UROFLOW - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Uroflow 1 mg potahované tablety
Uroflow 2 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Uroflow 1 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje tolterodini hydrogenotartras 1 mg.
Uroflow 2 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje tolterodini hydrogenotartras 2 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Uroflow 1 mg: žluté kulaté bikonvexní potahované tablety.
Uroflow 2 mg: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba hyperaktivního močového měchýře se symptomy naléhavého a častého močení
nebo naléhavé inkontinence.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (včetně starších pacientů)
Doporučená dávka je 2 mg dvakrát denně s výjimkou pacientů s poruchou funkce jater nebo s těžkou
poruchou funkce ledvin (GFR ≤ 30 ml/ min), u nichž je doporučená dávka 1 mg dvakrát denně (viz
bod 4.4). V případě nepříjemných nežádoucích účinků je možné dávku snížit z 2 mg na 1 mg
podávaný dvakrát denně.
Účinnost léčby má být po 2 – 3 měsících znovu zhodnocena (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Účinnost tolterodinu u dětí a dospívajících nebyla prokázána (viz bod 5.1). Vzhledem k této
skutečnosti se nedoporučuje tolterodin dětem podávat.

4.3 Kontraindikace

Tolterodin je kontraindikován u pacientů s:
- známou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1,
- retencí moči,
- nekompenzovaným glaukomem s uzavřeným úhlem,

- myasthenií gravis,
- závažnou ulcerózní kolitidou,
- toxickým megakolon.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Tolterodin se má podávat s opatrností u pacientů s:
- významnou obstrukcí močových cest s rizikem retence moče,
- obstrukční poruchou zažívacího ústrojí, např. stenózou pyloru,
- poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2),
- jaterním onemocněním (viz body 4.2 a 5.2),
- autonomní neuropatií,
- hiátovou hernií,
- rizikem snížené gastrointestinální motility.

Opakované perorální podání celkové denní dávky tolterodinu s okamžitým uvolňováním v dávkách mg (terapeutická) a 8 mg (supraterapeutická) vedlo k prodloužení QT intervalu (viz bod 5.1). Klinický
význam těchto nálezů není jasný a závisí na individuálních rizikových faktorech a vnímavosti pacienta.
Tolterodin má být podáván s opatrností pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu,
které zahrnují:
- vrozené nebo prokázaně získané prodloužení QT intervalu,
- poruchy elektrolytové rovnováhy jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie,
- bradykardii,
- závažná již existující srdeční onemocnění (tj. kardiomyopatie, ischemie myokardu, arytmie,
městnavé srdeční selhání),
- současné podávání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval včetně antiarytmik
skupiny IA (např. chinidin, prokainamid) a skupiny III (např. amiodaron, sotalol).
Toto platí zvláště při užívání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 5.1). Současná léčba silnými
inhibitory CYP3A4 má být vyloučena (viz bod 4.5).

Stejně jako u všech léků určených pro léčbu hyperaktivního močového měchýře je třeba před
zahájením léčby vyloučit organickou příčinu urgence a frekvence močení.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné systémové podávání silných inhibitorů CYP3A4 jako makrolidových antibiotik (např.
erythromycin a klarithromycin), antimykotik (např. ketokonazol a itrakonazol) a inhibitorů proteáz se
nedoporučuje vzhledem ke zvýšení sérových koncentrací tolterodinu u slabých CYP2Dmetabolizátorů a z toho plynoucího rizika předávkování (viz bod 4.4).
Současná léčba jinými léky s antimuskarinovými vlastnostmi může mít za následek výraznější
terapeutický efekt a nežádoucí účinky. Naopak, terapeutický účinek tolterodinu může být snížen
současným užíváním agonistů muskarinových cholinergních receptorů.
Tolterodin může snižovat účinek prokinetik, jako jsou metoklopramid a cisaprid.
Současná léčba fluoxetinem (silný CYP2D6 inhibitor) nevede ke klinicky významné interakci, jelikož
tolterodin a jeho CYP2D6 dependentní metabolit 5-hydroxymethyl tolterodin jsou ekvivalentní.
Studie lékových interakcí neprokázaly interakce s warfarinem nebo kombinovanými perorálními
kontraceptivy (ethinylestradiol/levonorgestrel).
Klinická studie naznačuje, že tolterodin není metabolickým inhibitorem CYP2D6, 2C19, 2C9, 3Anebo 1A2. Proto se nepředpokládá zvýšení plazmatických hladin léků, které se metabolizují pomocí
těchto izoenzymatických systémů a podávají se současně s tolterodinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O užívání tolterodinu u těhotných žen nejsou k dispozici adekvátní data.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není
známo.
Proto se užívání tolterodinu během těhotenství nedoporučuje.

Kojení
Nejsou dostupná data týkající se vylučování tolterodinu do mateřského mléka. Užívání tolterodinu v
době kojení je třeba se vyvarovat.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Protože tento přípravek může vyvolávat poruchy akomodace oka a ovlivňovat reakční čas, může být
negativně ovlivněna schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Vzhledem ke svému farmakologickému účinku může tolterodin vyvolávat slabé až středně silné
antimuskarinové účinky, jako je sucho v ústech, dyspepsie nebo sucho v očích.

Níže uvedená tabulka uvádí údaje získané v klinických studiích a při poregistračním sledování
tolterodinu. Nejčastěji hlášené účinky jsou sucho v ústech, které se objevilo u 35 % pacientů
užívajících tolterodin, zatímco v případě pacientů ošetřovaných placebem to bylo u 10 %. Jako velmi
časté byly také hlášeny bolesti hlavy, které se vyskytovaly u 10,1 % pacientů léčených tolterodinem a
u 7,4 % pacientů léčených placebem.
Nežádoucí účinky se uvádějí podle orgánových systémů následujícím způsobem: velmi časté ( ≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi
vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

MedDRA třídy
orgánových systémů
Velmi časté

Časté

Méně časté

Není známo

Infekce a infestace Bronchitida
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita
(šířeji
nespecifikováno)
Anafylaktoidní
reakce
Psychiatrické
poruchy
Nervozita Zmatenost,
halucinace,
dezorientace
Poruchy nervového
systému
Bolesti hlavy Závratě, ospalost,
parestézie,
Zhoršení paměti
Poruchy oka Suché oči, změny
vidění – včetně změn
akomodace oka

Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy Palpitace Tachykardie, srdeční
selhání, arytmie

Cévní poruchy Návaly
Gastrointestinální
poruchy
Sucho v ústech Dyspepsie, zácpa,
bolesti břicha,
nadýmání, zvracení,
průjem
Gastroezofageální
reflux

Poruchy kůže a Suchá pokožka Angioedém

podkožní tkáně
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie, retence moči
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, bolest na
hrudi, periferní edém

Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti


Byly hlášeny případy zhoršení příznaků demence (např. zmatenost, dezorientace, přeludy) po zahájení
léčby tolterodinem u pacientů, kteří užívali k léčbě demence inhibitory cholinesterázy.

Pediatrická populace

Ve dvou pediatrických randomizovaných a placebem kontrolovaných studiích fáze III s dvojitým
zaslepením, které se prováděly po dobu 12 týdnů na celkovém počtu 710 zařazených pediatrických
pacientů, byl podíl pacientů s infekcemi močového ústrojí, průjmem a neobvyklým chováním vyšší u
těch, kteří byli ošetřeni tolterodinem, než u těch, kteří se léčili placebem (infekce močového ústrojí:
tolterodin 6,8 %, placebo 3,6 %; průjem: tolterodin 3,3 %, placebo 0,9 %; neobvyklé chování:
tolterodin 1,6 %, placebo 0,4 %) - (viz bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejvyšší jednorázová dávka tolterodinu podaná dobrovolníkům byla 12,8 mg. Nejzávažnější
nežádoucí účinky vyskytující se při tomto dávkování zahrnovaly poruchy akomodace oka a poruchy
močení.

V případě předávkování tolterodinem aplikujte výplach žaludku a podejte aktivního uhlí.

Symptomatická léčba je následující:
- závažné centrální anticholinergní účinky (např. halucinace, silná excitace): podání fysostigminu.
- křeče a výrazná excitace: podání benzodiazepinu.
- respirační insuficience: léčba umělým dýcháním.
- tachykardie: podání beta-blokátorů.
- retence moči: katetrizace.
- mydriáza: ošetření očními kapkami s pilokarpinem a/nebo převedení pacienta do tmavé
místnosti.

Při celkové denní dávce 8 mg tolterodinu s okamžitým uvolňováním podávaných po čtyřech dnech
(což je dvojnásobek doporučeného denního dávkování lékové formy s okamžitým uvolňováním a
ekvivalent trojnásobku maximální dávky lékové formy tobolek s prodlouženým uvolňováním) bylo
pozorováno zvýšení QT intervalu. V případě předávkování tolterodinem je třeba zahájit standardní
podpůrnou léčbu pro úpravu prodlouženého QT intervalu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná urologika, včetně spasmolytik, ATC kód: G04B D
Mechanismus účinku
Tolterodin je in vivo kompetitivní specifický antagonista muskarinových receptorů s vyšší selektivitou
pro močový měchýř než pro slinné žlázy. Jeden z metabolitů tolterodinu (5-hydroxymethyl derivát)
vykazuje podobný farmakologický profil jako mateřská látka. U pacientů, silných metabolizátorů,
tento metabolit výrazně přispívá k léčebnému účinku (viz bod 5.2).
Účinek léčby lze očekávat do čtyř týdnů.

Srovnání účinku léčby při podávání tolterodinu v dávce 2 mg 2x denně po dobu 4 a 12 týdnů
s podáváním placeba (sloučená data); absolutní průměrné změny a percentuální změny ve srovnání
s výchozími hodnotami.

Proměnná 4týdenní sledování 12týdenní sledování

Tolterodin
mg
2x denně
Placebo
Statistická
průkaznost
versus
placebo
Tolterodin
mg
2x denně
Placebo
Statistická
průkaznost
versus
placebo
Počet močení na
24 hodin
-1,(-14 %)
N = - 0,(-8 %)
N = *
-2,(-20 %)
N = -1,(-12 %)
N = **
Počet epizod
inkontinence na
24 hodin
- 1,(-38 %)
N = -1,(-26 %)
N = Nespecifikov
áno
-1,(-47 %)
N = -1,(-32 %)
N = *
Průměrný objem
na 1 močení (ml)
+(+17 %)
N = +(+8 %)
N = ***
+(+22 %)
N = +(+6 %)
N = ***
Počet pacientů
bez potíží nebo
s minimálními
potížemi s
močovým
měchýřem po
léčbě (%)
16 %
N = 7 %
N = 190 **
19 %
N = 15 %
N = 177 Neprůkazné
* = p 0,05; ** = p 0,01; *** = p 0,
Účinek tolterodinu byl hodnocen u pacientů s urodynamickým vyšetřením, kteří byli poté rozděleni
podle výsledků do skupiny urodynamicky pozitivních (motorická urgence) a urodynamicky
negativních (senzorická urgence). V každé skupině byli pacienti dále randomizováni k užívání
tolterodinu nebo placeba. Studie neposkytla přesvědčivý důkaz, že by byl tolterodin u pacientů se
senzorickou urgencí účinnější než placebo.
Stanovení klinického efektu tolterodinu na QT interval je založeno na analýze EKG vyšetření
získaných od více než 600 léčených pacientů zahrnujících i osoby vyššího věku a pacientů s již
přítomným kardiovaskulárním onemocněním. Změny QT intervalu se u pacientů užívajících placebo a
pacientů léčených tolterodinem významně nelišily.
Vliv tolterodinu na prodloužení QT intervalu byl dále testován na 48 zdravých dobrovolnících
mužského i ženského pohlaví ve věku 18-55 let. Probandům byl podáván tolterodin v lékové formě s
okamžitým uvolňováním v dávkách 2 mg a 4 mg dvakrát denně. Výsledky (s korekcí Fridericia)
měření provedeného během dosažení maximálních koncentrací tolterodinu (za 1 hodinu) ukázaly
průměrné prodloužení QT intervalu o 5,0 ms při dávkách tolterodinu 2 mg dvakrát denně, 11,8 ms při
dávkách tolterodinu 4 mg dvakrát denně a 19,3 ms u moxifloxacinu (400 mg), který se použil jako

aktivní, vnitřní kontrola. Farmakokinetický/farmakodynamický model odhadl, že nárůsty QT
intervalu u slabých metabolizátorů (postrádajících CYP2D6) léčených tolterodinem v dávce 2 mg
dvakrát denně jsou srovnatelné s nárůsty pozorovanými u extenzivních metabolizátorů, kterým byla
podávána dávka 4 mg dvakrát denně. Ani po jedné z obou dávek tolterodinu nedošlo u účastníků k
překročení klinicky významné hranice 500 ms pro QTcF ani k prodloužení o více než 60 ms oproti
výchozí hodnotě, a to bez ohledu na metabolický profil. Dávka 4 mg dvakrát denně odpovídá
trojnásobku Cmax dosažené po podání nejvyšší terapeutické dávky 4 mg tolterodinu v tabletách.

Pediatrická populace

Účinnost u pediatrické populace nebyla prokázána. Byly provedeny dvě randomizované, placebem
kontrolované studie u pediatrické populace ve fázi 3, které byly dvojitě zaslepené a prováděly se po
dobu 12 týdnů při použití tolterodinu v tobolkách s prodlouženým uvolňováním. Sledovalo se celkem
710 pediatrických pacientů (486 na tolterodinu a 224 na placebo) ve věku 5-10 let s častým močením a
nutkavou inkontinencí moče. Ani v jedné z uvedených studií nebyl mezi oběma skupinami zjištěn
žádný průkazný rozdíl, pokud jde o změnu ve srovnání s výchozími hodnotami co do celkového počtu
epizod inkontinence na jeden týden (viz bod 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti specifické pro tuto lékovou formu
Tolterodin se vstřebává rychle. Tolterodin, včetně svého 5-hydroxymethyl metabolitu, dosahuje
maximálních sérových koncentrací během 1-3 hodin po podání. Poločas vylučování tolterodinu ve
formě tablet je u pacientů - silných metabolizátorů 2-3 hodiny a přibližně 10 hodin u slabých
metabolizátorů (postrádajících CYP2D6). Ustálená plazmatická koncentrace je dosažena do dvou dnů
po podání tablet.
Ačkoli se hladina tolterodinu při užití s jídlem zvyšuje, jídlo hladinu volného tolterodinu a jeho
aktivního 5-hydroxymethyl metabolitu u silných metabolizátorů nikterak výrazně neovlivňuje. Ani u
slabých metabolizátorů se však nepředpokládají klinicky významné změny.

Absorbce
Po perorálním podání se tolterodin v rámci metabolizmu prvního průchodu játry metabolizuje pomocí
systému CYP2D6 na svůj 5-hydroxymethyl derivát, což je jeho hlavní metabolit se stejnou
farmakologickou účinností.
U silných metabolizátorů (což je většina pacientů) je absolutní biologická dostupnost tolterodinu %, zatímco u slabých metabolizátorů (postrádajících CYP2D6) je tato hodnota 65 %.

Distribuce
Tolterodin a jeho 5-hydroxymethyl metabolit se primárně váží na orosomukoid. Volná frakce dosahuje
v případě vlastní léčivé látky 3,7 % a 36 % v případě metabolitu. Distribuční objem tolterodinu je litrů.

Biotransformace
Po perorálním podání se tolterodin metabolizuje významně v játrech. Primárně se metabolizuje
polymorfním enzymem CYP2D6 na 5-hydroxymethyl metabolit. Další metabolizmus pak vede ke
vzniku kyseliny 5-karboxylové a N-dealkylovaných metabolitů kyseliny 5-karboxylové, které činí % a 29 % metabolitů vylučovaných močí. Část populace (asi 7 %) nevykazuje žádnou aktivitu
CYP2D6. U těchto osob (tzv. slabých metabolizátorů) dochází k metabolizaci dealkylací pomocí
enzymu CYP3A4 na N-dealkylovaný tolterodin, který se na klinickém účinku nikterak nepodílí.
Zbytek populace je považována za silné metabolizátory. Systémová clearance tolterodinu u silných
metabolizátorů dosahuje přibližně hodnoty 30 l/hod. U slabých metabolizátorů vede snížení clearance
k výraznému zvýšení sérových koncentrací tolterodinu (asi na sedminásobnou hodnotu) při
zanedbatelných koncentracích jeho 5-hydroxylmethyl metabolitu.
5-hydroxymethyl metabolit je farmakologicky aktivní a ekvivalentní s tolterodinem. Vzhledem
k rozdílným charakteristikám proteinové vazby tolterodinu a jeho 5-hydroxymethyl metabolitu je při
stejném dávkování hodnota (AUC) volného tolterodinu u slabých metabolizátorů podobná jako při

kombinované expozici volnému tolterodinu a 5-hydroxymethyl metabolitu u pacientů s aktivním
CYP2D6. Bezpečnost, tolerance a klinická odezva jsou obdobné bez ohledu na fenotyp.

Eliminace
Vylučování radioaktivity po podání tolterodinu značeného [14C] dosahuje v moči asi 77 %, zatímco ve
stolici to je 17 %. Necelé 1 % dávky se vylučuje ve formě nezměněného léčiva a přibližně 4 % se
vylučují ve formě 5-hydroxymethyl metabolitu. Karboxylovaný metabolit je zastoupen 51 % a
odpovídající dealkylovaný metabolit činí 29 % objemu léčivé látky vyloučené močí.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika je při terapeutickém dávkovacím rozpětí lineární.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
U osob s cirhózou jater bylo zjištěno přibližně dvojnásobné množství volného tolterodinu a jeho hydroxymethyl metabolitu (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance inulinu GFR ≤ 30 ml/min) je průměrné
množství volného tolterodinu a jeho 5-hydroxymethyl metabolitu dvojnásobné. Plazmatické hladiny
dalších metabolitů byly u těchto pacientů výrazně zvýšené (a to až dvanáctinásobně). Klinický význam
zvýšené expozice těmto metabolitům není znám. Pokud jde o mírné a středně závažné poruchy funkce
ledvin, nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

Expozice léčivé látce na mg dávky u dospělých a dospívajících je podobné. Průměrná expozice léčivé
látce na mg dávky je u dětí ve věku od 5 do 10 let přibližně dvakrát vyšší než u dospělých (viz body
4.2 a 5.1).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Ve farmakologických studiích nebyly prokázány žádné klinicky významné účinky z hlediska toxicity,
genotoxicity, karcinogenity a bezpečnosti s výjimkou těch, které souvisejí s farmakologickým
účinkem léčiv.
Reprodukční studie byly prováděny na myších a králících.
U myší tolterodin nevykazoval žádný vliv na plodnost a reprodukční funkce. Embryonální úmrtnost a
malformace vyvolané tolterodinem byly zjištěny při plazmatických koncentrací (Cmax nebo AUC), a to
v hodnotách dvacetinásobně, resp. sedminásobně vyšších, než u léčených pacientů.
U králíků nebyl zjištěn žádný malformační účinek navzdory skutečnosti, že se studie prováděla při
plazmatických koncentrací (Cmax nebo AUC) 20násobně nebo 3-násobně vyšších než ty, které se
předpokládají u léčených osob.
Tolterodin – stejně jako jeho aktivní metabolity u člověka – prodlužuje trvání akčního potenciálu
(90% repolarizace) v Purkyněho vláknech u psů (při 14 – 75násobku terapeutické hodnoty) a blokuje
proud K+ v kanálech klonovaných lidských genů hERG (ether-a-go-go-related genes) (při 0,5 – 26,násobku terapeutických hladin). Po podání tolterodinu a jeho metabolitů bylo zjištěno prodloužení
intervalu QT (při 3,1 – 61,0násobku terapeutických hladin). Klinický význam těchto zjištění není
znám (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulosa

sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)
koloidní bezvodý oxid křemičitý
natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety
Uroflow 1 mg:
hypromelosa makrogol oxid titaničitý (E 171)
žlutý oxid železitý (E 172)
mastek

Uroflow 2 mg:
hypromelosa makrogol 6000
oxid titaničitý (E 171)
mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/PVdC/Al blistry.
Velikost balení: 28 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření při likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Uroflow 1 mg: 53/165/08-C
Uroflow 2 mg: 53/166/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE


Datum první registrace: 16. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 1.