TRUND - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TRUND 250 mg potahované tablety
TRUND 500 mg potahované tablety
TRUND 1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

TRUND 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg. TRUND
500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg. TRUND mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.
250 mg: Modré, oválné potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně, s rozměry 12.9 x
6.1 mm. Tabletu je možné dělit na dvě stejné poloviny.
500 mg: Žlutá, oválná potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně, s rozměry 16.5 x 7.7 mm.
Tabletu je možné dělit na dvě stejné poloviny.
1000 mg: Bílá, oválná potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně, s rozměry 19.2 x
10.2 mm. Tabletu je možné dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek TRUND je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez
sekundární generalizace u dospělých a dospívajících od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.
Přípravek TRUND je indikován jako přídatná terapie
Při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace dospělých,
dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.
Při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a
dospívajících od 12 let.
Při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a
dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Parciální záchvaty

Doporučená dávka pro monoterapii (od 16 let) a přídatnou léčbu je stejná, jak je uvedeno níže.

Všechny indikace


Dospělí (≥18 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg

Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby.
Na základě posouzení redukce záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům lékařem však může
být podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg
dvakrát denně.
Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1 500 mg dvakrát denně. Dávku
lze zvyšovat nebo snižovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 1 měsíce

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku,
tělesné hmotnosti pacienta a dávce. Úprava dávky v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena
v bodě

Pediatrická populace.

Ukončení léčby
Pokud je nutno léčbu levetiracetamem ukončit, doporučuje se vysazovat jej postupně (tj. u
dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg:
snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u kojenců starších než 6 měsíců, u
dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení dávky by nemělo
překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz „Porucha funkce ledvin“ níže) se
doporučuje dávku upravit.

Porucha funkce ledvin

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.

Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při
použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v
ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z
hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:

[140-věk (roky)] x váha (kg)
CLcr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0.85 u žen)
72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface
area“, BSA):
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1.73 m2) = ----------------------------x 1.BSA pacienta (m2)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností alespoň 50 kg s poruchou
renálních funkcí

Stupeň nedostatečnosti funkce
ledvin
Clearance kreatininu
(ml/min/1.73m2)
Dávka a frekvence podávání
Normální ≥ 80 500 - 1500 mg dvakrát denně
Mírný 50-79 500 - 1000 mg dvakrát denně

Středně těžký 30-49 250 - 750 mg dvakrát denně
Těžký < 30 250 - 500 mg dvakrát denně
Dialyzovaní pacienti v konečném
stadiu onemocnění ledvin (1)
- 500 - 1000 mg jednou denně (2)
(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.
(2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí,
protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na
studii s dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m² může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro
mladé dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1.73 m2) = -------------------------------------------
sérový kreatinin (mg/dl)

ks=0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a
dospívající dívky;
ks=0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s hmotností nižší než 50 kg s
poruchou renálních funkcí

Stupeň
nedostatečnosti
funkce ledvin
Clearance
kreatininu
(ml/min/1,73m2)
Dávka a frekvence podávání (1)
Kojenci od 1 do méně než
měsíců
Kojenci 6-23 měsíců,
děti a dospívající s
hmotností pod
50 kg
Normální ≥ 80 7 - 21 mg/kg (0,07 - 0,ml/kg) dvakrát denně
10 - 30 mg/kg (0,10 -
0,30 ml/kg) dvakrát
denně
Mírný 50-79 7 - 14 mg/kg (0,07 -
0,14 ml/kg) dvakrát
denně
10 - 20 mg/kg (0,10 -
0,20 ml/kg) dvakrát
denně
Středně těžký 30-49 3,5 - 10,5 mg/kg (0,- 0,105 ml/kg) dvakrát
denně
- 15 mg/kg (0,05 - 0,ml/kg) dvakrát denně
Těžký < 30 3,5 - 7 mg/kg (0,035 -
0.07 ml/kg) dvakrát
denně
- 10 mg/kg (0,05 - 0,ml/kg) dvakrát denně
Dialyzovaní
pacienti v
konečném stadiu
onemocnění
ledvin
-- 7 - 14 mg/kg (0,07 -
0,14 ml/kg) jednou denně
(2) (4)
10 - 20 mg/kg (0,10 -
0,20 ml/kg) jednou denně
(3) (5)

(1) Levetiracetam perorální roztok se používá pro dávky nižší než 250 mg, pro dávky, které nejsou
násobky 250 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u
pacientů neschopných polykat tablety.(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní
dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

(5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).


Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak
upravovat.
U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat
renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 m2 doporučuje
snížit denní udržovací dávku o 50 %.

Pediatrická populace

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem
k věku, hmotnosti pacienta a dávce.

Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let. U této populace
se dává přednost perorálnímu roztoku levetiracetamu. Navíc dostupná síla tablet není vhodná pro
počáteční léčbu dětí s hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro
podání nižších dávek než 250 mg. Ve všech těchto případech se používá perorální roztok
levetiracetamu.

Monoterapie

Bezpečnost a účinnost přípravku TRUND u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie
ještě stanoveny.
Nejsou k dispozici žádné údaje.

Dospívající (ve věku 16 a 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více s parciálními záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií.

Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou
hmotností 50 kg a více.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 6-23 měsíců, děti (2-11 let) a dospívající (12-17 let) s
hmotností nižší než 50 kg
Pro kojence a děti mladší než 6 let je vhodnější léková forma perorální roztok levetiracetamu.
Levetiracetam perorální roztok se používá pro dávky nižší než 250 mg u dětí od 6 let, pro
dávky, které nejsou násobky 250 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním
více tablet a u pacientů neschopných polykat tablety.

Ve všech indikacích má být použita nejnižší účinná dávka.
Počáteční terapeutická dávka pro dítě nebo dospívajícího s hmotností do 25 kg je 250 mg 2x denně s
maximální dávkou 750 mg 2x denně.

Dávka u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je ve všech indikacích stejná jako u dospělých.

Viz výše uvedený bod týkající se všech indikací u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s
tělesnou hmotností 50 kg a více.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců

U kojenců se používá léková forma perorální roztok.
Způsob podání

Potahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny, lze je užívat
spolu s jídlem nebo bez něj. Při perorálním podání může pacient vnímat hořkou chuť levetiracetamu.
Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku
tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin
Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U
nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést
zhodnocení renálních funkcí (viz bod 4.2).

Akutní poškození ledvin
Podávání levetiracetamu bylo velmi vzácně spojeno s akutním poškozením funkce ledvin, ke
kterému došlo v časovém rozmezí od několika dní do několika měsíců.

Krevní obraz
V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné případy snížení hodnot krevního
obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na
začátku léčby. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacientů trpících významnou
slabostí, horečnatým stavem, opakovanými infekcemi nebo poruchou srážení krve (viz bod 4.8).

Sebevražda
U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu
o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem
kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných
myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ
a chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by
mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví
známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Abnormální a agresivní chování
Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování včetně podrážděnosti a
agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků
naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se
má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2.

Zhoršení záchvatů
Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost
záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby
levetiracetamem nebo po zvýšení dávky a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl.
Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře.

Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu
Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu

QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících
léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo
poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností.

Pediatrická populace

Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti mladší než 6 let.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý účinek u dětí na učení,
inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptika
Údaje z premarketingových klinických studií provedených u dospělých ukazují, že
levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin,
kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika
neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky
významných interakcích léčivého přípravku.
Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4-let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentrace
současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. I když údaje naznačují, že
antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20 %, dávku není třeba
upravovat.

Probenecid
Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje
renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného
metabolitu však zůstává nízká.

Methotrexát
Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearence methotrexátu,
což vede ke zvýšení (prodloužení) doby koncentrace methotrexátu v krvi na potenciálně toxické
hladiny. Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi mají být pečlivě monitorovány u pacientů, kteří
užívají současně oba léky.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce
Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se
nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu
ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních
kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Laxativa
Ojediněle byly hlášeny případy snížení účinnosti levetiracetamu, když byl perorální levetiracetam
podáván současně s osmotickým projímadlem makrogol. Proto nemá být makrogol perorálně užíván
alespoň hodinu před užíváním a hodinu po užívání levetiracetamu.

Jídlo a alkohol
Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.
Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje otěhotnět, další léčbu
levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se
náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou
mít závažné následky pro ženu а nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má být upřednostňována
monoterapie, protože léčba více antiepileptiky (AE) může souviset s vyšším rizikem vrozených
malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na současně podávané antiepileptické léčbě.

Těhotenství
Velké množství dat z postmarketingového sledování těhotných žen vystavených monoterapii
levetiracetamem (více než 1800 žen, z toho u více než 1500 došlo k expozici během 1. trimestru)
neukazuje na zvýšené riziko velkých vrozených malformací. O vývoji nervové soustavy dětí
vystavených in utero monoterapii levetiracetamem jsou jen omezené údaje. Současné epidemiologické
studie (u asi 100 dětí) však nenaznačují zvýšené riziko poruch nebo zpoždění neurologického vývoje.
Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za
klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku. Fyziologické
změny během gravidity mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly
zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu
docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v plazmě
snížena až o 60 % proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Proto je třeba při léčbě
levetiracetamem zajistit vhodný klinický přístup k těhotným ženám.

Kojení
Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba
levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika
a přínosu léčby.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k
dispozici žádné údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Levetiracetam má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem
k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebo
jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po
zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit,
např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat
stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a
závratě. Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnných placebem
kontrolovaných klinických studií ve všech studovaných indikacích s celkem 3 416 pacienty léčenými
levetiracetamem. Tyto údaje pocházejí z používání levetiracetamu v otevřených prodloužených
studiích i ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní profil levetiracetamu je podobný
ve všech věkových skupinách (dospělí i pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích
epilepsie.

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc)
a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle

frekvence. Nežádoucí účinky jsou řazeny za sebou podle klesající závažnosti a jejich
frekvence je definována takto: velmi časté: (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).


MedDRA TOS Frekvence
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce a
infestace
nazofaryngitida infekce
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie
Pancytopenie,
Neutropenie,
agranulocytóza
Poruchy
imunitního
systému
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS),
hypersenzitivita
(včetně
angioedému a
anafylaxe)
Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie snížení tělesné
hmotnosti,
zvýšení tělesné
hmotnosti
hyponatremie
Psychiatrické
poruchy
deprese,
hostilita/agresivi
ta
úzkost,
insomnie,
nervozita/
podrážděnost
sebevražedný
pokus,
sebevražedné
představy,
psychotická
porucha,
abnormální
chování,
halucinace, hněv,
stav zmatenosti,
panická ataka,
citová
labilita/výkyvy
nálady,
agitovanost
dokonaná
sebevražda,
poruchy
osobnosti,
abnormální
myšlení,
delirium
Poruchy
nervového
systému
somnolence,
bolest hlavy
konvulze,
porucha
rovnováhy,
závratě, letargie,
třes
amnézie, porucha
paměti, poruchy
koordinace/ataxie,
parestezie,
poruchy
pozornosti
Choreoatetóza,
Dyskineze,
hyperkineze,
poruchy chůze,
encefalopatie,
zhoršení záchvatů,
maligní
neuroleptický
syndrom*
Poruchy oka diplopie,
rozostřené vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo

Srdeční poruchy prodloužený
interval QT na
elektrokardiogramu
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
kašel
Gastrointestinální
poruchy
bolesti břicha,
průjem,
dyspepsie,
zvracení,
nevolnost,
pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální
výsledky
jaterních
funkčních testů
jaterní selhání,
hepatitida
Poruchy ledvin a
močových cest
akutní selhání
ledvin
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka alopecie, ekzém,
pruritus
toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
erythema
multiforme
Poruchy svalové
a kosterní
svalová slabost,
myalgie
rabdomyolýza a
zvýšení hladin
soustavy a
pojivové tkáně
kreatinfosfokiná
zy v krvi*
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
astenie/únava
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
poranění

* Prevalence je významně vyšší u japonských pacientů ve srovnání s pacienty z jiných zemí.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topimarátu.
V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava
stavu. Útlum kostní dřeně byl zjištěn v některých případech pancytopenie.

Případy encefalopatie se obvykle objevovaly na začátku léčby (po několika dnech až
několika měsících) a po přerušení léčby byly reverzibilní.

Pediatrická populace

U pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky bylo celkem 190 pacientů léčeno levetiracetamem
v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. Šedesát z těchto pacientů bylo
léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo
celkem 645 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených

prodloužených studiích. 233 těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem
kontrolovaných studiích. V obou těchto pediatrických skupinách jsou tyto údaje doplněny o
zkušenosti po uvedení levetiracetamu na trh.

Navíc 101 kojenců ve věku pod 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti. Nebyla
identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší než 12 měsíců.

Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách a ve
všech schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v
placebem kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpečnostním profilem
levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků,
které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4-16 let byly zvracení
(velmi časté, 11,2 %), agitovanost (časté, 3,4 %), výkyvy nálady (časté, 2,1 %), citová labilita (časté,
1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (časté, 3,9 %) hlášeny
častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců
a dětí ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) poruchy
koordinace (časté, 3,3 %) hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém
bezpečnostním profilu.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro
hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky
protokolu („per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba s ohledem
na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím
pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky
týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem
zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým
způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u
jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru ke
zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti
výchozímu stavu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita,
poruchy vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné
specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická
a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60 % a
primárního metabolitu 74 %.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin
acetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických
přípravcích.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos
nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech
částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob.
Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené
zinkem a beta- karboliny. Mimo to se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné
místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein
2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam
a jeho analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na
synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v
audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi
levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho
antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů
parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární
metabolit je neaktivní.
U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní
výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného
farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících,
dětí a kojenců ve věku od 1 měsíce s epilepsií

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů) 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg
levetiracetamu a 12,6 % u placeba.

Pediatrická populace

U dětí (ve věku 4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl
levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek. 44,6 % pacientů
léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních

záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a
7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě
zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této
studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního
roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den
titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková
denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondérů, tj.
procento pacientů s ≥ 50 % poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího
stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video
EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video
EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených levetiracetamem
a 19,6 % pacientů léčených placebem bylo považováno za respondéry. Výsledky se shodují
napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez
záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.
35 kojenců ve věku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku < 6 měsíců.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od let s nově diagnostikovanou epilepsií.
Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána v dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno
diagnostikovanou epilepsií od 16 let. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální
záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání
karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1 200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 000- 3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po
dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů s karbamazepinem
s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2).
Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 % pacientů s
levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická medikace u části
pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a
dospívajících od 12 let.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty
u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.
V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek.
58,3 % pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s
myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 %
pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.


Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou
generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u
různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie
s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko- klonickými záchvaty po probuzení). V této
studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den
u dětí rozdělené do dvou denních dávek.
72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení
frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50 % a více. Při
pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň
měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je
lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně
clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní
variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální
dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy
není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i
dospělých (poměr koncentrace ve slinách/ koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 pro
tablety a 4 hodiny po podání i pro perorálního roztok).

Dospělí a dospívající
Absorpce

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po
perorálním podání se blíží 100 %.
Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky.
Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.
Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 μg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 000 mg a 43 μg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně.
Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.
Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní
plazmy (<10 %). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká
celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 %
dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu
P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny
byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací
pyrrolidonového jádra (1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Další
neidentifikované složky představovaly pouze 0,6 % dávky.


In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho
primárního metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního
cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu
glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro
navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.
V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2,
SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro
a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že
by in vivo se docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými
látkami nepravděpodobná.

Eliminace

Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při
opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky
se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky.
Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhla 66 % dávky; v
případě jeho primárního metabolitu 24 % dávky.
Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že
levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární
metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování
levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To
souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance
kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučuje
upravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod
4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami
přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin.
Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně
clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance
levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Děti (4 až 12 let)


Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas
levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30 % vyšší než u dospělých
s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl
levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0
hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické
koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná
clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc - 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc
– 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována
přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u
dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny) a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší
(1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala
tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné
hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek
byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal
zanedbatelným.

V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20 % zvýšení zdánlivé clearance
levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity
a karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.
Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v
menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro
použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost
a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

U potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí
v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic
u rodičů a první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k
nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních
variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu
malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro
březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2)
a 1 200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1 a 1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení
fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardio- vaskulárními/kosterními
anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá
maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m2).


Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70,
350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a
vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na
mg/m2).

Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na
standardní výsledky vývoje a maturace v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximální
doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Krospovidon (Typ B)
Povidon KKoloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potah tablety 250mg:
Hypromelosa
Macrogol Oxid titaničitý (E171)
Purifikovaný mastek
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Potah tablety 500mg:
Hypromelosa
Macrogol Oxid titaničitý (E171)
Purifikovaný mastek
Žlutý oxid železitý (E172)

Potah tablety 1000mg:
Hypromelosa
Macrogol Oxid titaničitý (E171)
Purifikovaný mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

TRUND 250 mg potahované tablety jsou baleny v PVC/PE/PVDC - Al blistrech vložených do
papírové krabičky obsahující 20, 30, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tablet.

TRUND 500 mg potahované tablety jsou baleny v PVC/PE/PVDC - Al blistrech vložených do
papírové krabičky obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 a 200 potahovaných tablet. TRUND mg potahované tablety jsou baleny v PVC/PE/PVDC - Al blistrech vložených do papírové krabičky
obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní požadavky na likvidaci

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

TRUND 250 mg potahované tablety: 21/773/11-C
TRUND 500 mg potahované tablety: 21/774/11-C
TRUND 1000 mg potahované tablety: 21/776/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 2. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 7.