrická populace“).

Rasa
Farmakokinetické studie prokazují přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u
asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem.
Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická
analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.
Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až
středně těžká renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-

desmetylmetabolitu.
U pacientů s těžkou renální insuficiencí (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup
plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu
ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Rovnovážné plazmatické koncentrace rosuvastatinu u jedinců
na hemodialýze byly v porovnání se zdravými dobrovolníky přibližně o 50 % vyšší.
Porucha funkce jater
Ve studii s pacienty s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinem u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a nižším. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla
však systémová expozice rosuvastatinem nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre.
Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.
Genetický polymorfismus
Dispozice inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnuje OATP1B1 a BCRP
transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým
polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinem. Individuální polymorfismy
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA jsou spojeny se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinem,
resp. se zvýšením expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato
specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k
těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávky přípravku Ruzeb.

Pediatrická populace

S rosuvastatinem (podávaným v tabletách) byly provedeny dvě farmakokinetické studie u pediatrických
pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií 10 až 17 let nebo 6 až 17 let (celkově pacientů), které ukázaly, že expozice u pediatrických pacientů se jeví srovnatelnou, případně nižší než
u dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinem byla, s ohledem na dávku a dobu podávání, v průběhu
doby přesahující 2 roky předvídatelná.
Ezetimib
Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) během 1 až 2 hodin dosahuje ezetimib-glukuronid a během 4 až 12 hodin ezetimib. Absolutní
biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných
médiích vhodných pro injekční podání. Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo
bez tuku) nemělo na perorální biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv. Ezetimib lze podávat s
jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se z 99,7 % a 88 až 92 % vážou na bílkoviny lidské plazmy.
Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze)
byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou
hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 %
a 80-90 % celkového množství léčivé látky v plazmě. Ezetimib tak i ezetimib-glukuronid se pozvolna
vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací.
Poločas rozkladu pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.
Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93%
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a 11 % z moči. Po 48 hodinách nebyla v plazmě detekovatelná
žádná radioaktivita.
Speciální populace

Věk a pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší než
u mladých (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců léčených
ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat. Plazmatické
koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů. Snížení LDL-
C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není nutno dávku, na
základě pohlaví, nijak upravovat.
Porucha funkce ledvin
Po jednorázové 10 mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná
hodnota ClCr ≤30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se
zdravými jedinci (n=9) zvýšena přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat. Další pacient v
uvedené studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu) vykazoval
12násobně vyšší expozici celkovým ezetimibem.
Porucha funkce jater
Po jednorázové 10 mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou
jaterní nedostatečností (skóre Child-Pugh 5-6) zvýšila, ve srovnání se zdravými jedinci, přibližně
1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou jaterní
nedostatečností (skóre Child-Pugh 7-9) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu
ve srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností není
nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibem u
pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností (skóre Child-Pugh >9) se těmto
pacientům nedoporučuje přípravek Ruzeb podávat (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Farmakokinetika ezetimibu je mezi dětmi ≥6 let a dospělými podobná. Farmakokinetické údaje u
pediatrické populace ˂6 let nejsou dostupné. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících
pacientů zahrnují pacienty s homozygotní familiární hypercholesterolemií (HoFH), heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) nebo sitosterolemií.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě
stejné jako účinky statinů. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly pozorovány
během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím
kombinované terapie. V klinických studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se u potkanů
vyskytly pouze po expozici dávkami několikanásobně vyššími, než je terapeutická dávka pro člověka
(přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2000násobek hodnoty AUC pro aktivní
metabolity).
Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních obratlů, snížení počtu
kaudálních obratlů).
Rosuvastatin
Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě konvenčních
farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenního potenciálu. Specifické testy na
účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích,
ale pozorované u zvířat při expozicích podobných jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve
studiích toxicity po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře účinek na žlučník u psů, ale
nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla
po vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla patrná u potkanů,
provázena nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat, při systémové
expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice.

Ezetimib
Studie se zvířaty, hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu, nezjistily žádné cílové orgány pro toxické
účinky.
U psů, jimž byl po dobu 4 týdnů podáván ezetimib (≥0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu ve
žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. Avšak, v jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až mg/kg/den, nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy a ani jiné hepatobiliární účinky.
Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým užíváním
ezetimibu nelze vyloučit.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenním u
potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a
králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Současné podávání ezetimibu s lovastatinem mělo embryoletální účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
monohydrát laktózy
mikrokrystalická celulóza
sodná sůl kroskarmelózy
krospovidon typ A
povidon Knatrium-lauryl-sulfát
magnesium-stearát
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
30 měsíců
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Tento léčivý přípravek
nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky pro uchovávání.
6.5. Druh obalu a obsah balení
PA/Al/PVC/Al blistr, příbalová informace, papírová krabička.
Velikost balení: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Ruzeb 20 mg/10 mg tablety: 31/937/16-C
Ruzeb 10 mg/10 mg tablety: 31/936/16-C
Ruzeb 5 mg/10 mg tablety: 31/935/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. 5. 10. DATUM REVIZE TEXTU
12. 5.