VILDAGLIPTIN/METFORMIN SANDOZ - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/850 mg potahované tablety
Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

50 mg/850 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg vildagliptinu a 850 mg metformin-hydrochloridu (odpovídá
660 mg metforminu).

50 mg/1000 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg vildagliptinu a 1000 mg metformin-hydrochloridu
(odpovídá 780 mg metforminu).

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

50 mg/850 mg potahované tablety
Žlutá, oválná potahovaná tableta se zkosenými hranami, na jedné straně s potiskem „NVR“ a na druhé
s potiskem „SEH“.
Délka: přibližně 20,1 mm
Šířka: přibližně 8,0 mm

50 mg/1000 mg potahované tablety
Tmavě žlutá, oválná potahovaná tableta se zkosenými hranami, na jedné straně s potiskem „NVR“ a
na druhé s potiskem „FLO“.
Délka: přibližně 21,1 mm
Šířka: přibližně 8,4 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vildagliptin/Metformin Sandoz je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení ke
zlepšení kontroly glykemie u dospělých s diabetes mellitus typu 2:
- u pacientů, kteří nejsou adekvátně kontrolováni metformin-hydrochloridem samotným.
- u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a
metformin-hydrochloridu.
- v kombinaci s ostatními léčivými přípravky určenými k léčbě diabetu, včetně inzulinu, pokud
tyto léčivé přípravky neposkytují adekvátní kontrolu glykemie (viz body 4.4 Zvláštní


upozornění a opatření pro použití,

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy

interakce a

5.1 Farmakodynamické vlastnosti).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)
Dávkování antidiabetické léčby přípravkem Vildagliptin/Metformin Sandoz má být individualizováno
na základě pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž nesmí být překročena
maximální doporučená denní dávka 100 mg vildagliptinu. Léčba přípravkem Vildagliptin/Metformin
Sandoz může být zahájena buď tabletou o síle 50 mg/850 mg nebo 50 mg/1 000 mg podávanou
dvakrát denně, jednu tabletu ráno a druhou večer.

- u pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu v
monoterapii: zahajovací dávka přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz má obsahovat dávku
vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) plus již užívanou dávku
metforminu.

- u pacientů přecházejících z kombinované léčby vildagliptinem a metforminem jako
samostatných tablet: léčba přípravkem Vildagliptin/Metformin Sandoz má být zahájena již
užívanou dávkou vildagliptinu a metforminu.

- u pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií metforminem a
sulfonylmočovinou: dávka přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz má obsahovat dávku
vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu
podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek Vildagliptin/Metformin Sandoz užívá v
kombinaci se sulfonylmočovinou, je možné zvážit nižší dávku sulfonylmočoviny, aby se
snížilo riziko hypoglykemie.

- u pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií inzulinem a maximální
tolerovanou dávkou metforminu: dávka přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz má
obsahovat dávku vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku
metforminu podobnou dávce již užívané.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu a metforminu jako trojité perorální léčby v kombinaci s
thiazolidindionem nebyla stanovena.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti (≥ 65 let)
Protože se metformin vylučuje ledvinami a u starších pacientů je tendence ke snížení funkce ledvin,
má být u starších pacientů užívajících přípravek Vildagliptin/Metformin Sandoz pravidelně sledována
funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem
metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy
funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3-měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2-3 denních dávek. Před zvážením
léčby metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou
zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).



Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz, je třeba použít
jednotlivé složky namísto fixní kombinace dávky.

GFR ml/min


Metformin Vildagliptin
60-89 Maximální denní dávka je 3 000 mg.
V souvislosti se zhoršením funkce ledvin
může být zváženo snížení dávky.

Dávka se neupravuje.
45-59 Maximální denní dávka je 2 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.

Maximální denní dávka je 50 mg.
30-44 Maximální denní dávka je 1 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.

<
Metformin je kontraindikován.

Porucha funkce jater
Přípravek Vildagliptin/Metformin Sandoz nemá být podáván pacientům s poruchou funkce jater,
včetně pacientů, kteří před zahájením léčby mají zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo
aspartátaminotransferázy (AST) > 3x nad horní hranicí normálu (ULN) (viz body 4.3, 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz dětem a dospívajícím (< 18 let) se nedoporučuje.
Bezpečnost a účinnost přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz u dětí a dospívajících (< 18 let)
nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání
Užívání přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz s jídlem nebo ihned po jídle může snížit výskyt
gastrointestinálních příznaků souvisejících s metforminem (viz také bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
- Diabetické prekóma
- Závažné renální selhání (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4)
- Akutní stavy s potenciálem změnit funkci ledvin jako:
- dehydratace,
- závažná infekce,
- šok,
- intravaskulární aplikace jódových kontrastních látek (viz bod 4.4).
- Akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie jako:
- srdeční nebo respirační selhání,
- nedávný infarkt myokardu,
- šok.
- Porucha funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.8)
- Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
- Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Přípravek Vildagliptin/Metformin Sandoz u pacientů, u kterých je nutné podávat inzulin, inzulin
nenahrazuje a u pacientů s diabetem typu 1 se nesmí používat.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje
při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být
metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva,
diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové
faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně
kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně
jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a
4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií
následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a
vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve
(< 7,35), zvýšenou plasmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr
laktát/pyruvát.
Podávání jódových kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní
látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin má být
vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu
zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena
renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.5.

Renální funkce
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných
intervalech, viz bod 4.2. Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být
dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci, viz bod 4.3.

Souběžné léčivé přípravky, které mohou ovlivnit renální funkce, vedou k významné hemodynamické
změně nebo inhibují renální transport a zvyšují systémovou expozici metforminu, mají být užívány
s opatrností (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří před zahájením léčby mají zvýšené hodnoty
ALT nebo AST > 3x nad ULN, nesmí být přípravkem Vildagliptin/Metformin Sandoz léčeni (viz
body 4.2, 4.3 a 4.8).

Monitorování jaterních enzymů
Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy).
V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků, přičemž výsledky
funkčních jaterních testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Před zahájením léčby
přípravkem Vildagliptin/Metformin Sandoz je nutno provést funkční jaterní testy, aby byly známy


jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkce musí být během léčby přípravkem Vildagliptin/Metformin
Sandoz v prvním roce monitorovány v tříměsíčních intervalech, poté pravidelně. Pacientům, u kterých
se zjistí zvýšení hladin aminotransferáz, má být pro potvrzení nálezu provedeno další vyšetření funkce
jater. U těchto pacientů má být i nadále prováděno vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby, než se
změna(y) vrátí k normálním hodnotám. Pokud zvýšení hodnot AST nebo ALT ≥ 3x vyšší než ULN
přetrvává, doporučuje se léčbu přípravkem Vildagliptin/Metformin Sandoz vysadit. U pacientů, u
kterých se objeví žloutenka nebo jiné známky naznačující poruchu funkce jater, musí být léčba
přípravkem Vildagliptin/Metformin Sandoz ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem Vildagliptin/Metformin Sandoz a normalizaci výsledků funkčních
jaterních testů nesmí být léčba přípravkem Vildagliptin/Metformin Sandoz znovu zahájena.

Poruchy kůže
V předklinických studiích toxicity byly u opic hlášeny kožní léze včetně puchýřů a ulcerací na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly kožní léze pozorovány se zvýšenou
incidencí, u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi jsou omezené zkušenosti. Po uvedení
přípravku na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu se u pacientů
s diabetem při rutinní péči doporučuje sledování kožních poruch, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida
Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být
informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin má být vysazen; pokud se akutní pankreatitida
potvrdí, léčba vildagliptinem se znovu zahájit nesmí. U pacientů s akutní pankreatitidou v anamnéze je
nutná opatrnost.

Hypoglykemie
Deriváty sulfonylmočoviny jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin
v kombinaci se sulfonylmočovinou mohou být hypoglykemií ohroženi. Proto lze zvážit nižší dávku
sulfonylmočoviny, aby se riziko hypoglykemie snížilo.

Operace
Podávání metforminu musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii.
Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za
předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Konkrétní studie interakcí přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz nebyly provedeny. Následující
údaje odpovídají dostupným informacím o jednotlivých účinných látkách.

Vildagliptin
Vildagliptin má nízký potenciál k interakcím se společně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrátem enzymů cytochromu P (CYP) 450 a enzymy CYP 450 ani neinhibuje, ani
neindukuje, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo
induktory těchto enzymů.

Výsledky klinických studií, provedených s perorálními antidiabetiky pioglitazonem, metforminem a
glibenklamidem v kombinaci s vildagliptinem, klinicky relevantní farmakokinetické interakce u cílové
populace neprokázaly.



Studie lékových interakcí s digoxinem (substrát P-gp) a warfarinem (substrát CYP2C9) u zdravých
jedinců klinicky relevantní farmakokinetické interakce po podávání společně s vildagliptinem
neprokázaly.

Studie lékových interakcí byly provedeny u zdravých jedinců s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem
a simvastatinem. V těchto studiích nebyly po podání společně s vildagliptinem klinicky relevantní
farmakokinetické interakce pozorovány. Nicméně u cílové populace to prokázáno nebylo.

Kombinace s ACE inhibitory
U pacientů užívajících současně ACE inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod
4.8).

Jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu některými
léčivými látkami snížen, např. thiazidy, kortikosteroidy, thyroidálními přípravky a sympatomimetiky.

Metformin

Souběžně použití se nedoporučuje

Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech
hladovění nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky
Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání
nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu
vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.4.

Kationaktivní léčivé látky
Kationaktivní léčivé látky, které jsou vylučovány renální tubulární sekrecí (např. cimetidin) mohou
vzájemně reagovat s metforminem tak, že soutěží o společný renální tubulární transportní systém,
proto zpožďují vylučování metforminu, což může zvyšovat riziko laktátové acidózy. Studie na
zdravých dobrovolnících ukázala, že cimetidin, podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně, zvyšoval
systémovou expozici metforminu (AUC) o 50 %. Proto se při souběžném podávání kationaktivních
léčivých látek, vylučovaných renální tubulární sekrecí, má uvažovat o pečlivém monitorování
glykemie, úpravě dávky v rámci doporučeného dávkování a změnách diabetické léčby (viz bod 4.4).
Kombinace vyžadující opatrnost při použití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové
acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE
inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo
užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacient o tom
má být informován a mají mu být častěji prováděna vyšetření hladiny glukózy v krvi, především na
začátku léčby. V případě potřeby může být nutné během kombinované léčby a při jejím ukončení
upravit dávkování přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz.

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladiny glukózy v krvi.
V případě potřeby má být během léčby jiným léčivým přípravkem a při jejím ukončení upraveno
dávkování antihyperglykemických léčivých přípravků.

Souběžné užívání léčivých přípravků, které interferují se společnými renálními tubulárními
transportními systémy, zahrnutými do renální eliminace metforminu (například inhibitorů transportéru
organických kationtů-2 [OCT2] / transportéru mnohočetné lékové a toxinové extruze [MATE], jako


například ranolazin, vandetanib, dolutegravir a cimetidin), může zvýšit systémovou expozici
metforminu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Odpovídající údaje o podávání přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz těhotným ženám nejsou
k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly u vildagliptinu, podávaného ve vysokých dávkách,
reprodukční toxicitu. U metforminu nebyla ve studiích na zvířatech reprodukční toxicita prokázána.
Studie na zvířatech, provedené s vildagliptinem a metforminem neprokázaly teratogenitu, ale
v dávkách toxických pro matku byly prokázány fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko
pro člověka není známo. Přípravek Vildagliptin/Metformin Sandoz nemá být během těhotenství
podáván.

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování obou látek, vildagliptinu i metforminu, do mléka. Není
známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka, ale metformin se do něj v malém
množství vylučuje. Vzhledem jak k možnému riziku hypoglykemie u novorozence související
s metforminem, tak k nedostatku údajů o vildagliptinu u člověka, se přípravek Vildagliptin/Metformin
Sandoz nemá během kojení podávat (viz bod 4.3).

Fertilita
S přípravkem Vildagliptin/Metformin Sandoz nebyly žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu
provedeny (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých
se jako nežádoucí účinek objeví závrať, nesmějí řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

S přípravkem Vildagliptin/Metformin Sandoz nebyly žádné terapeutické klinické studie provedeny.
Bioekvivalence přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz však byla prokázána souběžným podáváním
vildagliptinu a metforminu (viz bod 5.2). Zde předložené údaje se vztahují k souběžnému podávání
vildagliptinu a metforminu, kde byl vildagliptin přidáván k metforminu. Studie, kde by byl metformin
přidáván k vildagliptinu, nejsou k dispozici.

Souhrn bezpečnostního profilu
Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby.
Souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, trváním léčby nebo denní dávkou nebyla
zjištěna.

Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V
těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a jaterní funkce se po
vysazení léčby vrátila k normálu. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie a přídavné terapie, v
délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo AST ≥3násobek ULN (hodnoceno jako
přítomnost zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední návštěvě) 0,2 % u
vildagliptinu 50 mg jednou denně, 0,3 % u vildagliptinu 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny
komparátory. Tato zvýšení hladin aminotransferáz byla obvykle asymptomatická, neprogresivního
charakteru a nebyla doprovázena cholestázou ani žloutenkou.



U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní
skupinou. Větší množství případů bylo hlášeno, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s ACE
inhibitory. Většina případů byla mírného charakteru a v průběhu léčby vildagliptinem odezněla.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže jsou podle tříd orgánových systémů a absolutní četnosti uvedeny nežádoucí účinky hlášené u
pacientů, kteří ve dvojitě zaslepené studii dostávali vildagliptin jako monoterapii a přídavnou terapii.
Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 5 jsou založeny na informacích o metforminu uvedených
v souhrnu údajů o přípravku dostupném v EU. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10);
časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi
vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří ve dvojitě zaslepené studii (n = 208)
dostávali vildagliptin 100 mg denně jako přídavnou terapii k metforminu ve
srovnání s placebem a metforminem

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Třes
Časté Bolest hlavy
Časté Závrať
Méně časté Únava
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně a metforminu nebylo
hlášeno žádné přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků ze studijní skupiny léčené vildagliptinem
100 mg a metforminem, ani ze skupiny léčené placebem a metforminem.

V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů léčených vildagliptinem v kombinaci
s metforminem (1 %) a méně častý u pacientů užívajících placebo + metformin (0,4 %). V rameni
léčeném vildagliptinem nebyly hlášeny žádné závažné příhody hypoglykemie.

V klinických studiích se počáteční tělesná hmotnost neměnila, pokud byl navíc k metforminu podáván
vildagliptin 100 mg denně (+0,2 kg pro vildagliptin a -1,0 kg pro placebo).

Klinické studie trvající déle než 2 roky neukázaly žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná
rizika při přidání vildagliptinu k metforminu.
Kombinace se sulfonylmočovinou

Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát
denně v kombinaci s metforminem a sulfonylmočovinou (n = 157)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závrať, třes
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Hyperhidróza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace


Časté Astenie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Není známo žádné vyřazení z důvodu nežádoucích účinků hlášených v léčebné skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 0,6 % ve skupině léčené placebem + metforminem + glimepiridem.

Incidence hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1 % ve skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 1,9 % ve skupině léčené placebem + metforminem + glimepiridem). Ve
skupině s vildagliptinem byla hlášena jedna závažná hypoglykemická příhoda.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině léčené
vildagliptinem a -0,1 kg ve skupině léčené placebem).

Kombinace s inzulinem

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří ve dvojitě zaslepených studiích užívali
vildagliptin 100 mg denně v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez něj) (n = 371)


Poruchy metabolismu a výživy
Časté Snížení hladiny glukózy v krvi
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy, třesavka
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, refluxní choroba jícnu
Méně časté Průjem, flatulence

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci
s inzulinem, s metforminem nebo bez něj, byla ve skupině s vildagliptinem celková incidence vyřazení
z důvodu nežádoucích účinků 0,3 %, přičemž ve skupině léčené placebem nebylo hlášeno žádné
vyřazení.

Incidence hypoglykemie byla u obou léčebných skupin podobná (14,0 % v léčebné skupině
s vildagliptinem oproti 16,4 % ve skupině s placebem). Dva pacienti ve skupině s vildagliptinem a pacientů ve skupině s placebem hlásilo závažné hypoglykemické příhody.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí
hmotnosti ve skupině léčené vildagliptinem a žádná hmotnostní změna ve skupině s placebem).
Další informace o jednotlivých léčivých látkách fixní kombinace

Vildagliptin

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří ve dvojitě zaslepených studiích dostávali
vildagliptin 100 mg denně jako monoterapii (n = 1 855)

Infekce a infestace
Velmi vzácné Infekce horních dýchacích cest
Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému


Časté Závrať
Méně časté Bolest hlavy
Cévní poruchy
Méně časté Periferní edém
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Artralgie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Celková incidence vyřazení z kontrolovaných studií s monoterapií z důvodu nežádoucích účinků
nebyla u pacientů léčených vildagliptinem dávkou 100 mg denně vyšší (0,3 %) než u placeba (0,6 %)
nebo komparátorů (0,5 %).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie hlášena méně často u
0,4 % (7 z 1 855) pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně ve srovnání s 0,2 % (2 z 1 082)
pacientů ve skupině léčené aktivním komparátorem nebo placebem. Žádné závažné nebo těžké
příhody nebyly hlášeny.

V klinických studiích se při podávání vildagliptinu 100 mg denně v monoterapii počáteční hmotnost
neměnila (-0,3 kg u vildagliptinu a -1,3 kg u placeba).

Klinické studie trvající déle než 2 roky neukázaly žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná
rizika v monoterapii vildagliptinem.
Metformin

Tabulka 5 Nežádoucí účinky metforminové složky

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné Snížená absorpce vitaminu B12 a laktátová acidóza *
Poruchy nervového systému
Časté Kovová chuť
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu
Poruchy jater žlučových cest
Velmi vzácné Abnormality ve funkčních jaterních testech nebo hepatitida**
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné Kožní reakce, jako je erytém, svědění a kopřivka
*Snížení absorpce vitaminu B12 s poklesem hladin v séru bylo velmi vzácně pozorováno u pacientů
léčených metforminem dlouhodobě. Tato etiologie se doporučuje ke zvážení u pacientů
s megaloblastickou anemií.
**Byly hlášeny ojedinělé případy abnormalit ve funkčních jaterních testech nebo hepatitidy, které po
vysazení metforminu vymizely.

Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytují častěji na začátku léčby a ve většině případů
spontánně vymizí. Aby se jim předešlo, doporučuje se užívat metformin ve 2 dávkách denně během
jídla nebo po jídle. Pomalé zvyšování dávky může gastrointestinální snášenlivost zlepšit rovněž.

Zkušenosti po uvedení na trh



Tabulka 6 Nežádoucí účinky po uvedení na trh

Gastrointestinální poruchy
Není známo Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Hepatitida (po vysazení léčivého přípravku reverzibilní)
Abnormální funkční jaterní testy (po vysazení léčivého přípravku
reverzibilní)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kopřivka
Exfoliativní a bulózní kožní léze, včetně bulózního pemfigoidu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Údaje týkající se předávkování přípravkem Vildagliptin/Metformin Sandoz nejsou k dispozici.

Vildagliptin
Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Příznaky
Informace o pravděpodobných příznacích předávkování vildagliptinem byly převzaty ze studie
snášenlivosti se vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů.
Při dávce 400 mg byly tři případy bolestí svalů a individuální případy mírné a přechodné parestezie,
horečky, edému a přechodného zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho subjektu objevil
edém nohou a rukou a zvýšení hladin kreatinfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktivního proteinu (CRP) a
myoglobinu. U tří dalších subjektů se objevil edém nohou a ve dvou případech s parestezií. Všechny
příznaky a laboratorní změny vymizely bez léčby po vysazení hodnoceného léčivého přípravku.

Metformin
Velké předávkování metforminem (nebo současně existující riziko laktátové acidózy) může mít za
následek laktátovou acidózu, která vyžaduje urgentní lékařskou pomoc a musí být léčena v nemocnici.

Léčba
Nejúčinnější metodou odstranění metforminu je hemodialýza. Vildagliptin však hemodialýzou
odstranit nelze, ačkoli hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY 151) odstranit možné je. Doporučuje se
podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód:
A10BD


Mechanismus účinku
Přípravek Vildagliptin/Metformin Sandoz obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se
mechanismem účinku s cílem zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem typu 2: vildagliptin,
který patří do skupiny stimulátorů buněk ostrůvků, a metformin-hydrochlorid, který patří do skupiny
biguanidů.

Vildagliptin, který patří do skupiny stimulátorů buněk ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem
enzymu dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížením produkce endogenní
glukózy v játrech.

Farmakodynamické účinky
Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci
inkretinových hormonů GLP-1 (glucagon-like-peptid-1 - peptid podobný glukagonu) a GIP (glukózo-
dependentní inzulinotropní polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, a to nalačno i po příjmu potravy.

Zvýšením endogenních hladin těchto inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin citlivost beta buněk
ke glukóze s výsledným zlepšením sekrece inzulinu závislé na glukóze. Léčba vildagliptinem dávkami
50 až 100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 významně zlepšuje markery funkce beta buněk
včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), poměru proinzulinu a inzulinu a měření
odpovědi beta buněk na základě potravinových tolerančních testů s častým odběrem vzorků. U
nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje
hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze, což
má za následek sekreci glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie, způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu, snižuje tvorbu glukózy v játrech s následným snížením glykemie, a to
nalačno i po jídle.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1, které zpomalují vyprazdňování žaludku, se při léčbě
vildagliptinem nepozoruje.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak postprandiální
glykemii. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje tělesnou
hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
- ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy
v periferních tkáních;
- zpomalením absorpce glukózy ze střeva.
Metformin, působením na glykogensyntázu, stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na glykemii. Při
terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých klinických studiích bylo


prokázáno následující: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a
triacylglycerolů.

Prospektivní randomizovaná studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý
přínos intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2. Analýza výsledků
u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání diety samotné prokázala:
- významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve
skupině pacientů léčených metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientoroků) ve srovnání se
samotnou dietou (43,3 příhod/1 000 pacientoroků), p=0,0023 a oproti skupinám léčeným
sulfonylmočovinou nebo monoterapií inzulinem (40,1 příhod/1 000 pacientoroků), p=0,0034;
- významné snížení absolutního rizika s diabetem související mortality: metformin 7,příhod/1 000 pacientoroků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pacientoroků, p=0,017;
- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 pacientoroků versus samotná dieta 20,6 příhod/1 000 pacientoroků (p=0,011) a oproti
skupinám léčeným sulfonylmočovinou nebo monoterapií inzulinem 18,9 příhod/1 pacientoroků (p=0,021);
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 pacientoroků, samotná dieta 18 příhod/1 000 pacientoroků (p=0,01).
Klinická účinnost a bezpečnost
Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla při monoterapii metforminem kontrola glykemie
nedostatečná, vedlo po 6měsíční léčbě k dalšímu statisticky významnému průměrnému snížení HbA1c
proti placebu (rozdíl mezi skupinami -0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a -1,1 % po dávce
vildagliptinu 100 mg). Část pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥ 0,7 % výchozí
hodnoty, byla statisticky významně větší v obou skupinách léčených vildagliptinem s metforminem
(46 % a 60 %) ve srovnání se skupinou, která dostávala metformin a placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní
dávka: 2 020 mg) srovnáván vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) s pioglitazonem (30 mg
jednou denně). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4 % bylo -0,9 % při přidání
vildagliptinu k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících
spolu s metforminem pioglitazon byl pozorován průměrný nárůst tělesné hmotnosti o 1,9 kg ve
srovnání s 0,3 kg u těch pacientů, kteří současně s metforminem užívali vildagliptin.

V klinické studii trvající 2 roky byl u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka:
894 mg), srovnáván vildagliptin (50 mg dvakrát denně) s glimepiridem (až 6 mg/den – průměrná
dávka po 2 letech: 4,6 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,4 % při kombinaci
vildagliptinu a metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí
hodnoty HbA1C 7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u
glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla významně nižší ve skupině léčené vildagliptinem (1,7 %)
ve srovnání se skupinou léčenou glimepiridem (16,2 %). V době hodnocení (2 roky) byla hodnota
HbA1C v obou léčených skupinách podobná výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly
výskytu hypoglykemie přetrvávaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu
(dávka metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den) srovnáván vildagliptin (50 mg dvakrát denně)
s gliklazidem (průměrná denní dávka: 229,5 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -
0,81 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1C 8,4 %) a -0,85 %
při kombinaci gliklazidu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1C 8,5 %); bylo dosaženo
statistické noninferiority (95% CI -0,11 až 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu
byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných
do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát denně). Kombinace


vildagliptin/metformin 50 mg/1 000 mg dvakrát denně snížila HbA1C o -1,82 %, kombinace
vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1 000 mg dvakrát denně o
-1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09 %, a to z průměrné výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %.
Snížení HbA1C pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl výraznější.

U 318 pacientů byla provedena 24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci s metforminem (≥1 500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin
v kombinaci s metforminem a glimepiridem v porovnání s placebem snižoval HbA1c významně.
Průměrné placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76% z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie byla vedena u pacientů s diabetem
typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem (N=998) oproti
iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném kombinací
s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N=1 003) u nově diagnostikovaných pacientů s diabetem
typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl ke statisticky a
klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční léčby“
(hodnota HbA1c ≥ 7%) vs monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem typu 2 po
dobu 5-letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání počáteční
léčby (hodnota HbA1c ≥ 7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině a 614 pacientů
(62,1%) v následné léčebné skupině.

U 449 pacientů byla provedena 24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo premixovaného inzulinu (průměrná denní
dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (n = 276) nebo bez současného užívání
metforminu (n = 173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem v porovnání s placebem snižoval HbA1c
významně. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72 % HbA1c z
průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o-0,63 % a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -
0,84 %. Incidence hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině léčené vildagliptinem a
7,2 % ve skupině léčené placebem. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný
nárůst tělesné hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek
tělesné hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Incidence
hypoglykemie byla u skupiny s vildagliptinem než ve skupině s placebem nižší (22,9 % oproti
29,6 %).

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly déle než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza
ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti
komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních
příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events), včetně akutního infarktu myokardu, cévní
mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus
kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantelovo-Haenszelovo relativní riziko (M-H RR) 0,(95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevily u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u
85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty


MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (podobné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání
definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly
hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených
komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím vildagliptin v kombinaci s metforminem u všech
podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptin a metformin

Absorpce
Mezi fixní kombinací vildagliptinu a metformin-hydrochloridu ve třech silách (50 mg/500 mg,
50 mg/850 mg a 50 mg/1 000 mg) byla v porovnání s volnou kombinací tablet vildagliptinu a
metformin-hydrochloridu v odpovídajících dávkách prokázána bioekvivalence.

Potrava rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz
neovlivňuje. Pokud se přípravek podá s jídlem, je rychlost a rozsah absorpce metforminu z přípravku
Vildagliptin/Metformin Sandoz snížena, což se projeví jako snížení Cmax o 26 %, AUC o 7 % a
prodloužení tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku
Vildagliptin/Metformin Sandoz.
Vildagliptin
Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a maximální koncentrace v plasmě
jsou pozorovány za 1,7 hodiny. Potrava dobu do dosažení maximální koncentrace v plasmě mírně
prodlužuje na 2,5 hodiny, ale celkovou expozici (AUC) neovlivňuje. Podávání vildagliptinu s jídlem
má ve srovnání s užitím dávky nalačno za následek snížení Cmax (19 %). Velikost změny však není
klinicky významná, takže vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická
dostupnost je 85 %.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na plasmatické proteiny je nízká (9,3 %), přičemž vildagliptin se distribuuje
rovnoměrně mezi plasmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v
ustáleném stavu je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace
U lidí je hlavní eliminační cestou vildagliptinu metabolizace, která se týká 69 % dávky. Hlavní
metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní a je výsledkem hydrolýzy kyanoskupiny a odpovídá
57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vitro studie u
potkanů s deficitem DPP-4 k hydrolýze vildagliptinu částečně přispívá DPP-4. Vildagliptin není
metabolizován enzymy CYP 450 v žádném kvantifikovatelném rozsahu, přičemž podle metabolické
clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými
přípravky, které jsou inhibitory a/nebo induktory CYP 450. V in vitro studiích bylo prokázáno, že
vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin
ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných
enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace


Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % dávky vyloučeno do moči a 15 % dávky
bylo nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky
vildagliptinu v nezměněné formě. Po intravenózním podání zdravým jedincům byla celková
plasmatická a renální clearance 41, resp. 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním
podání je přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je přibližně 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek stoupala Cmax a plocha pod křivkou plasmatické koncentrace v čase
(AUC) vildagliptinu v přibližné závislosti na dávce.

Charakteristiky pacientů
Pohlaví: u zdravých jedinců, mužů a žen v širokém věkovém rozmezí a rozmezí indexu tělesné
hmotnosti (BMI) nebyly ve farmakokinetice pozorovány žádné klinicky významné rozdíly. Inhibice
DPP-4 vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Věk: u zdravých starších jedinců (≥ 70 let) byla ve srovnání s mladými zdravými jedinci (18 až 40 let)
celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně) zvýšena o 32 %, s 18% zvýšením maximálních
koncentrací v plasmě. Tyto změny se však nepovažují za klinicky významné. Inhibice DPP-vildagliptinem není věkem ovlivněna.

Porucha funkce jater: u jedinců s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater
(Child-Pughovo skóre A až C) nedošlo v expozici vildagliptinu k žádným klinicky významným
změnám (maximum přibližně 30 %).

Porucha funkce ledvin: u jedinců s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin
byla systémová expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8-66 %; AUC 32-134 %) a celková tělesná
clearance byla, ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin, snížena.

Etnická skupina: omezené údaje naznačují, že rasa nemá na farmakokinetiku vildagliptinu žádný
významný vliv.
Metformin
Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu se maximální plasmatické koncentrace Cmax dosáhne za asi
2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminu v tabletě je u zdravých jedinců
přibližně 50-60 %. Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20 až 30 % neabsorbované
frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika
absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím
schématu se ustálených plasmatických koncentrací dosáhne během 24 až 48 hodin, přičemž ty jsou
obvykle nižší než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace
(Cmax) metforminu v plasmě 4 μg/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Potrava rozsah absorpce metforminu lehce zpomaluje a snižuje. Po podání dávky 850 mg byly
maximální koncentrace v plasmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas do dosažení
maximálních plasmatických koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení
není znám.

Distribuce
Vazba na plasmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin vstupuje do erytrocytů. Průměrný
distribuční objem (Vd) se pohybuje v rozmezí 63 až 276 litrů.

Biotransformace
Metformin se vylučuje močí v nezměněné formě. U lidí nebyly nalezeny žádné metabolity.



Eliminace
Metformin se vylučuje ledvinami. Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že je
metformin vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je zdánlivý
terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při poruše funkce ledvin je renální clearance
snížena úměrně clearance kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným
hladinám metforminu v plasmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S kombinací léčivých látek obsažených v přípravku Vildagliptin/Metformin Sandoz byly provedeny
studie na zvířatech trvající až 13 týdnů. Žádné nové toxicity, které by s touto kombinací souvisely,
nebyly identifikovány. Následující údaje byly zjištěny ve studiích provedených individuálně
s vildagliptinem nebo metforminem.

Vildagliptin
U psů bylo při dávkách 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax), které měly nulové
účinky, pozorováno zpomalení přenosu intrakardiálních impulsů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. U
potkanů do dávky 25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek
expozice u lidí) nebyl pozorován žádný účinek.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především měkká stolice, mukoidní stolice,
průjem a při vyšších dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity mutagenní.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje na potkanech neodhalily žádné zhoršení fertility,
reprodukční schopnosti nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální
toxicita byla hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných
žeber spojená se sníženou hmotností matek, přičemž dávka s nulovým účinkem byla 75 mg/kg
(10násobek expozice u lidí). U králíků bylo snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu, indikující
opožděný vývoj, pozorováno pouze při závažné toxicitě pro matky; dávka s nulovým účinkem byla
50 mg/kg (9násobek expozice u lidí). Studie pre- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech.
Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥ 150 mg/kg a
zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a snížení motorické aktivity u generace F1.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena na potkanech při perorálních dávkách až 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších při perorálních dávkách až 1 000 mg/kg. Při dávce s nulovým účinkem, která
byla 500 mg/kg (59násobek expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí), byla
pozorována zvýšená incidence výskytu adenokarcinomů mammy a hemangiosarkomů, v uvedeném
pořadí. Zvýšená incidence těchto nádorů u myší se nepovažuje za reprezentativní a signifikantní riziko
pro lidi, což se zakládá na nepřítomnosti genotoxicity vildagliptinu a jeho hlavního metabolitu,
výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a na vysokém stupni systémové expozice, při kterém byly
nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u makaků jávských byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány kožní
léze. Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši a ocas). Při dávce
mg/kg/den (přibližně ekvivalent expozice vyjádřené jako AUC u lidí při dávce 100 mg) byly
pozorovány pouze puchýře. Ty byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly doprovázeny
histopatologickými změnami. Při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek expozice vyjádřené


jako AUC u lidí při dávce 100 mg) bylo pozorováno šupinatění kůže, olupování kůže, strupy a
otlačeniny na ocasu s doprovodnými histopatologickými změnami. Nekrotické změny na ocasu byly
pozorovány při dávce ≥ 80 mg/kg/den. U opic léčených dávkou 160 mg/kg/den nebyly kožní léze
během 4týdenního období regenerace reverzibilní.

Metformin
Neklinické údaje o metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Hyprolosa
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Makrogol 4000
Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

PA/Al/PVC/Al 2 roky
PCTFE/PVC/Al 18 měsíců
PVC/PE/PVDC/Al 18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

- Blistr z aluminia/aluminia (PA/Al/PVC/Al)
- Blistr z polychlortrifluorethylenu (PCTFE)/PVC/Al
- Blistr z polyvinylchloridu/polyethylenu/polyvinylidenchloridu/aluminia (PVC/PE/PVDC/Al)

K dispozici v baleních obsahujících 10, 30, 60, 120, 180 nebo 360 potahovaných tablet a ve
vícečetných baleních obsahujících 120 (2 balení po 60), 180 (3 balení po 60) nebo 360 (6 balení po
60) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení a síly přípravku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku



Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/850 mg: 18/623/16-C
Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/1000 mg: 18/624/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 21. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 11.