VIMETSO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vimetso 50 mg/850 mg potahované tablety
Vimetso 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Vimetso 50 mg/850 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg.

Vimetso 50 mg/1000 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Vimetso 50 mg/850 mg potahované tablety
Hnědožluté, oválné, bikonvexní potahované tablety označené V1 na jedné straně.
Rozměry tablety: přibližně 20 mm x 11 mm.

Vimetso 50 mg/1000 mg potahované tablety
Hnědožluté, oválné, bikonvexní potahované tablety označené V2 na jedné straně.
Rozměry tablety: přibližně 21 mm x 11 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vimetso je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u
dospělých s diabetes mellitus typu 2:
- u pacientů, kteří nejsou adekvátně kontrolováni metformin hydrochloridem samotným.
- u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a
metformin hydrochloridu.
- v kombinaci s ostatními léčivými přípravky, určenými k léčbě diabetu, včetně inzulinu, pokud
tyto léčivé přípravky neposkytují adekvátní kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro data
dostupná k různým kombinacím).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥90 ml/min)
Dávkování antihyperglykemické léčby přípravkem Vimetso má být individualizováno na základě
pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž nesmí být překročena maximální
doporučená denní dávka 100 mg vildagliptinu. Léčba přípravkem Vimetso může být zahájena tabletou
o síle 50 mg/850 mg nebo 50 mg/1000 mg podávanou dvakrát denně, jedna tableta ráno a druhá večer.


- U pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu
v monoterapii: Zahajovací dávka přípravku Vimetso má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát
denně (celková denní dávka 100 mg) společně s již užívanou dávkou metforminu.

- U pacientů přecházejících z kombinované léčby vildagliptinu a metforminu ve formě
samostatných tablet: Léčba přípravkem Vimetso má být zahájena již užívanou dávkou
vildagliptinu a metforminu.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií s metforminem a derivátem
sulfonylmočoviny: Dávka přípravku Vimetso má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát denně
(celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se
Vimetso užívá v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny, má se zvážit nižší dávka derivátu
sulfonylmočoviny ke snížení rizika hypoglykemie.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií s insulinem a maximální
tolerovanou dávkou metforminu: Dávka přípravku Vimetso má obsahovat vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu a metforminu jako trojkombinační perorální léčby v kombinaci
s thiazolidindionem nebyla stanovena.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti (≥ 65 let)
Protože je metformin vylučován ledvinami a u starších pacientů je sklon ke snížení funkce ledvin, má
se u starších pacientů užívajících přípravek Vimetso pravidelně sledovat funkce ledvin (viz body 4.4 a
5.2).

Porucha funkce ledvin
Rychlost glomerulární filtrace se má vyhodnotit před zahájením léčby přípravky obsahujícími
metformin a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy
funkce ledvin a u starších pacientů se má renální funkce vyhodnocovat častěji, např. každých 3-6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu se má rozdělit nejlépe do 2-3 denních dávek. Faktory, které mohou
zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4) se mají před zahájením léčby metforminem znovu
vyhodnotit u pacientů s GFR < 60 ml/min.

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Vimetso, je třeba použít jednotlivé monokomponenty
namísto fixní kombinace.

GFR ml/min Metformin Vildagliptin
60-89 Maximální denní dávka je 3000 mg. V
souvislosti se snižující se funkcí ledvin lze
zvážit snížení dávky.
Dávku není třeba upravovat.
45-59 Maximální denní dávka je 2000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je 50 mg.
30-44 Maximální denní dávka je 1000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky
< 30 Metformin je kontraindikován.

Porucha funkce jater
Vimetso nemá být podáván pacientům s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří mají před
zahájením léčby zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST)
více než 3x nad horní hranicí normálních hodnot (ULN) (viz body 4.3, 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Vimetso dětem a dospívajícím (< 18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost
přípravku Vimetso u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.
Užívání přípravku Vimetso s jídlem nebo těsně po jídle může snížit výskyt gastrointestinálních příznaků
souvisejících s metforminem (viz též bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
Diabetické prekóma
Těžké renální selhání (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4)
Akutní stavy s potenciálem pro narušení funkce ledvin, např.:
- dehydratace
- závažná infekce
- šok
- intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4)
Akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie, např.:
- srdeční nebo respirační selhání
- nedávný infarkt myokardu
- šok
Porucha funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8)
Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Vimetso není náhradou za insulin u pacientů, u kterých je nutné insulin podávat, a nemá se používat
u pacientů s diabetem 1. typu.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje
při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. Ke kumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) se má
metformin dočasně vysadit a doporučuje se kontaktovat zdravotnického pracovníka.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva,
diuretika a NSAID), se má u pacientů léčených metforminem zahájit s opatrností. Další rizikové faktory
laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný
diabetes mellitus, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako
souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz také body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií
následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a
vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (< 7,35),
zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr
laktát/pyruvát.

Podávání jódových kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou
s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin se má vysadit

před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno dříve
než 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a
zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.5).

Renální funkce
GFR má být vyhodnocena před zahájením léčby a následně v pravidelných intervalech (viz bod 4.2).
Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má se dočasně vysadit při výskytu stavů,
které mění renální funkci (viz bod 4.3).

Souběžné léčivé přípravky, které mohou ovlivnit renální funkce, vedou k významné hemodynamické
změně nebo inhibují renální transport a zvyšují systémovou expozici metforminu, mají být užívány s
opatrností (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater nemají být léčeni přípravkem Vimetso včetně pacientů, kteří mají před
zahájením léčby zvýšené hodnoty ALT nebo AST více než 3x nad ULN (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).

Monitorování jaterních enzymů
Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto
případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky jaterních funkčních
testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy mají být provedeny před
zahájením léčby přípravkem Vimetso, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy
musí být během prvního roku léčby přípravkem Vimetso monitorovány v tříměsíčních intervalech, dále
pak pravidelně v průběhu léčby. Pacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin aminotransferáz, má být
pro potvrzení nálezu provedeno další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů má být i nadále prováděno
častější vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby, než se hladina(y) vrátí k normálním hodnotám. Pokud
by 3násobné nebo vyšší zvýšení AST nebo ALT nad ULN přetrvávalo, doporučuje se léčbu přípravkem
Vimetso ukončit. U pacientů, u kterých se objeví ikterus nebo jiné příznaky naznačující poruchu funkce
jater, musí být léčba přípravkem Vimetso ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem Vimetso a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být léčba
přípravkem Vimetso znovu zahájena.

Poruchy kůže
V preklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerací na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšené incidenci kožní
léze, zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi jsou omezené. Po uvedení na trh byly
navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu je u pacientů s diabetem doporučena
pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida
Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být informováni
o typickém příznaku akutní pankreatitidy.
Při podezření na pankreatitidu je vildagliptin třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní pankreatitida,
léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou v anamnéze je třeba
dbát opatrnosti.

Hypoglykemie
Deriváty sulfonylmočoviny jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin
v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto má být zvážena
nižší dávka derivátu sulfonylmočoviny, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Chirurgický výkon
Podávání metforminu musí být přerušeno po dobu operace v celkové, spinální nebo epidurální anestezii.
Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za
předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.


Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí pro vildagliptin/metformin. Následující tvrzení
vycházejí z informací dostupných pro jednotlivé léčivé látky.

Vildagliptin
Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy
CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo
induktory těchto enzymů.

Výsledky klinických studií provedených s perorálními antidiabetiky pioglitazonem, metforminem a
glibenklamidem v kombinaci s vildagliptinem neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické
interakce u cílové populace.

Studie lékových interakcí s digoxinem (P-glykoprotein substrát) a warfarinem (CYP2C9 substrát)
u zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce po podávání společně
s vildagliptinem.

Studie lékových interakcí byly provedeny u zdravých jedinců s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem
a simvastatinem. V těchto studiích nebyly po souběžném podávání vildagliptinu pozorovány klinicky
významné farmakokinetické interakce. Toto však nebylo potvrzeno u cílové populace.

Kombinace s ACE-inhibitory
U pacientů užívajících souběžně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod
4.8).

Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen
některými léčivými látkami, včetně thiazidů, kortikosteroidů, tyreoidálních přípravků a
sympatomimetik.

Metformin
Souběžné použití se nedoporučuje
Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění,
při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky
Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání
nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu
vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při použití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové
acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE
inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotensin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo
užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacient o tom má
být informován a je třeba častěji provádět vyšetření hladiny glukosy v krvi, především na začátku léčby.
V průběhu podávání souběžné léčby a při jejím ukončení může být nutné upravit dávkování přípravku
Vimetso.


Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladiny glukosy v krvi. Pokud je
to nutné, má být dávkování antihyperglykemického léčivého přípravku během léčby jiným léčivým
přípravkem a při jeho ukončení upraveno.

Souběžné užívání léčivých přípravků, které interferují se společnými renálními tubulárními
transportními systémy, zahrnutými do renální eliminace metforminu (například inhibitorů transportéru
organických kationtů-2 [OCT2] / transportéru mnohočetné lékové a toxinové extruze [MATE], jako
například ranolazin, vandetanib, dolutegravir a cimetidin), může zvýšit systémovou expozici
metforminu

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Dostatečné údaje o podávání Vimetso těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
pro vildagliptin podávaný ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu. Pro metformin nebyla ve studiích
na zvířatech reprodukční toxicita prokázána. Studie na zvířatech provedené s vildagliptinem a
metforminem neprokázaly teratogenitu, ale v dávkách toxických pro matku byly prokázány fetotoxické
účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Vimetso se během těhotenství nemá
podávat.

Kojení
Studie na zvířatech ukázaly, že vildagliptin i metformin jsou vylučovány do mléka. Není známo, zda se
vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka, ale metformin se v malém množství do mateřského
mléka vylučuje. Vzhledem k možnému riziku hypoglykemie u novorozence v souvislosti s metforminem
a nedostatku dat u lidí pro vildagliptin se Vimetso v období kojení nemá podávat (viz bod 4.3).

Fertilita
S vildagliptinem/metforminem nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých
se jako nežádoucí účinek objeví závrať, nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

S vildagliptinem/metforminem nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie. Nicméně
bioekvivalence vildagliptinu/metforminu byla prokázána souběžným podáváním vildagliptinu a
metforminu (viz bod 5.2).
Údaje zde demonstrované se vztahují k souběžnému podávání vildagliptinu a metforminu, kde byl
vildagliptin přidán k metforminu. Nejsou k dispozici studie, kde by byl metformin přidán k vildagliptinu.

Souhrn bezpečnostního profilu
Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby.
Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, trváním léčby nebo denní
dávkou.

Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto
případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty jaterních funkcí se
po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie a
přídavné terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo AST ≥ 3x ULN
(klasifikováno jako přítomnost zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední
návštěvě) 0,2 % pro vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a
0,2 % pro všechny komparátory. Tato zvýšení aminotransferáz byla obvykle asymptomatická,
neprogresivního charakteru a nebyla doprovázena cholestázou nebo žloutenkou.


U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou.
Větší podíl případů byl hlášen, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s ACE inhibitory. Většina
případů byla mírného charakteru a odezněla v průběhu léčby vildagliptinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě zaslepené studii jako
monoterapii a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a
absolutní frekvence. Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 5 jsou založeny na informacích pro
metformin v souhrnu údajů o přípravku dostupném v EU. Frekvence jsou definovány jako velmi časté
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),
velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně jako
přídavnou terapii k metforminu ve srovnání s placebem a metforminem ve dvojitě
zaslepené studii (n=208)
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Třes
Časté Bolest hlavy
Časté Závrať
Méně časté Únava
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací vildagliptin 100 mg denně + metformin nebylo
hlášeno ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků ani ve skupinách léčených kombinací vildagliptin
100 mg denně + metformin nebo placebo + metformin.

V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů užívajících vildagliptin v kombinaci
s metforminem (1 %) a méně častý u pacientů, kteří dostávali placebo + metformin (0,4 %). V rameni
s vildagliptinem nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V klinických studiích nedošlo k ovlivnění tělesné hmotnosti, pokud byl vildagliptin 100 mg denně
podáván s metforminem (+ 0,2 pro vildagliptin a - 1,0 kg pro placebo).

Klinické studie trvající více než 2 roky neukázaly žádné další bezpečnostní signály či neočekávaná rizika
při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace s deriváty sulfonylmočoviny

Tabulka 2 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát denně
v kombinaci s metforminem a deriváty sulfonylmočoviny (n=157)
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závrať, třes
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Hyperhidrosa
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Astnie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků hlášených v léčebné skupině
vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 0,6 % ve skupině placebo + metformin + glimepirid.

Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1 % ve skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 1,9 % ve skupině placebo + metformin + glimepirid). Jedna závažná
hypoglykemická příhoda byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+ 0,6 kg ve skupině
s vildagliptinem a - 0,1 kg ve skupině s placebem).

Kombinace s insulinem

Tabulka 3 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně
v kombinaci s insulinem (s nebo bez metforminu) ve dvojitě zaslepených studiích
(n=371)
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Snížená glykemie
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy, třesavka
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, gastroezofageální refluxní choroba
Méně časté Průjem, flatulence

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci
s insulinem, s nebo bez metforminu, byl celkový počet ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků
0,3 % ve skupině s vildagliptinem a žádné ukončení léčby ve skupině s placebem.

Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0 % ve skupině
s vildagliptinem oproti 16,4 % ve skupině s placebem). Dva pacienti hlásili závažné hypoglykemické
příhody ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů ve skupině s placebem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+ 0,6 kg oproti výchozí tělesné
hmotnosti ve skupině s vildagliptinem a žádná změna tělesné hmotnosti ve skupině s placebem).

Další informace o jednotlivých léčivých látkách ve fixní kombinaci

Vildagliptin

Tabulka 4 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně jako
monoterapii ve dvojitě zaslepených studiích (n=1 855)
Infekce a infestace
Velmi vzácné Infekce horních cest dýchacích
Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závrať
Méně časté Bolest hlavy
Cévní poruchy
Méně časté Periferní otok
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Artralgie


Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných studiích s monoterapií nebyla celková incidence ukončení léčby z důvodu
nežádoucích účinků vyšší u pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně (0,3 %) ve srovnání
s placebem (0,6 %) nebo komparátory (0,5 %).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie méně častá. Byla hlášena
u 0,4 % (7 z 1855) pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně ve srovnání s 0,2 % (2 z 1082)
pacientů ve skupině léčené aktivním komparátorem nebo placebem. Žádné závažné nebo těžké příhody
nebyly hlášeny.

V klinických studiích nedošlo k ovlivnění tělesné hmotnosti, pokud byl vildagliptin 100 mg denně
podáván jako monoterapie (- 0,3 pro vildagliptin a - 1,3 kg pro placebo).

Klinické studie trvající více než 2 roky neukázaly žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná
rizika v monoterapii vildagliptinem.

Metformin

Tabulka 5 - Nežádoucí účinky pro metforminovou komponentu
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné Snížení absorpce vitaminu B12 a laktátová acidóza*
Poruchy nervového systému
Časté Kovová chuť
Gastrointestinální poruchy
Velmi vzácné Nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné Odchylky jaterních funkčních testů nebo hepatitida**
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné Kožní reakce jako erytém, pruritus a kopřivka
*Snížení absorpce vitaminu B12 s poklesem hladin v séru bylo velmi vzácně pozorováno při dlouhodobé léčbě
pacientů metforminem. U pacientů s megaloblastickou anemií se doporučuje uvažovat o takové etiologii.
**Byly hlášeny ojedinělé případy odchylek v jaterních funkčních testech nebo hepatitidy, ustupující po
vysazení metforminu.

Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytují častěji na začátku léčby a ve většině případů spontánně
mizí. Aby se jim předešlo, doporučuje se užívat metformin ve 2 dávkách denně během jídla nebo po
jídle. Gastrointestinální snášenlivost může také zlepšit pomalé zvyšování dávky.

Postmarketingové sledování

Tabulka 6 - Postmarketingové nežádoucí účinky
Gastrointestinální poruchy
Není známo Pankreatida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Hepatitida (reverzibilní po vysazení léčivého přípravku)
Abnormální jaterní funkční testy (reverzibilní po vysazení léčivého
přípravku)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kopřivka
Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně bulózního pemfigoidu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování přípravkem Vimetso.

Vildagliptin
Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Symptomy
Informace o možných symptomech předávkování vildagliptinem byly převzaty ze studie snášenlivosti
se vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce 400 mg
byly tři případy bolesti svalů a jednotlivé případy mírné a transientní parestezie, horečky, otoku a
přechodného zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho subjektu objevil otok dolních a
horních končetin, zvýšení hladin kreatinfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktivního proteinu (CRP) a
myoglobinu. U tří dalších jedinců byl zjištěn otok dolních končetin a ve dvou případech parestezie.
Všechny symptomy a laboratorní abnormality vymizely bez léčby po vysazení studovaného léčivého
přípravku.

Metformin
Rozsáhlé předávkování metforminem (nebo souběžně existující riziko laktátové acidózy) může mít za
následek laktátovou acidózu, která vyžaduje urgentní lékařskou pomoc a musí být léčena v nemocnici.

Léčba
Nejúčinnější metodou odstranění metforminu je hemodialýza. Vildagliptin však nemůže být odstraněn
hemodialýzou, hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY151) nicméně odstranit lze. Doporučuje se
podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód:
A10BD
Mechanismus účinku
Vimetso obsahuje dvě antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem účinku, aby došlo
ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem 2. typu: vildagliptin, který patří do skupiny
stimulátorů buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů. Vildagliptin,
člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem enzymu
dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížením produkce endogenní glukosy
v játrech.

Farmakodynamické účinky
Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci
inkretinových hormonů GLP-1 (glukagon-like-peptid-1, peptid podobný glukagonu 1) a GIP (glukoso-
dependentní inzulinotropní polypeptid).


Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, a to nalačno i po jídle.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk
ke glukose s výsledným zlepšením sekrece glukoso-dependentního insulinu. Léčba vildagliptinem 100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně
HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměr proinsulinu a insulinu a měření citlivosti funkce
beta buněk na opakované potravinové toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií)
vildagliptin nestimuluje sekreci insulinu ani nesnižuje hladiny glukosy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukose
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukosy.

Větší zvýšení poměru insulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukosy v játrech s následným snížením
glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak i postprandiální
glykemii. Nestimuluje sekreci insulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
- snížením tvorby glukosy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
- ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na insulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukosy
v periferních tkáních;
- zpomalením absorpce glukosy ze střeva.
Metformin, působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukosových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na jeho vliv na glykemii.
To bylo u terapeutických dávek prokázáno v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých klinických
studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolů.

Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos
intenzivní kompenzace hladiny glukosy v krvi u pacientů s diabetem mellitem typu 2. Analýza výsledků
u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:
- signifikantní snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem mellitem
ve skupině pacientů s metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientů za rok) ve srovnání se samotnou
dietou (43,3 příhod/1000 pacientů za rok), p=0,0023 a proti kombinovaným skupinám léčeným
monoterapií derivátem sulfonylmočoviny nebo insulinem (40,1 příhod/1 000 pacientů a rok),
p=0,0034;
- signifikantní snížení absolutního rizika mortality související s diabetem mellitem: metformin 7,příhod/1 000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pacientů a rok, p=0,017;
- signifikantní snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 pacientů
a rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti kombinovaným
skupinám léčeným monoterapií derivátem sulfonylmočoviny nebo insulinem 18,9 příhod/000 pacientů a rok (p=0,021);
- signifikantní snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacientů
a rok, samotná dieta 18 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost
Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během monoterapie
metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dodatečnému statisticky signifikantnímu snížení průměru
HbA1c ve srovnání s placebem (rozdíl mezi skupinami - 0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a - 1,1 %

po dávce vildagliptinu 100 mg). Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥ 0,7 % oproti
výchozí hodnotě byl statisticky signifikantně vyšší v obou skupinách léčených vildagliptinem plus
metforminem (46 % a 60 %) ve srovnání se skupinou, která dostávala metformin plus placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou
denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (průměrná denní dávka: 2 020 mg).
Průměrné snížení z výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo - 0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu
a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon přidaný k metforminu
byl pozorován průměrný přírůstek tělesné hmotnosti + 1,9 kg ve srovnání s + 0,3 kg u pacientů, kteří
užívali vildagliptin souběžně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den - průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a
metforminu a - 0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí hodnoty HbA1c
7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla - 0,2 kg oproti + 1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině s vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou
s glimepiridem (16,2 %). V době hodnocení při ukončení studie (po 2 letech) byl HbA1c v obou
léčebných skupinách podobný výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly ve výskytu
hypoglykemií přetrvávaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (dávka
metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a - 0,85 % při přidání
gliklazidu k metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-
inferiority (95% CI -0,11–0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla + 0,1 kg
v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o + 1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu
s metforminem (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg
dvakrát denně) jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů.
Vildagliptin/metformin 50 mg/1 000 mg dvakrát denně snížily HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin
50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin
50 mg dvakrát denně o -1,09 % z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u
pacientů s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci
s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci
s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem
korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů s
diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem
(N=998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N=1 003) u nově diagnostikovaných pacientů
s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl ke
statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční
léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7%) vs monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem typu
po dobu 5-letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání počáteční
léčby (hodnota HbA1c ≥ 7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině a 614 pacientů
(62,1%) v následné léčebné skupině.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci se
stabilní dávkou bazálního insulinu nebo kombinovaného insulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek),

při souběžném užívání metforminu (n=276) nebo bez souběžného užívání metforminu (n=173).
Vildagliptin v kombinaci s insulinem významně snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové
populaci bylo placebem korigované průměrné snížení -0,72 % HbA1c z průměrné výchozí hodnoty
HbA1c 8,8 %. V podskupinách léčených insulinem se souběžným užíváním metforminu bylo placebem
korigované průměrné snížení HbA1c -0,63 % a v podskupině léčené insulinem bez souběžného užívání
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie
v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a 7,2 % ve skupině s placebem. U pacientů
užívajících vildagliptin nebyl pozorován žádný přírůstek tělesné hmotnosti (+ 0,2 kg), zatímco u
pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek tělesné hmotnosti (- 0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl dostatečně
kompenzován insulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka insulinu 80 IU/den), bylo
průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného k insulinu statisticky
významně větší než u kombinace placeba s insulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem (22,9 %) než ve skupině s placebem (22,9 % oproti
29,6 %).

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala,
že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům.
Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE
- Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody
nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní
komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE
se objevila u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů
léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení
rizika (stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání
vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených
vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s vildagliptinem v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem
mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptin/metformin

Absorpce
Bioekvivalence byla prokázána mezi fixní kombinací dávky vildagliptinu/metforminu ve třech silách
(50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg), proti prosté kombinaci tablet vildagliptinu a
metformin hydrochloridu v odpovídajících dávkách.

Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z přípravku obsahujícího
vildagliptin/metformin. Pokud byl přípravek podán s jídlem, byly rychlost a rozsah absorpce
metforminu z přípravku obsahujícího vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg sníženy, což se projevilo
ve snížení Cmax o 26 %, AUC o 7 % a prodloužení Tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Vimetso.

Vildagliptin

Absorpce

Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a vrcholové koncentrace v plazmě byly
pozorovány za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholové koncentrace v plazmě na
2,5 hodiny, ale neovlivní celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek
snížení Cmax (19%) ve srovnání s užitím dávky nalačno. Rozsah změny však není klinicky významný,
takže vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je distribuován rovnoměrně mezi
plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu je po
intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace
Metabolismus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 % dávky.
Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části a
odpovídá 57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vivo
studie u DPP4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 k částečné hydrolýze vildagliptinu. Vildagliptin
není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické
clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými
přípravky, které jsou CYP 450 inhibitory a/nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že
vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin
ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných
enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu
v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická clearance
41 l/hodinu a renální clearance 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je
přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je přibližně 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek stoupaly Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické
koncentrace v závislosti na čase (AUC) přibližně proporcionálně v závislosti na dávce.

Charakteristika pacientů

Pohlaví
U zdravých mužů a žen v širokém rozmezí věku a body mass indexu (BMI) nebyly pozorovány žádné
klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vildagliptinu.
DPP-4 inhibice vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Věk
U zdravých starších jedinců (≥ 70 let) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně)
zvýšena o 32 %, s 18 % zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě ve srovnání s mladými zdravými
jedinci (18-40 let). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné.
Inhibice DPP-4 vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater
U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A-C) nebyly žádné
klinicky významné změny (maximum ~30%) v expozici vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin
U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin byla systémová expozice
vildagliptinu zvýšena (Cmax 8–66 %; AUC 32–134 %) a celková tělesná clearance byla snížena
ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin.

Etnická skupina

Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace Cmax asi za
2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg tablet metforminu je u zdravých jedinců přibližně
50-60 %. Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20-30 % neabsorbované frakce.
Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika
absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím schématu
je dosaženo rovnovážných plazmatických koncentrací během 24–48 hodin a jsou obvykle nižší než
μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace (Cmax) metforminu
v plazmě 4 μg/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Potrava lehce zpomaluje a snižuje rozsah absorpce metforminu. Po podání dávky 850 mg byla vrcholová
koncentrace v plazmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas dosažení vrcholové plazmatické
koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Distribuce
Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin částečně vstupuje do erytrocytů. Průměrný
distribuční objem Vd se pohybuje v rozmezí 63-276 litrů.

Biotransformace
Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U lidí nebyly zjištěny žádné metabolity.

Eliminace
Metformin je vylučován ledvinami. Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že
metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je
zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené funkci ledvin je renální
clearance snížena úměrně clearanci kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede
ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie na zvířatech v délce až 13 týdnů s kombinací léčivých látek obsažených
v přípravku Vimetso. Nebyly zjištěny žádné nové projevy toxicity, které by souvisely s kombinací látek.
Následující údaje jsou zjištění ze studií provedených individuálně s vildagliptinem nebo metforminem.

Vildagliptin
Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u člověka založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno
zpomalení přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do
dávky 25 mg/kg u potkanů (5násobek expozice u člověka dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek
expozice u člověka) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem
a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce
nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena
u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou
hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení
hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při
závažné toxicitě pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u člověka) neměly žádný účinek.

Studie pre a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze
v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné
hmotnosti a pokles motorické aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená
incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek
expozice u člověka) a 100 mg/kg (16násobek expozice u člověka) nevyvolaly žádné takové změny. Na
základě chybějící genotoxicity vildagliptinu a jeho základního metabolitu, výskytu nádorů pouze u
jednoho druhu a vysokého stupně systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány, nelze
zvýšenou incidenci těchto nádorů u myší považovat za reprezentativní a signifikantní riziko pro člověka.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze.
Ty byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den
(přibližně ekvivalent AUC expozici při dávce 100 mg u člověka) byly pozorovány pouze puchýře, které
byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění
kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami
nebyly zaznamenány při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek AUC při expozici dávce 100 mg
u člověka). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥ 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly
reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.

Metformin
Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Hyprolosa (E 463)
Manitol (E 421)
Natrium-stearyl-fumarát (E 470a)
Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva
Hypromelosa (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Mastek (E 553b)
Propylenglykol (E 1520)
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al): balení obsahující 10, 30, 60, 120 a 180 potahovaných tablet a vícečetná balení
obsahující 120 (2 balení po 60) a 180 (3 balení po 60) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Vimetso 50 mg/850 mg potahované tablety: 18/417/19-C
Vimetso 50 mg/1000 mg potahované tablety: 18/418/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 3.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).