VILDAGLIPTIN/METFORMIN STADA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/850 mg potahované tablety
Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/850 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg
(odpovídá metforminum 660 mg).

Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/1000 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg
(odpovídá metforminum 780 mg).

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg laktózy (ve formě monohydrátu).
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/850 mg potahované tablety
Žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety o délce přibližně 20 mm a šířce přibližně 8 mm.
Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/1000 mg potahované tablety
Tmavě žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety o délce přibližně 21 mm a šířce přibližně 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vildagliptin/Metformin STADA je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení ke zlepšení
kontroly glykemie u dospělých s diabetes mellitus typu 2:
- u pacientů, kteří nejsou adekvátně kontrolováni metformin hydrochloridem samotným.
- u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a
metformin hydrochloridu.
- v kombinaci s ostatními léčivými přípravky, určenými k léčbě diabetu, včetně inzulinu, pokud
tyto léčivé přípravky neposkytují adekvátní kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro data
dostupná k různým kombinacím).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)
Dávkování antidiabetické léčby s přípravkem Vildagliptin/Metformin STADA má být
individualizováno na základě pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž nesmí
být překročena maximální doporučená denní dávka 100 mg vildagliptinu. Léčba přípravkem
Vildagliptin/Metformin STADA může být zahájena buď tabletou o síle 50 mg/850 mg nebo
50 mg/1000 mg podávanou dvakrát denně, jednu tabletu ráno a druhou večer.

• U pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu
v monoterapii: Zahajovací dávka přípravku Vildagliptin/Metformin STADA má obsahovat
dávku vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) plus již užívanou
dávku metforminu.

• U pacientů přecházejících z kombinované léčby vildagliptinu a metforminu jako samostatných
tablet: Léčba přípravkem Vildagliptin/Metformin STADA má být zahájena již užívanou dávkou
vildagliptinu a metforminu.

• U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií metforminem a derivátem
sulfonylurey: Dávka přípravku Vildagliptin/Metformin STADA má obsahovat dávku
vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu
podobnou dávce již užívané. Pokud se Vildagliptin/Metformin STADA užívá v kombinaci
s deriváty sulfonylmočoviny, má se zvážit nižší dávka derivátu sulfonylmočoviny ke snížení
rizika hypoglykemie.

• U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií inzulinem a maximální
tolerovanou dávkou metforminu: Dávka přípravku Vildagliptin/Metformin STADA má
obsahovat dávku vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku
metforminu podobnou dávce již užívané.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu a metforminu jako trojité perorální léčby v kombinaci
s thiazolidindionem nebyla stanovena.

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)
Protože je metformin vylučován ledvinami a u starších pacientů je tendence ke snížení funkce ledvin,
má být u starších pacientů užívajících Vildagliptin/Metformin STADA pravidelně sledována funkce
ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Zhoršená funkce ledvin
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem
metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy
funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých
až 6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2–3 denních dávek. Před zvážením
léčby metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou
zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Vildagliptin/Metformin STADA, je třeba použít
jednotlivé složky namísto fixní kombinace dávky.

GFR ml/min Metformin Vildagliptin
60-89 Maximální denní dávka je 3000 mg.
V souvislosti se zhoršením funkce ledvin
může být zváženo snížení dávky.
Dávku není třeba upravovat.
45-59 Maximální denní dávka je 2000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je 50 mg.
30-44 Maximální denní dávka je 1 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
<30 Metformin je kontraindikován.

Zhoršená funkce jater
Přípravek Vildagliptin/Metformin STADA nemá být podáván pacientům se zhoršenou funkcí jater,
včetně pacientů, kteří mají zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo
aspartátaminotransferázy (AST) >3x nad horní hranicí normálu (ULN) před zahájením léčby (viz body
4.3, 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Vildagliptin/Metformin STADA dětem a dospívajícím (<18 let) se nedoporučuje.
Bezpečnost a účinnost přípravku Vildagliptin/Metformin STADA u dětí a dospívajících (<18 let)
nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání
Užívání přípravku Vildagliptin/Metformin STADA s jídlem nebo hned po jídle může snížit výskyt
gastrointestinálních příznaků související s metforminem (viz také bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
• diabetické prekóma
• závažné renální selhání (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4)
• akutní stavy s možností změny funkce ledvin jako:
o dehydratace,
o závažná infekce,
o šok,
o intravaskulární aplikace jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4).
• akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie jako:
o srdeční nebo respirační selhání,
o nedávný infarkt myokardu,
o šok.
• zhoršená funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.8)
• akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
• kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Vildagliptin/Metformin STADA není substituentem inzulinu u pacientů, u kterých je nutné inzulin
podávat a nemá se používat u pacientů s diabetem typu 1.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při
akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být
metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva,
diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové
faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně
kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně
jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií
následovanou komatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu
a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve
(< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr
laktát/pyruvát.

Podávání jódových kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní
látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin má být
vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu
zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena
renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.5).

Renální funkce
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných
intervalech, viz bod 4.2. Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být
dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci, viz bod 4.3.

Souběžné léčivé přípravky, které mohou ovlivnit renální funkce, vedou k významné hemodynamické
změně nebo inhibují renální transport a zvyšují systémovou expozici metforminu, mají být užívány s
opatrností (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří mají zvýšené hodnoty ALT nebo AST > 3x
nad ULN před zahájením léčby, nemají být léčeni přípravkem Vildagliptin/Metformin STADA (viz
body 4.2, 4.3 a 4.8).

Monitorování jaterních enzymů
Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy).
V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky jaterních
funkčních testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy mají být
provedeny před zahájením léčby přípravkem Vildagliptin/Metformin STADA, aby byly známy jejich
výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy musí být během prvního roku léčby přípravkem
Vildagliptin/Metformin STADA monitorovány v tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně
v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí zvýšené hladiny transamináz, je třeba pro potvrzení
nálezu provést další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů má být i nadále prováděno vyšetření
jaterních funkcí, a to až do doby, než se změna(y) vrátí k normálním hodnotám. Pokud by zvýšení
AST nebo ALT bylo 3x vyšší než ULN, nebo zvýšení přetrvávalo, doporučuje se léčbu přípravkem
Vildagliptin/Metformin STADA vysadit. U pacientů, u kterých se objeví žloutenka nebo jiné příznaky
naznačující poškození funkce jater, musí být léčba přípravkem Vildagliptin/Metformin STADA
ukončena.

Po ukončení léčby přípravkem Vildagliptin/Metformin STADA a normalizaci výsledků jaterních
funkčních testů nesmí být léčba přípravkem Vildagliptin/Metformin STADA znovu zahájena.

Poruchy kůže
V předklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerací na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšeném výskytu
kožní léze, jsou omezené zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi. Po uvedení
přípravku na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu je u pacientů
s diabetem doporučena pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo
vředů.

Akutní pankreatitida
Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být
informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní
pankreatitida, léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou
v anamnéze je třeba dbát opatrnosti.

Hypoglykemie
Deriváty sulfonylmočoviny jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin
v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto má být zvážena
nižší dávka derivátu sulfonylmočoviny, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Operace
Podávání metforminu musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii.
Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za
předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Pomocné látky

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné konkrétní studie interakcí pro Vildagliptin/Metformin. Následující údaje
odpovídají informacím dostupným pro jednotlivé účinné látky.

Vildagliptin

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se společně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrátem pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje
enzymy CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory
nebo induktory těchto enzymů.

Výsledky klinických studií, provedených s perorálními antidiabetiky pioglitazonem, metforminem a
glyburidem v kombinaci s vildagliptinem, neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce
u cílové populace.

Studie lékových interakcí s digoxinem (P-gp substrát) a warfarinem (CYP2C9 substrát) u zdravých
jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce po podávání společně
s vildagliptinem.

Studie lékových interakcí byly provedeny u zdravých jedinců s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem
a simvastatinem. V těchto studiích nebyly po podání vildagliptinu pozorovány relevantní klinické
farmakokinetické interakce. Avšak toto nebylo provedeno u cílové populace.

Kombinace s ACE-inhibitory
U pacientů užívajících současně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod
4.8).

Jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen
některými léčivými látkami, např. thiazidy, kortikosteroidy, thyroidálními přípravky
a sympatomimetiky.

Metformin

Souběžné použití se nedoporučuje
Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech
hladovění nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky
Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání
nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu
vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při použití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové
acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE
inhibitorů, antagonistů receptoru pro angiotenzin II a diuretik, zvláště kličkových. Při zahájení nebo
užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou účinnost. Pacient o tom
má být informován, má být častěji prováděno vyšetření hladiny glukózy v krvi, a to především na
začátku léčby. Pokud je to nutné, má být dávkování vildagliptinu/metforminu během kombinované
léčby a při jejím ukončení upraveno.

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. Pokud
je to nutné, má být během léčby a při jejím ukončení upraveno dávkování antihyperglykemických
léčivých přípravků.

Souběžné užívání léčivých přípravků, které interferují se společnými renálními tubulárními
transportními systémy, zahrnutými do renální eliminace metforminu (například inhibitorů transportéru
organických kationtů-2 [OCT2] / transportéru mnohočetné lékové a toxinové extruze [MATE], jako
například ranolazin, vandetanib, dolutegravir a cimetidin), může zvýšit systémovou expozici
metforminu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání vildagliptinu/metforminu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly pro vildagliptin podávaný ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu. Pro
metformin nebyla ve studiích na zvířatech reprodukční toxicita prokázána. Studie na zvířatech,
provedené s vildagliptinem a metforminem, neprokázaly teratogenitu, ale v dávkách toxických pro
matku byly prokázány fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Vildagliptin/Metformin se během těhotenství nemá podávat.

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování obou látek, vildagliptinu i metforminu, do mléka. Není
známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka, ale metformin je v malém
množství do něj vylučován. Vzhledem k možnému riziku obou látek - hypoglykemie u novorozence
související s metforminem a nedostatku dat pro člověka u vildagliptinu, se Vildagliptin/Metformin
během kojení nesmí podávat (viz bod 4.3).

Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek vildagliptinu/metforminu na lidskou fertilitu (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých se
jako nežádoucí účinek objeví závrať, nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní data byla získána od celkového počtu 6 197 pacientů exponovaných
vildagliptinu/metforminu v randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích. Z těchto
pacientů obdrželo 3 698 vildagliptin/metformin a 2 499 obdrželo placebo/metformin.

S vildagliptinem/metforminem nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie. Avšak
bioekvivalence vildagliptinu/metforminu byla demonstrována souběžným podáváním vildagliptinu a
metforminu (viz bod 5.2).

Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby.
Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, trváním léčby nebo denní
dávkou. Užívání vildagliptinu je spojeno s rizikem rozvoje pankreatitidy. Po užívání metforminu byla
hlášena laktátová acidóza, zejména u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin jako základním
onemocněním (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří ve dvojitě slepé klinické studii dostávali vildagliptin jako
monoterapii a přídavnou terapii, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a absolutní
frekvence.
Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až
<1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin a metformin (jako
monoterapii nebo jako fixní kombinaci dávek), nebo v kombinaci s jinou
antidiabetickou léčbou, v klinických studiích a v postmarketingovém sledování

Třída orgánových systémů – nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace
Infekce horních cest dýchacích Časté
Nazofaryngitida Časté
Poruchy metabolismu a výživy
Hypoglykemie Méně časté
Ztráta chuti k jídlu Méně časté
Snížení absorpce vitaminu B12 a laktátová acidóza Velmi vzácné*
Poruchy nervového systému
Závrať Časté
Bolest hlavy Časté
Třes Časté
Kovová chuť Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Zvracení Časté
Průjem Časté
Nauzea Časté
Gastroesofageální refluxní choroba Časté
Plynatost Časté
Zácpa Časté
Bolest břicha, včetně nadbřišku Časté
Pankreatitida Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Hepatitida Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Hyperhidróza Časté
Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Dermatitida Časté
Erytém Méně časté
Kopřivka Méně časté
Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně bulózního pemfigoidu Není známo†
Kožní vaskulitida Není známo†
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie Časté
Myalgie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Asténie Časté
Únava Méně časté
Zimnice Méně časté
Periferní edém Méně časté
Vyšetření
Abnormální jaterní funkční testy Méně časté
* Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali metformin v monoterapii, a které nebyly
pozorovány u pacientů, kteří dostávali vildagliptin+metformin fixní kombinaci dávek. Další
informace viz souhrn údajů o přípravku pro metformin.
† Na základě postmarketingového sledování

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vildagliptin

Porucha funkce jater
Při podávání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy hepatální dysfunkce (včetně hepatitidy). V
těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a jaterní funkce se
vrátily k normálu po vysazení léčby. V údajích z klinických studií kontrolované monoterapie a
přídavné terapie v trvání až 24 týdnů byl výskyt zvýšených hodnot ALT nebo AST ≥ 3x ULN
(klasifikovaný jako současný na alespoň 2 za sebou jdoucích měřeních nebo při konečné návštěvě za
trvání léčby) 0,2 % pro vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a
0,2 % pro všechny komparátory. Tato zvýšení transamináz byla obvykle asymptomatická,
neprogresivní ve své povaze a nebyla spojena s cholestázou nebo žloutenkou.

Angioedém
Při podávání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému s podobnou četností jako u
kontrol. Větší podíl případů byl hlášen, když byl vildagliptin podáván v kombinaci s ACE inhibitorem.
Většina případů byla z hlediska závažnosti mírná a byla vyřešena s pokračující léčbou vildagliptinem.

Hypoglykemie
Případy hypoglykemie byly méně časté, když byl vildagliptin (0,4%) používán v monoterapii ve
srovnávacích kontrolovaných studiích monoterapie s aktivním komparátorem nebo placebem (0,2%).
Nebyly hlášeny žádné těžké nebo závažné případy hypoglykemie. Při užívání jako přídatná terapie k
metforminu se hypoglykemie vyskytla u 1 % pacientů léčených vildagliptinem a u 0,4 % pacientů
léčených placebem. Když byl přidán pioglitazon, vyskytla se hypoglykemie u 0,6 % pacientů léčených
vildagliptinem a u 1,9 % pacientů léčených placebem. Když byl přidán derivát sulfonylurey, vyskytla
se hypoglykemie u 1,2 % pacientů léčených vildagliptinem a u 0,6 % pacientů léčených placebem.
Když byl přidán derivát sulfonylurey a metformin, vyskytla se hypoglykemie u 5,1 % pacientů
léčených vildagliptinem a u 1,9 % pacientů léčených placebem. U pacientů užívajících vildagliptin v
kombinaci s inzulinem byl výskyt hypoglykemie 14 % u vildagliptinu a 16 % u placeba.
Metformin

Snížení absorpce vitaminu B12
U pacientů, kteří byli léčeni metforminem během dlouhého období, bylo pozorováno velmi vzácně
snížení absorpce vitaminu B12 se snížením hladin v séru. Doporučuje se uvažovat o této etiologii,
pokud je u pacienta přítomna megaloblastická anemie.

Funkce jater
Byly hlášeny izolované případy abnormálních jaterních funkčních testů nebo hepatitidy, které
ustoupily po vysazení metforminu.

Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytují častěji na začátku léčby a ve většině případů
spontánně mizí. Aby se jim předešlo, je doporučeno užívat metformin ve 2 dávkách denně během jídla
nebo po jídle. Pomalé zvyšování dávky může také zlepšit gastrointestinální snášenlivost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování vildagliptinem/metforminem.

Vildagliptin
Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Příznaky
Informace o pravděpodobných příznacích předávkování vildagliptinem byly převzaty ze studie
snášenlivosti se vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů.
Po dávce 400 mg byly tři případy bolesti svalů a individuální případy mírné a transientní parestezie,
horečka, otoky a přechodné zvýšení hladin lipázy. Po dávce 600 mg se u jednoho jedince objevily
otoky nohou a rukou, zvýšení hladin kreatinfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktivního proteinu (CPR)
a myoglobinu.
U tří dalších jedinců se objevily otoky nohou a ve dvou případech parestezie. Všechny příznaky
a laboratorní změny vymizely bez léčby po vysazení studijní medikace.

Metformin

Velké předávkování metforminem (nebo současně existující riziko laktátové acidózy) může mít za
následek laktátovou acidózu, která vyžaduje urgentní lékařskou pomoc a musí být léčena v nemocnici.

Léčba
Nejúčinnější metodou odstranění metforminu je hemodialýza. Vildagliptin však nemůže být odstraněn
hemodialýzou, ačkoli hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY 151) je možné odstranit. Doporučuje se
podpůrná léčba.


10
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky užívané při léčbě diabetu, kombinace perorálních léků snižujících
hladinu glukózy v krvi, ATC kód: A10BD
Mechanismus účinku

Vildagliptin/Metformin STADA obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem
účinku, aby došlo ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem typu 2: vildagliptin, který patří
do skupiny stimulátorů buněk ostrůvků, a metformin-hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem
enzymu dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížení produkce endogenní
glukózy v játrech.

Farmakodynamické účinky

Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci
inkretinových hormonů GLP-1 (glukagon-like peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní
polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, nalačno i po příjmu potravy.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin citlivost beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem
dávkami 50-100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 významně zlepšuje markery funkce beta
buněk včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření
odpovědi beta buněk na základě častého provádění zátěžových potravinových testů. U nediabetických
jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie, způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu, snižuje nalačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením
glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1, které zpomalují vyprazdňování žaludku, není pozorován při
léčbě vildagliptinem.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální tak i postprandiální
glykemii. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
• snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
• ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy
v periferních tkáních;
• zpomalením absorpce glukózy ze střeva.
Metformin, působením na glykogensyntázu, stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na glykemii.
11
Toto bylo prokázáno v terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých
klinických studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu
a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos
intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2. Analýza výsledků
u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:
• významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině
pacientů léčených metforminem (29,8 příhod/1000 pacientoroků) ve srovnání se samotnou
dietou (43,3 příhod/1000 pacientoroků), p=0,0023 a oproti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1000 pacientoroků), p=0,0034;
• významné snížení absolutního rizika s diabetem související mortality: metformin
7,5 příhod/1000 pacientoroků, dieta samotná 12,7 příhod/1000 pacientoroků, p=0,017;
• významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/pacientoroků versus samotná dieta 20,6 příhod/1000 pacientoroků (p=0,011) a oproti
skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii 18,příhod/1000 pacientoroků (p=0,021);
• významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/pacientoroků, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientoroků (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost
Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během monoterapie
metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dalšímu statisticky významnému snížení průměru HbA1c
proti placebu (rozdíl mezi skupinami -0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1 % po dávce 100 mg
vildagliptinu). Část pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥ 0,7 % od výchozí hodnoty
byla signifikantně větší v obou skupinách léčených vildagliptinem s metforminem (46 % a 60 %) ve
srovnání se skupinou, která dostávala metformin a placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg
jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka:
2020 mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu
k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu
s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch
pacientů, kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu
a metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C
7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7 %) ve srovnání se skupinou
glimepiridu (16,2 %). V době hodnocení (2 roky) byl HbA1c v obou léčených skupinách podobný
výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka
metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,4%) a -0,85 % při kombinaci
gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-
inferiority (95% CI -0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg
v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných
do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/Metformin
50 mg/1000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1c o -1,82 %, Vildagliptin/Metformin 50 mg/500 mg
dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát
12
denně o -1,09 % ze střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů
s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin
v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné
placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů s
diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem
(N = 998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N = 1 003) u nově diagnostikovaných
pacientů s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl
ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční
léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7%) vs monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem typu
po dobu 5letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání
počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥ 7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině a
614 pacientů (62,1%) v následné léčebné skupině.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní
dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (n=276) nebo bez současného užívání
metforminu (n=173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání
s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72 % HbA1c
z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,63 % a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c
o -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem
a 7,2 % v placebo skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst
hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti
(-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9 % oproti 29,6 %).

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza
ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti
komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních
příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní
mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus
kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95%
CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze
7102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE
neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF)
definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly
hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených
komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

13

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s vildagliptinem v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem
mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptin/Metformin

Absorpce
Bioekvivalence byla prokázána mezi vildagliptinem/metforminem ve třech silách (50 mg/500 mg,
50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg), oproti prosté kombinaci tablet vildagliptinu a metformin-
hydrochloridu v odpovídajících dávkách.

Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z vildagliptinu/metforminu. Pokud byl
přípravek podán s jídlem, byly rychlost a rozsah absorpce metforminu z vildagliptinu/metforminu
sníženy, což se odrazilo ve snížení Cmax o 26 %, AUC o 7 % a prodloužení Tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek
vildagliptinu/metforminu.

Vildagliptin

Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě byl
pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v plazmě na
2,5 hodiny, ale neovlivní celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek
snížení Cmax (19 %) ve srovnání s užitím dávky nalačno. Velikost změny však není klinicky významná,
takže vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je distribuován rovnoměrně
mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v ustáleném stavu je
po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace
Metabolismus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 %
dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové
části a odpovídá 57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle
in vivo studie u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 k částečné hydrolýze vildagliptinu.
Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle
metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými
léčivými přípravky, které jsou CYP 450 inhibitory a/nebo induktory. V in vitro studiích bylo
demonstrováno, že vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné,
že by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků
metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo
CYP 3A4/5.

Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu
v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická clearance
41 l/hodinu a renální clearance 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je
přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace za
14
čas (AUC) stoupala v závislosti na dávce.

Charakteristika pacientů
Pohlaví: U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu (BMI)
nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky. Inhibice DPP-4 vildagliptinem
není pohlavím ovlivněna.

Věk: U zdravých starších jedinců (≥ 70 let) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou
denně) zvýšena o 32 %, s 18% zvýšením vrcholu koncentrace v plazmě ve srovnání s mladými
zdravými jedinci (18-40 let). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice
DPP-4 vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Zhoršená funkce jater: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pugh A-C) nebyly žádné klinicky významné změny (maximum ~30 %) v expozici vildagliptinu.

Zhoršená funkce ledvin: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin byla
systémová expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8-66 %; AUC 32-134 %) a celková tělesná clearance
byla, ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin, snížena.

Etnická skupina: Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku
vildagliptinu.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace Cmax asi za
2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminu je u zdravých jedinců 50-60 %. Po
perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20-30 % neabsorbované frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika
absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím
schématu je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací během 24-48 hodin a jsou obvykle nižší
než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace (Cmax)
metforminu v plazmě 4 μg/ml, a to i při maximálních dávkách.

Potrava lehce zpomaluje a snižuje rozsah absorpce metforminu. Po podání dávky 850 mg byl vrchol
koncentrace v plazmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas dosažení vrcholu plazmatické
koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce
Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin částečně vstupuje do erytrocytů. Průměrný
distribuční objem Vd se pohybuje v rozmezí 63-276 litrů.

Biotransformace
Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U lidí nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Metformin je vylučován ledvinami. Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že
je metformin vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je
zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené funkci ledvin je renální
clearance snížena úměrně clearanci kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke
zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie na zvířatech v délce 13 týdnů s kombinací léčivých látek
vildagliptin/metformin. Žádné nové toxicity, které by souvisely s kombinací látek, nebyly
15
identifikovány. Následující údaje jsou nálezy ze studií provedených individuálně s vildagliptinem
nebo metforminem.

Vildagliptin

Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení
přenosu intrakardiálních impulsů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů.
U potkanů do dávky 25 mg/kg (5násobná expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek
expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice,
průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce
nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla
hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená
se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu.
U králíků bylo pozorováno snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu, indikující opožděný vývoj,
pouze při závažné toxicitě pro matky; dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný
účinek. Studie pre a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze
v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné
hmotnosti a snížení motorické aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších, po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená
incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek
expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Zvýšená
incidence těchto nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi,
založeno na chybění genotoxicity vildagliptinu a jeho základního metabolitu, výskytu nádorů pouze
u jednoho druhu a vysokém stupni systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u makaků byly při dávce ≥5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze. Tyto
byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den
(přibližně ekvivalent lidské AUC expozice při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze puchýře, které
byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly doprovázeny histopatologickými změnami.
Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s doprovodnými histopatologickými
změnami nebyly zaznamenány při dávkách ≥20 mg/kg/den (přibližně 3násobek lidské AUC expozice
při dávce 100 mg). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥80 mg/kg/den. Kožní léze
nebyly během 4týdenního období regenerace reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den.

Metformin

Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

16
Jádro tablety
Hyprolóza E Kopovidon
Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát E 470b

Potahová vrstva
Hypromelóza E Oxid titaničitý E Makrogol E Mastek E 553b
Žlutý oxid železitý E Červený oxid železitý E
Potahová vrstva
Hypromelóza E Oxid titaničitý E Makrogol E Mastek E 553b
Žlutý oxid železitý E
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

oPA/Al/PVC//Al blistr

Velikosti balení:

[Blistr]
Přípravek Vildagliptin/Metformin STADA je dostupný v baleních obsahujících 10, 30, 60, 120 nebo
180 potahovaných tablet.
Přípravek Vildagliptin/Metformin STADA je dostupný v baleních obsahujících 10, 30, 60, 120 nebo
180 potahovaných tablet.

[Jednodávkový blistr]
Přípravek Vildagliptin/Metformin STADA je dostupný v baleních obsahujících 10x1, 30x1, 60x1,
120x1 nebo 180x1 potahovanou tabletu.
Přípravek Vildagliptin/Metformin STADA je dostupný v baleních obsahujících 10x1, 30x1, 60x1,
120x1 nebo 180x1 potahovanou tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
17

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2 – 61118 Bad Vilbel
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/850 mg potahované tablety: 18/482/19-C
Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/1000 mg potahované tablety: 18/483/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 5.