SITAGLIPTIN WöRWAG - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls28568/2021, sukls28570/2021, sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sitagliptin Wörwag 25 mg potahované tablety
Sitagliptin Wörwag 50 mg potahované tablety
Sitagliptin Wörwag 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Sitagliptin Wörwag 25 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 25 mg
sitagliptinu.

Sitagliptin Wörwag 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 50 mg
sitagliptinu.

Sitagliptin Wörwag 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 100 mg
sitagliptinu.

Pomocné látky se známým účinkem

Sitagliptin Wörwag 25 mg potahované tablety:
Jedna 25 mg potahovaná tableta obsahuje 1,14 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Sitagliptin Wörwag 25 mg potahované tablety: Kulaté, bikonvexní růžové potahované tablety o průměru
přibližně 6 mm, na jedné straně vyraženo “LC”, na druhé straně hladké.

Sitagliptin Wörwag 50 mg potahované tablety: Kulaté, bikonvexní oranžové potahované tablety
o průměru přibližně 8 mm, na jedné straně vyraženo “C”, na druhé straně hladké.

Sitagliptin Wörwag 100 mg potahované tablety: Kulaté, bikonvexní béžové potahované tablety
o průměru přibližně 9,8 mm, na jedné straně vyraženo “L”, na druhé straně hladké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu je přípravek Sitagliptin Wörwag indikován ke
zlepšení kontroly glykemie:

v monoterapii


• u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu
glykemie a u kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti.

v dvojkombinační perorální terapii v kombinaci

• s metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu
samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.

• s derivátem sulfonylmočoviny v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání
maximální tolerované dávky derivátu sulfonylmočoviny samotného nezajistí dostatečnou
úpravu glykemie a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.

• s agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPAR) (tj.
thiazolidindionem), kdy použití agonisty PPAR je vhodné a kdy úprava stravy a cvičení plus
agonista PPAR samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie.

v trojkombinační perorální terapii v kombinaci:

• s derivátem sulfonylmočoviny a metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při
dvojkombinační terapii těmito léčivými přípravky nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.

• s agonistou PPAR a metforminem, kdy použití agonisty PPAR je vhodné a kdy úprava stravy
a cvičení plus dvojkombinační terapie těmito léčivými přípravky neposkytuje dostatečnou
kontrolu glykemie.

Přípravek Sitagliptin Wörwag je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem
(s metforminem nebo bez něj), pokud úprava stravy a cvičení plus stabilní dávka inzulinu neposkytují
odpovídající kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka je 100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v kombinaci s metforminem a/nebo
agonistou PPAR, je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo agonisty PPAR a přípravek Sitagliptin
Wörwag podávat souběžně.

Jestliže je přípravek Sitagliptin Wörwag užíván v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo
s inzulinem, pak je možné zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo
riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).

Při vynechání dávky přípravku Sitagliptin Wörwag je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient
uvědomí. V jeden den se nesmí užít dvojitá dávka.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace [GFR]  60 až < 90 ml/min)
není nutno dávku upravovat.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR  45 až < 60 ml/min) není nutno dávku
upravovat.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) je dávka přípravku
Sitagliptin Wörwag 50 mg jednou denně.


U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 15 až < 30 ml/min) nebo v terminálním stádiu
onemocnění ledvin (ESRD) (GFR < 15 ml/min), včetně těch, kteří vyžadují hemodialýzu nebo
peritoneální dialýzu, je dávka přípravku Sitagliptin Wörwag 25 mg jednou denně. Léčbu lze podávat
bez ohledu na načasování dialýzy.

Protože dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporučuje se před zahájením a pravidelně
v průběhu léčby přípravkem Sitagliptin Wörwag vyšetření funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat.
Podávání přípravku Sitagliptin Wörwag pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a
je třeba opatrnost (viz bod 5.2).
Nicméně protože je sitagliptin primárně eliminován ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha
funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.

Starší pacienti
Dávku není nutno podle věku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Sitagliptin nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné
účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Sitagliptin nebyl
hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.

Způsob podání
Přípravek Sitagliptin Wörwag lze užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku/léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.(viz body 4.4 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Přípravek Sitagliptin Wörwag se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě
diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno poučit
o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha. Po vysazení
sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně byly hlášeny
velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření
na pankreatitidu se musí přípravek Sitagliptin Wörwag a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky
vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Sitagliptin Wörwag nesmí být znovu
nasazen.
U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.

Hypoglykemie při kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky
V klinických hodnoceních přípravku Sitagliptin Wörwag jako monoterapie a jako součásti kombinované
léčby s léčivými přípravky, o nichž není známo, že by jejich podávání vedlo k hypoglykemii (tj.
metformin a/nebo agonista PPAR), byla četnost hlášených hypoglykemií navozených sitagliptinem
podobná četnostem u pacientů užívajících placebo.
Byla pozorována hypoglykemie, pokud byl sitagliptin používán v kombinaci s inzulinem nebo
derivátem sulfonylmočoviny. Ke snížení rizika hypoglykemie lze tudíž zvážit podávání nižších dávek
derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu (viz bod 4.2).


Porucha funkce ledvin
Sitagliptin se vylučuje ledvinami. K dosažení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u
pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min včetně pacientů s ESRD, kteří
vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, doporučuje nižší dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní
reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevens-Johnsonova
syndromu. Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby, několik hlášení
se vyskytlo po první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci, užívání přípravku
Sitagliptin Wörwag je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody a zahájit jinou
léčbu diabetu.

Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní
pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Sitagliptin Wörwag se má vysadit.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Laktóza (pouze Sitagliptin Wörwag 25 mg potahované tablety)
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sitagliptin
Dále popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při podávání
sitagliptinu je nízké.

Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym
CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin, hraje metabolismus včetně cesty
CYP3A4 pouze malou roli v clearance sitagliptinu. Metabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci
sitagliptinu v souboru pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu onemocnění
ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že účinné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinky účinných inhibitorů CYP3A4 v souboru pacientů s
poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér
organických aniontů - 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován
probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Současné podávání
inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Metformin: Souběžné opakované podávání metforminu v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu se
sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné změně
farmakokinetiky sitagliptinu.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným inhibitorem
p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Souběžné perorální podání jediné 100 mg dávky
sitagliptinu a jediné 600 mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptinu přibližně
o 29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly

považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance sitagliptinu. Proto se
ani u jiných inhibitorů p-glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.

Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin: Sitagliptin měl malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu. Při podávání digoxinu v dávce
0,25 mg souběžně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v plazmě
zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Nedoporučuje se žádná úprava
dávky digoxinu. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu by měli být sledováni v případě, že se
sitagliptin a digoxin podávají souběžně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických
studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu,
simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy
velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým
kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným
inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K dispozici není dostatek údajů o podávání sitagliptinu těhotným ženám. Studie se zvířaty prokázaly
reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se přípravek Sitagliptin Wörwag nesmí
během těhotenství užívat.

Kojení
Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie se zvířaty prokázaly
vylučování sitagliptinu do mateřského mléka. Během kojení se přípravek Sitagliptin Wörwag nesmí
užívat.

Fertilita
Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby sitagliptinem na fertilitu
samců ani samic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sitagliptin Wörwag nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů by však mělo být přihlédnuto k tomu, že byly hlášeny
závrať a ospalost.

Kromě toho musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud se přípravek Sitagliptin
Wörwag používá v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo s inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci
s derivátem sulfonylmočoviny a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7 až 13,8 % u derivátů
sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinu) (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny dále (Tabulka 1) podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).


Tabulka 1. Frekvence výskytu nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných
klinických studiích se sitagliptinem v monoterapii a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenie Vzácné

Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických reakcí*,† Není známo

Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie† Časté

Poruchy nervového systému
bolest hlavy Časté
závrať Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc* Není známo

Gastrointestinální poruchy
zácpa Méně časté
zvracení* Není známo
akutní pankreatitida*,†,‡ Není známo
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující pankreatitida*,† Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně
pruritus* Méně časté
angioedém*,† Není známo
vyrážka*,† Není známo
urtikarie*,† Není známo
kožní vaskulitida*,† Není známo
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova
syndromu*,†
Není známo
bulózní pemfigoid*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
artralgie* Není známo
myalgie* Není známo
bolest zad* Není známo
artropatie* Není známo

Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin* Není známo
akutní selhání ledvin* Není známo
* Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Popis vybraných nežádoucích účinků
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, nežádoucí účinky hlášené bez
ohledu na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených sitagliptinem
nebo častěji zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další nežádoucí účinky
hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji u pacientů léčených
sitagliptinem (nedosahující 5% hranici, ale objevující se s četností vyšší o 0,5 % u sitagliptinu než
v kontrolní skupině) zahrnovaly osteoartritidu a bolest končetin.


Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu
s jinými antidiabetickými léčivými přípravky než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto
nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty
sulfonylmočoviny a metforminem), chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez
něj)), nevolnost a zvracení (časté v kombinaci s metforminem), nadýmání (časté v kombinaci
s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a
metforminem), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem nebo v kombinaci s pioglitazonem a
metforminem), somnolenci a průjem (méně časté v kombinaci s metforminem) a sucho v ústech (méně
časté v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu)).

Pediatrická populace

V klinických studiích se sitagliptinem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku od
10 do 17 let byl profil nežádoucích účinků srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala
v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně
(nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a 7 339 pacientů
léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením na standardní
hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích účinků
byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin
a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem a
2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo derivát
sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem a 0,7 % u
pacientů s placebem. Incidence případů pankreatitidy potvrzených posouzením byla 0,3 % u pacientů
se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až
800 mg sitagliptinu. Minimální zvýšení QTc, nepovažované za klinicky významné, bylo pozorováno
v jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií žádné
zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do 600 mg za
den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až 28 dní
pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit nevstřebanou
látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení elektrokardiogramu) a v případě
potřeby zavést podpůrnou léčbu.

Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se přibližně během 3 – 4hodinové
dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná
delší dialýza, lze o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4),
ATC kód: A10BH
Mechanismus účinku
Přípravek Sitagliptin Wörwag patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory
dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého
přípravku může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů.
Inkretinové hormony včetně glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na
glukóze dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a
jejich koncentrace se v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího
se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích
glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk
nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu se
ukázalo, že podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a
podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání
glukózy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace
glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce glukózy játry
s výsledným poklesem koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, a to
tak, že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování
sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace uvolňování
inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje
negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován enzymem
DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů. Sitagliptin
zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické koncentrace
účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných inkretinů zvyšuje sitagliptin
uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy. U diabetiků 2.
typu s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k nižším hodnotám
hemoglobinu A1c (HbA1c) a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle. Glukózo-dependentní
mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů sulfonylmočoviny, které zvyšují
sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukózy, a mohou tak u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem
enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a
DPP-9.

Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-
1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu (viz Tabulka 2).

Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii. Podávání
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné trvající 18 týdnů
a druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c, koncentrací glukózy v
plazmě nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle (PPG po 2 hodinách) oproti
placebu. Bylo pozorováno zlepšení hodnot náhradních ukazatelů funkce beta-buněk, včetně HOMA-β
(Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta-buněk v
testu tolerance jídla s častým odběrem vzorků (frequently-sampled meal tolerance test). Zjištěný výskyt
hypoglykemie u pacientů užívajících sitagliptin byl podobný jako u placeba.
V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí
hodnotě a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u pacientů užívajících placebo.

Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem a
jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání

s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání
s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V těchto studiích byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených
hypoglykemií.

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
v kombinaci s metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu a
metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem
zaznamenali v porovnání s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Změny
výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty
léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo
placebem rovněž podobná.

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů)
s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla
průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Přidání sitagliptinu k inzulinu
poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát denně
v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání s každou s
terapií samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace
sitagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného nebo u placeba;
u pacientů na sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami k žádné změně.
Incidence hypoglykemie byla ve všech léčebných skupinách podobná.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované
léčby*

Studie Střední
hodnota
výchozí
hladiny HbA1c
(%)
Střední hodnota změny
oproti výchozí hladině
HbA1c (%)†
Dle placeba
korigovaná střední
hodnota změny HbA1c
(%)† (95% interval
spolehlivosti)
Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg jednou
denně§ (N = 193)
8,0 -0,5 -0,6‡
(-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg jednou
denněII (N = 229)
8,0 -0,6 -0,8‡
(-1,0, -0,6)
Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě metforminemII
(N = 453)
8,0 -0,7 -0,7‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě pioglitazonemII
(N = 163)
8,1 -0,9 -0,7‡
(-0,9, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
8,4 -0,3 -0,6‡
(-0,8, -0,3)

léčbě glimepiridemII
(N = 102)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě glimepiridem +
metforminemII (N = 115)
8,3 -0,6 -0,9‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě pioglitazonem +
metforminem# (N = 152)
8,8 -1,2 -0,7‡
(-1,0, -0,5)
Zahajovací léčba (dvakrát
denně)II sitagliptin 50 mg
+ metformin 500 mg
(N = 183)
8,8 -1,4 -1,6‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát
denně) II sitagliptin 50 mg
+ metformin 1 000 mg
(N = 178)
8,8 -1,9 -2,1‡
(-2,3, -1,8)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě inzulinem
(+/- metformin) II
(N = 305)
8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶
(-0,7, -0,4)
* Populace všech léčených pacientů (analýza záměru léčit (intention-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před antihyperglykemickou
léčbou a na výchozí hodnotu.
‡ p<0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.
§ HbA1c (%) v 18. týdnu.
II HbA1c (%) ve 24. týdnu.
# HbA1c (%) v 26. týdnu.
¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při Návštěvě (ano/ne), inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a
výchozí hodnota. Interakce podle strata léčby (používání metforminu a inzulinu) nebyly významné (p > 0,10).

Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie k vyhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (N = 528) v porovnání s metforminem
(N = 522) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy a cvičení a neléčených
antidiabetiky (neléčeni po dobu alespoň 4 měsíců). Střední hodnota dávky metforminu byla přibližně 900 mg za den. Snížení HbA1c ze střední hodnoty výchozích hodnot 7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a
-0,57 % u metforminu (analýza skupiny léčené dle protokolu – Per Protocol Analysis). Celková
incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků považovaných za související s léčivem u pacientů
léčených sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů léčených metforminem. Incidence
hypoglykemie nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná (sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %).
V obou skupinách došlo k poklesu tělesné hmotnosti z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin
-1,9 kg).

Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu
(derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených metforminem
v monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota použité dávky
glipizidu ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s přibližně 40 % pacientů, kteří
vyžadovali dávku glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné
účinnosti ukončilo více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem
vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám,
zatímco u pacientů léčených glipizidem došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 oproti
+1,1 kg). V této studii byl poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování
inzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem a zhoršen u léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve
skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) byla významně nižší než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).


Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu glargin
s metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. Výchozí
hodnota HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby
titrovali svou dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukózy nalačno získaných z testů krve odebrané
z prstu. Ve 24. týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem
a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem a
inzulinem (s metforminem nebo bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 % u pacientů léčených
placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti:
-0,60, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s
metforminem nebo bez něj) a 36,8 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem nebo
bez něj). Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří
zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,4 versus 19,1 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu
závažné hypoglykemie.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární
filtrace < 50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,76 %
u sitagliptinu a -0,64 % u glipizidu (analýza pacientů dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol
Analysis)). V této studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou
denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální
funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší,
než ve skupině léčené glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud
jde o změnu výchozí tělesné hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den
byla provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení
výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu V této studii byl profil účinnosti a
bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných
studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie se mezi léčenými
skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,3 %; glipizid, 10,8 %).

V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo 50 mg
jednou denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední hodnoty snížení HbA1c
(sitagliptin -0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) obecně
podobné jako u jiných studií monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.2).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin
(7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní
hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do studie
nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem a
placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.


Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s běžnou
léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných kardiovaskulárních
nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard ratio
(95% CI)
p-hodnota†
N (%) Incidence
na paciento-
roků*
N (%) Incidence
na paciento-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7 332 7 339
Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt
myokardu, nefatální
cévní mozková příhoda
nebo hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris)
(11,4) 4,(11,6) 4,0,(0,89 – 1,08) < 0,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt
myokardu nebo nefatální
cévní mozková příhoda)
(10,2) 3,(10,2) 3,0,(0,89 – 1,10) < 0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,1,(0,89 – 1,19) 0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,0,(0,81 – 1,11) 0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i
nefatální) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,0,(0,79 – 1,19) 0,Hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,0,(0,70 – 1,16) 0,Úmrtí z jakékoli příčiny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,1,(0,90 – 1,14) 0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1,(0,83 – 1,20) 0,* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období
expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-
inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu
rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu,
kteří nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 6,5 % do %) nebo užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 7 % do 10 %). Pacienti
byli randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin 100 mg jednou denně nebo placebo po
dobu 20 týdnů.
Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla po
20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n=95) bylo
0,0 % ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je rozdíl o -0,2 % (95% CI: -0,7;
0,3). Viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následně po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
s vrcholem plazmatické koncentrace (median Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC
sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu
je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá vliv na
farmakokinetiku, lze přípravek Sitagliptin Wörwag užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro Cmax a
C24hod (Cmax rostlo rychleji než hodnota dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu zdravým
dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny v plazmě je
nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně důležitou
cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě
metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se,
že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že
hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním
CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,
2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %).
Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodin.
Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování ledvinami
představovala přibližně 350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem
lidského transportéru organických aniontů (human organic anion transporter-3, hOAT-3), který se může
podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím
nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na zprostředkovávání
vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost
vylučování sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin není substrátem pro OCT2 a OAT1 nebo PEPTtransportéry. In vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo p-glykoprotein (až do 250 μM)
zprostředkující transport v terapeuticky důležitých plazmatických koncentracích. V klinické studii měl
sitagliptin malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, že sitagliptin může být mírným
inhibitorem p-glykoproteinu.

Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem
2. typu.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené dávky
sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s
normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl

prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně
1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a přibližně 1,6krát
vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min). Protože zvýšení tohoto
rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se v menší míře
odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po
podání dávky). K dosažení podobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů
s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre ≤ 9) není nutno
dávku přípravku Sitagliptin Wörwag upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pughovo skóre > 9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje
převážně ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu
nějak ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a
II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci
byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně
o 19 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována
u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu
upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty
s diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při
srovnání s dospělými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg.
U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není
nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických
údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný
významný vliv.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší než je
expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při 19násobné expozici u člověka. Ve 14týdenní
studii u potkanů byl abnormální vývoj řezáků pozorován u potkanů při expozici 67krát vyšší než je
hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší expozici.
Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti s léčbou, z
nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání s otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny,
ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně
23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát
vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou
degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při expozici 6krát vyšší než je
hodnota expozice v klinické praxi.


V preklinických studiích se neprokázala genotoxicita sitagliptinu. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů
při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů
hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů
nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému prostoru
z hlediska bezpečnosti (19násobek hodnoty bez negativního účinku) nejsou tyto neoplastické změny
považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny žádné
nežádoucí účinky na plodnost.

Ve studii vývoje před narozením a po narození u potkanů nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s podáváním látky potomkům potkanů při úrovni
systémové expozice 29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována
při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velkému rozsahu z
hlediska bezpečnosti nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin
se vylučuje ve značném množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma: 4:1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
hydrogenfosforečnan vápenatý
mikrokrystalická celulóza (PH 112)
sodná sůl kroskarmelózy
natrium-stearyl-fumarát
magnesium-stearát

Potah tablety (25 mg):
monohydrát laktosy
hypromelosa (2910) (15mPas)
oxid titaničitý (E171)
triacetin
červený oxid železitý (E172)

Potah tablety (50 mg):
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastek
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

Potah tablety (100 mg):
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastek
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)



6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Sitagliptin Wörwag 25 mg potahované tablety jsou baleny
- v neprůhledných PVC/PVDC-Al blistrech obsahujících 10, 14, 28, 30, 98 a 100 tablet
- v bílých HDPE lahvičkách s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem s nádobkou se
silikagelovým vysoušedlem obsahujících 100 tablet.

Sitagliptin Wörwag 50 mg potahované tablety jsou baleny
- v neprůhledných PVC/PVDC-Al blistrech obsahujících 10, 14, 28, 30, 98 a 100 tablet
- v bílých HDPE lahvičkách s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem s nádobkou se
silikagelovým vysoušedlem obsahujících 100 tablet.

Sitagliptin Wörwag 100 mg potahované tablety jsou baleny
- v neprůhledných PVC/PVDC-Al blistrech obsahujících 10, 14, 28, 30, 98, 100, 105 a 120 tablet
- v bílých HDPE lahvičkách s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem s nádobkou se
silikagelovým vysoušedlem obsahujících 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
Flugfeld-Allee 71034 Böblingen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Sitagliptin Wörwag 25 mg potahované tablety: 18/011/21-C
Sitagliptin Wörwag 50 mg potahované tablety: 18/012/21-C
Sitagliptin Wörwag 100 mg potahované tablety: 18/013/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 8. Datum posledního prodloužení registrace:



10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 8.