VIMIZIM - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
▼
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vimizim 1 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje elosulfasum alfa* 1 mg. Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje elosulfasum
alfa 5 mg.

*Elosulfasa alfa je rekombinantní formou lidské N-acetylgalaktosamin-6-sulfatázy vytváří se rekombinantní technologií DNA s použitím buněčné kultury z vaječníků křečíků čínských.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje 8 mg sodíku a 100 mg sorbitolu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok Čirý až mírně opalescentni a bezbarvý až světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vimizim je indikován k léčbě mukopolysacharidózy typu IVA pacientů jakéhokoli věku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba se musí uskutečnit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v oblasti péče o pacienty s MPS IVA
nebo s jinými dědičnými metabolickými chorobami. Podávání přípravku Vimizim má provádět
odpovídajícím způsobem proškolený zdravotnický pracovník, který je schopen zvládat situace
vyžadující naléhavou zdravotní péči. U pacientů, kteří dobře snášejí infúze přípravku, lze zvážit
podávání doma pod dohledem náležitě zaškoleného zdravotníka.

Dávkování

Doporučená dávka elosulfasy alfa je 2 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou týdně. Celkový
objem infuze se podává přibližně po dobu 4 hodin
Z důvodu možných hypersenzitivních reakcí na elosulfasu alfa mají pacienti dostat antihistaminika s
antipyretiky nebo bez nich přibližně 30 až 60 minut před zahájením infuze
Zvláštní populace

Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost přípravku Vimizim u pacientů starších 65 let nebyla dosud stanovena a u těchto
pacientů nelze doporučit žádný alternativní režim léčby. Není známo, zda starší pacienti reagují jinak
než mladší pacienti.

Pediatrická populace

Dávkování u pediatrické populace je stejné jako u dospělých. V současnosti dostupné údaje jsou
popsány v bodě 4.8 a 5.1.

Způsob podání

Pouze k nitrožilní infuzi.

Pacienti s tělesnou hmotností méně než 25 kg mají dostat celkový objem 100 ml. Pokud je přípravek
rozředěn ve 100 ml, má být počáteční rychlost infuze 3 ml/h. Rychlost infuze lze zvyšovat v závislosti
na snášenlivosti každých 15 minut následujícím způsobem: první zvýšení rychlosti na 6 ml/h, poté
zvyšování rychlosti každých 15 minut v přírůstcích po 6 ml/h, dokud nebude dosaženo maximální
rychlosti 36 ml/h.

Pacienti s tělesnou hmotností 25 kg a více mají dostat celkový objem 250 ml. Pokud je přípravek
rozředěn v 250 ml, má být počáteční rychlost infuze 6 ml/h. Rychlost infuze lze zvyšovat v závislosti
na snášenlivosti každých 15 minut následujícím způsobem: první zvýšení rychlosti na 12 ml/h, poté
zvyšování rychlosti každých 15 minut v přírůstcích po 12 ml/h, dokud nebude dosaženo maximální
rychlosti 72 ml/h.

Tabulka 1: Doporučované objemy a rychlosti infuze*
Hmotnost
pacienta
Celkový
objem
infuze
Krok Počáteční
rychlost
infuze 15 minut
Krok 15–minut
Krok 30–minut
Krok 45–minut
Krok 60–minut
Krok 75–minut
Krok 90 a více
minut
< 25 100 3 6 12 18 24 30 ≥ 25 250 6 12 24 36 48 60 * Rychlost infuze lze zvyšovat v závislosti na tom, jak je pacientem snášena.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Život ohrožující hypersenzitivita látku uvedenou v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Anafylaxe a závažné alergické reakce

V klinických studiích byla hlášena anafylaxe a závažné alergické reakce. Z tohoto důvodu musí být při
podávání elosulfasy alfa pohotově k dispozici vhodná lékařská péče. Pokud se tyto reakce objeví,
okamžitě infuzi zastavte a zahajte odpovídající léčbu. Je nutno postupovat dle současných lékařských
standardů pro akutní léčbu. U pacientů, u nichž se během infuze vyskytly alergické reakce, je třeba při
opětovném podání zvláštní opatrnosti.

Reakce na infuzi

Reakce na infuzi byly v klinických studiích nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky. Reakce na
infuzi mohou zahrnovat alergické reakce. Pacienti mají před infuzí dostat antihistaminika s
antipyretiky nebo bez nich a má zahrnovat zpomalení nebo dočasné přerušení infuze a/nebo podání dalších antihistaminik,
antipyretik a/nebo kortikosteroidů. Pokud se objeví závažné reakce na infuzi, okamžitě infuzi zastavte
a zahajte odpovídající léčbu. Opětovné podání po závažné reakci se má provádět opatrně a za
bedlivého sledování ošetřujícím lékařem.

Komprese míchy / krční míchy

V klinických studiích byla pozorována spinální/cervikální komprese míchy byl podáván přípravek Vimizim, tak u pacientů, jimž bylo podáváno placebo. U pacientů mají být
sledovány známky a příznaky komprese míchy komprese, močové inkontinence a inkontinence stolicepéče.

Dieta s omezeným příjmem sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 8 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,4 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku, a je podáván v infuzním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
Sorbitol
Tento léčivý přípravek obsahuje 100 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 40 mg/kg.
Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy není nezbytně nutné.

U malých dětí Léčivé přípravky obsahující sorbitol/fruktózu podávané intravenózně mohou být život ohrožující. Před
léčbou se musí kompletně vyhodnotit léčebný přínos pro dítě v porovnání se souvisejícími riziky.

U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomy HIF.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Vimizim těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství nebo
embryonální/fetální vývoj přípravku Vimizim v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud to není nezbytně
nutné.

Kojení

Dostupné reprodukční údaje u zvířat prokázaly vylučování elosulfasy alfa do mateřského mléka. Není
známo, zda dochází k vylučování elosulfasy alfa do lidského mateřského mléka, ale systémová
expozice prostřednictvím mateřského mléka se neočekává. Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se
použití u člověka má být přípravek Vimizim podáván kojícím ženám pouze, pokud potenciální přínos
převáží potenciální riziko pro dítě.

Fertilita

V neklinických studiích

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vimizim má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly hlášeny závratě
během infuzí přípravku Vimizim; dojde-li k závrati po infuzi, může to ovlivnit schopnost řídit a
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Vyhodnocení nežádoucích účinků je založeno na expozici 176 pacientů s MPS IVA ve věku 5 až
57 let dávce 2 mg/kg elosulfasy alfa jednou týdně studii.

Většinu nežádoucích účinků v klinických studiích představovaly reakce na infuzi, které jsou
definovány jako reakce vyskytující se v době od zahájení infuze do konce dne následujícího po infuzi.
V klinických studiích byly pozorovány závažné reakce na infuzi; mezi ně patřila anafylaxe,
hypersenzitivita a zvracení. Nejčastějšími symptomy reakcí na infuzi pacientů léčených přípravkem Vimizim a o ≥ 5 % více v porovnání s placebemnauzea, zvracení, pyrexie, zimnice a bolest břicha. Obecně byly reakce na infuzi mírné nebo středně
závažné a četnost byla vyšší během prvních 12 týdnů léčby s tím, že se v průběhu doby vyskytovaly
méně často.

Tabulka nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedené tabulce 2 popisují nežádoucí účinky z klinických studií u pacientů léčených
přípravkem Vimizim.

Četnosti jsou definovány jako: velmi časté < 1/100údajů nelze určitzávažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Vimizim

Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Upřednostňovaný termín
podle databáze MedDRA Četnost
Poruchy imunitního systému Anafylaxe Méně časté
Hypersenzitivita Časté
Poruchy nervového systému

Bolest hlavy Velmi časté
Závrať Velmi časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Velmi časté
Gastrointestinální poruchy Průjem, zvracení, orofaryngeální bolest,
bolest v horní části břicha, bolest břicha,
nauzea
Velmi časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a Myalgie Časté
pojivové tkáně Zimnice Velmi časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Pyrexie Velmi časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

Imunogenita

U všech pacientů v klinických studiích se vyvinuly protilátky proti elosulfase alfa. Přibližně u 80 %
pacientů se vyvinuly neutralizační protilátky schopné inhibovat vazbu elosulfasy alfa na receptor
manozy-6-fosfátu nezávislý na kationtech. V průběhu času bylo napříč studiemi pozorováno trvalé
zlepšení měřítek účinnosti a snížení keratansulfátu proti elosulfase alfa. Nebyly zjištěny žádné korelace mezi vyššími titry protilátek nebo pozitivitou
neutralizační protilátek a snížením měřítek účinnosti nebo vznikem anafylaxe nebo jiných
hypersenzitivních reakcí. IgE protilátky proti elosulfase alfa byly zjištěny u ≤ 10 % léčených pacientů
a nesouvisely důsledně s anafylaxí ani jinými hypersenzitivními reakcemi a/nebo ukončením léčby.

Pediatrická populace

U pacientů ve věku < 5 let byl celkový bezpečnostní profil přípravku Vimizim při 2 mg/kg/týdně
shodný s bezpečnostním profilem přípravku Vimizim pozorovaným u starších dětí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Při klinických studiích byly zkoumány dávky elosulfasy alfa až do 4 mg/kg na týden a po zvýšených
dávkách nebyly pozorovány žádné specifické známky nebo příznaky. Nebyly pozorovány žádné
rozdíly v profilu bezpečnosti. Zvládání nežádoucích účinků viz body 4.4 a 4.8.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolizmus, jiná léčiva, enzymy. ATC kód:
A16AB12.

Mechanismus účinku

Mukopolysacharidózy zahrnují skupinu lysozomálních střádavých onemocnění způsobených deficitem
specifických lysozomálních enzymů potřebných pro katabolismus glykosaminoglykanů MPS IVA je charakterizována absencí nebo značným snížením aktivity N-acetylgalaktosamin-sulfatázy. Důsledkem deficitu aktivity sulfatázy je akumulace glykosaminoglykanových substrátů, KS
a chondroitin-6-sulfátu vede k rozsáhlé buněčné, tkáňové a orgánové dysfunkci. Elosulfasa alfa je určena k zajištění
exogenního enzymu N-acetylgalaktosamin-6-sulfatázy, který bude vázán do lysozomů a zvýší
katabolismus GAG, KS a C6S. Vázání enzymu buňkami do lysozomů je zprostředkováno receptory
manozy-6-fosfátu nezávislými na kationtech, což vede k obnovení aktivity GALNS a ke clearance KS
a C6S.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie prováděné s přípravkem Vimizim hodnotily dopad léčby na systémové projevy
MPS IVA v různých oblastech, včetně vytrvalosti, funkce dýchání, rychlosti růstu, pohyblivosti a také
KS v moči.

Do šesti klinických studií bylo zařazeno a působení přípravku Vimizim bylo vystaveno celkem pacientů s MPS IVA.

Bezpečnost a účinnost přípravku Vimizim byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované klinické studii fáze 3 u 176 pacientů s MPS IVA, ve věkovém rozmezí od 5 do
57 let. U většiny pacientů se projevovaly poruchy růstu, zhoršená vytrvalost a muskuloskeletální
symptomy. Do studie byli zařazeni pacienti, kteří ve výchozím stavu dokázali ujít více než 30 metrů

Pacientům byla podávána elosulfasa alfa 2 mg/kg každý týden týden předléčeni antihistaminiky. Primárním cílovým parametrem byla změna od výchozího stavu v týdnu
24 při testu 6 MWT v porovnání s placebem. Sekundárními cílovými parametry byly změny od
výchozího stavu při tříminutovém testu chůze do schodů Celkem 173 pacientů bylo následně zařazeno do prodloužené studie, v níž pacienti dostávali 2 mg/kg
elosulfasy alfa každý týden nebo 2 mg/kg každý druhý týden a poté byli všichni převedeni na základě
dostupnosti výsledků týdne 24 na 2 mg/kg každý týden.

Primární a sekundární cílové parametry byly vyhodnoceny v týdnu 24 léčebný účinek ve vzdálenosti ušlé za 6 minut byl v porovnání s placebem 22,5 m p=0,0174v porovnání s placebem 1,1 schodu/minutu Modelovaný léčebný účinek u procentuální změny KS v moči byl v porovnání s placebem -40,7 %
mezi skupinou léčenou placebem a skupinou léčenou týdně. Výsledky při režimu dávkování každý
druhý týden ve vzdálenosti ušlé za 6 minut nebo u schodů vystoupaných za minutu byly srovnatelné s
placebem.

Tabulka 3: Výsledky z placebem kontrolované klinické studie při 2 mg na kg týdně



Vimizim Placebo Vimizim versus
placebo
Výchozí
stav
Týden
Změna Výchozí
stav
Týden 24 Změna
Rozdíl ve
změnách n 58 57* 57 59 59 6minutový test chůze Průměr
± SD
203,±76,

243,±83,

36,±58,
211,±69,
225,±83,
13,±50,

Průměr založený na
modelu‡
p-hodnota

22,Průměr
± SD
29,±16,
34,± 18,

4,± 8,
30,± 14,
33,± 18,
3,± 8,

Průměr založený na
modelu‡
p-hodnota

1,‡ Průměr založený na modelu Vimizim versus placebo, upravený na výchozí stav

V dalších prodloužených studiích vykazovali pacienti, jimž byla podávána elosulfasa alfa v dávce
mg/kg každý týden, udržení počátečního zlepšení ve vytrvalosti a trvalé snížení KS v moči až do
týdne 156.

Pediatrická populace

Důležité je zahájit léčbu co nejdříve.

Většina pacientů, jimž byl přípravek Vimizim během klinických studií podáván, byla ve věku dětí a
dospívajících ve věku do 5 let Pacienti pokračovali v dlouhodobé observační studii trvající minimálně dalších 52 týdnů, po celkovou
dobu 104 týdnů. Výsledky bezpečnosti a farmakodynamické výsledky u těchto pacientů jsou ve shodě
s výsledky pozorovanými během prvních 52 týdnů normalizované stabilní výše z-skóre byl -1,6 normalizovaná stabilní výše z-skóre -1,9 výše z-skóre byl -3,1
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Vimizim u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s MPS IVA. Informace o
použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry elosulfasy alfa byly hodnoceny u 23 pacientů s MPS IVA, kteří dostávali
týdenní intravenózní infuze 2 mg/kg elosulfasy alfa trvající přibližně 4 hodiny po dobu 22 týdnů, a
byly porovnány parametry v týdnu 0 a v týdnu 22. Průměrná hodnota AUC0-t se za toto období zvýšila
o 181 %, hodnota Cmax o 192 %.

Tabulka 4: Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický parametr
Týden průměr Týden 22
průměr AUC0-t, minuta • μg/ml* 238 Cmax, μg/ml† 1,49 CL, ml/minuta/kg‡ 10,0 t1/2, minuta§ 7,52 Tmax, minuta¶ 172 * AUC0-t, plocha pod časovou křivkou koncentrace v plazmě od času nula do času poslední měřitelné
koncentrace;
† Cmax, maximální pozorovaná plazmatická koncentrace;
‡ CL, celková clearance elosulfasy alfa po intravenózním podání;
§ t1/2, poločas eliminace;
¶ Tmax, čas od nuly po maximální plazmatickou koncentraci



Biotransformace

Elosulfasa alfa je bílkovina a očekává se, že se bude metabolicky rozkládat pomocí peptidové
hydrolýzy. Proto se neočekává, že by zhoršená funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku elosulfasy
alfa.

Eliminace

Renální vylučování elosulfasy alfa se považuje za vedlejší dráhu clearance. Průměrný poločas zvýšil ze 7,52 minuty v týdnu 0 na 35,9 minuty v týdnu 22. U mužských i ženských pacientů byla
clearance elosulfasy alfa srovnatelná a clearance v týdnu 22 nevykazovala žádný trend v závislosti na
věku či tělesné hmotnosti. Byl posouzen vliv protilátek na farmakokinetiku elosulfasy alfa. Nebyla
zjevná žádná souvislost mezi celkovým titrem protilátek a clearance elosulfasy. Nicméně pacienti s
pozitivitou neutralizačních protilátek měli snížené hodnoty celkové clearance Navzdory změně farmakokinetického profilu neovlivnila přítomnost neutralizačních protilátek
farmakodynamiku, účinnost ani bezpečnost pacientů, kteří byli léčeni elosulfasou alfa. Po týdenním
dávkování nebyla zjevná žádná akumulace elosulfasy alfa v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních
farmakologických studií bezpečnosti posuzujících centrální nervovou soustavu, respirační a
kardiovaskulární systém, toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání potkanům a opicím nebo
fertility a embryonálního/fetálního vývoje u potkanů nebo králíků. Hodnocení studií perinatálního a
postnatálního vývoje u potkanů je ztíženo kvůli následnému podávání difenhydraminu, a tudíž má
omezenou relevanci.

Dlouhodobé studie se zvířaty k hodnocení kancerogenního potenciálu nebo mutagenního potenciálu
nebyly u elosulfasy alfa prováděny. Byly provedeny reprodukční studie u potkanů v dávkách až 10krát
vyšších, než je dávka pro člověka, a neodhalily žádné důkazy o zhoršení fertility nebo reprodukce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Trihydrát natrium-acetátu;
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného;
Arginin-hydrochlorid;
Sorbitol Polysorbát 20;
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
°C – 8 °C, po čemž následovalo až 24 hodin při teplotě 23 °C–27 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být naředěný roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a
normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C následovaných až 24 hodinami při
23 °C – 27 °C během podávání.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla
Velikost balení: 1 injekční lahvička

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jedna injekční lahvička přípravku Vimizim je určena pouze k jednorázovému použití. Přípravek
Vimizim se musí naředit infuzním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml použití aseptické techniky. Naředěný roztok je pacientům podáván pomocí infuzní soupravy. Lze
použít infuzní soupravu vybavenou in-line filtrem 0,2 μm.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Příprava infuze přípravku Vimizim

Musí se použít aseptická technika.

Vimizim se musí před podáním naředit.

Počet injekčních lahviček, které se mají naředit, závisí na tělesné hmotnosti jednotlivého pacienta.
Doporučená dávka je 2 mg na kg.

1. Počet injekčních lahviček, které se mají naředit na základě tělesné hmotnosti jednotlivého
pacienta a doporučené dávky 2 mg/kg, je určen pomocí následujícího výpočtu:
 tělesné hmotnost pacienta  dávka pro pacienta ml přípravku Vimizim
 celkový počet ml přípravku Vimizim děleno 5 ml na injekční lahvičku = celkový počet
injekčních lahviček
2. Vypočítaný celkový počet injekčních lahviček je zaokrouhlen nahoru na další celou injekční
lahvičku. Příslušný počet injekčních lahviček se vyndá z chladničky. Injekční lahvičky
nezahřívejte ani neohřívejte v mikrovlnné troubě. Lahvičky neprotřepávejte.
3. Použije se infuzní vak obsahující infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
pacienta.
 Pacienti s tělesnou hmotností méně než 25 kg mají dostat celkový objem 100 ml.
 Pacienti s tělesnou hmotností 25 kg nebo více mají dostat celkový objem 250 ml.
4. Před nasátím přípravku Vimizim z injekční lahvičky se musí každá lahvička vizuálně
zkontrolovat kvůli přítomnosti částic nebo zbarvení. Protože se jedná o proteinový roztok,
může se vyskytovat mírná flokulace má být čirý až mírně opalescentní a bezbarvý až světle žlutý. Roztok nepoužívejte, jestliže je
zabarven nebo obsahuje viditelné částice.
5. Z infuzního vaku se natáhne a odstraní takový objem infuzního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml Vimizim, jenž se má přidat.
6. Vypočítaný objem přípravku Vimizim z odpovídajícího počtu injekčních lahviček se pomalu
opatrně natahuje tak, aby se zabránilo nadměrnému protřepávání.
7. Do infuzního vaku se pomalu přidává přípravek Vimizim, aby se zabránilo protřepávání.
8. Infuzním vakem se zvolna otáčí, aby byla zajištěna řádná distribuce přípravku Vimizim.
Roztok neprotřepávejte.
9. Naředěný roztok se pacientům podává pomocí infuzní soupravy. Lze použít infuzní soupravu
vybavenou in-line filtrem 0,2 μm.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork, P43 RIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/14/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. dubna Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

MM/RRRR
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu .

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY /
BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

BioMarin Pharmaceutical, Inc.
Galli Drive Facility
46 Galli Drive
Novato, CA USA

BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork
Irsko
P43 R
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork
Irsko
P43 R

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém
portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
 Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením na trh v každém členském státě si držitel rozhodnutí o registraci nechá odsouhlasit
národním regulačním úřadem obsah a formát vzdělávacího programu. Držitel rozhodnutí o registraci
musí zajistit, aby byl při uvedení na trh všem zdravotnickým pracovníkům, u nichž se očekává, že
budou přípravek Vimizim používat a/nebo předepisovat, poskytnut vzdělávací balíček.

Vzdělávací balíček má obsahovat následující:
• souhrn údajů o přípravku a příbalovou informaci pro pacienta,
• vzdělávací materiál pro zdravotnické pracovníky.

Vzdělávací materiál pro zdravotnické pracovníky má být podrobným návodem pro dávkování a
podávání, který obsahuje informace o následujících klíčových prvcích:
• výpočet dávky a objemu infuze,
• výpočet rychlosti infuze,
• riziko anafylaxe a závažných alergických reakcí a nezbytná opatření k jejich minimalizaci:
o všichni pacienti majíěli dostávat antihistaminika s antipyretiky nebo bez nich přibližně
30 až 60 minut před zahájením infuze,
o při podávání přípravku VIMIZIM® musí být pohotově k dispozici vhodná lékařská
péče,
o potřeba okamžitě zastavit infuzi a zahájit odpovídající léčbu, pokud by se reakce
objevily.

 Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis Termín
splnění
Zřídit registr onemocnění MPS IVA za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost a
účinnost elosulfasy alfa.
Předložení
závěrečné
zprávy ze
studie:

březen  
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Vimizim 1 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok
elosulfasum alfa


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje elosulfasum alfa 5 mg v 5 ml roztoku

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Trihydrát natrium-acetátu;
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného;
Arginin-hydrochlorid;
Sorbitol Polysorbát 20;
Voda pro injekci;
Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička
mg/5 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému použití
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po naředění


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork, P43 RIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

5ml INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Vimizim 1 mg/ml sterilní koncentrát
elosulfasum alfa
i.v. podání po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

mg / 5 ml


6. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Vimizim 1 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok
elosulfasum alfa

▼
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Vimizim a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vimizim používat
3. Jak se přípravek Vimizim používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Vimizim uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Vimizim a k čemu se používá

Přípravek Vimizim obsahuje enzym, který se nazývá elosulfasa alfa, jenž patří do skupiny léků
známých jako substituční enzymové terapie. Používá se k léčbě dospělých a dětí s
mukopolysacharidózou typu IVA
Lidem s chorobou MPS IVA buď zcela chybí, nebo nemají dostatek N-acetylgalaktosamin-sulfatázy, enzymu, který v těle rozkládá určité látky, jako je například keratansulfát, které se v těle
nacházejí v mnoha tkáních, včetně chrupavky a kostí. V důsledku toho se tyto látky nerozkládají a tělo
je nezpracovává tak, jak by mělo. Hromadí se v tkáních v těle, narušují jejich normální fungování a
vyvolávají příznaky MPS IVA, jako jsou obtíže při chůzi, problémy s dýcháním, malý vzrůst a ztráta
sluchu.

Jak přípravek Vimizim působí
Tento přípravek nahrazuje přirozený enzym N-acetylgalaktosamin-6-sulfatázu, který u pacientů s
onemocněním MPS IVA chybí. Bylo prokázáno, že léčba zlepšuje chůzi a snižuje hladinu
keratansulfátu v těle. Tento přípravek může zlepšovat příznaky MPS IVA.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vimizim používat

Nepoužívejte přípravek Vimizim
- jestliže u Vás došlo k život ohrožující alergické reakci na elosulfasu alfa nebo na kteroukoli další
složku tohoto přípravku
Upozornění a opatření
- Jestliže jste léčeninfuzi je jakýkoli nežádoucí účinek, včetně alergické reakce, který se vyskytne během infuze nebo
během dne následujícího po infuzi byste okamžitě kontaktovat svého lékaře.
- Jestliže máte během infuze alergickou reakci, může Váš lékař infuzi zpomalit nebo zastavit. Lékař
Vám může rovněž podat další léky ke zvládnutí jakékoliv alergické reakce a/nebo kortikosteroidy- Jestliže se u Vás objeví bolest zad, pocit necitlivosti v pažích anebo dolních končetinách nebo
ztráta kontroly nad močí nebo stolicí, mělproblémy mohou souviset s onemocněním a mohou být vyvolány tlakem na míchu.

Další léčivé přípravky a přípravek Vimizim
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.

Těhotenství, kojení a plodnost
Přípravek Vimizim byste neměla během těhotenství dostávat, pokud to není nezbytně nutné. Není
známo, zda dochází k vylučování přípravku Vimizim do mateřského mléka. Proberte se svým lékařem,
zda jsou přínosy používání přípravku Vimizim větší než potenciální riziko pro novorozence při kojení.
Není známo, zda má přípravek Vimizim vliv na plodnost u člověka. U zvířat nebyl pozorován žádný
vliv na plodnost.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
U některých pacientů byly během infuze přípravku Vimizim hlášeny závratě. Řekněte svému lékaři,
pokud budete po infuzi pociťovat závratě, zejména před řízením dopravních prostředků nebo obsluhou
jakýchkoli strojů, kdy mohou být závratě nebezpečné.

Přípravek Vimizim obsahuje sodík a sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje 8 mg sodíku lahvičce. To odpovídá 0,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého.

Tento léčivý přípravek obsahuje 100 mg sorbitolu v jedné 5 ml injekční lahvičce, což odpovídá
40 mg/kg.
Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud máte je vzácné genetické onemocnění, nesmí Vám to nebylo probráno s Vaším lékařem. Pacienti s vrozenou nesnášenlivostí fruktózy nejsou schopni
rozložit fruktózu, což může způsobit závažné nežádoucí účinky.
Informujte lékaře před zahájením léčby tímto přípravkem, pokud máte nesnášenlivost fruktózy nebo pokud Vaše dítě nemůže jíst sladké potraviny nebo pít sladké nápoje,
protože to způsobuje pocit na zvracení, zvracení nebo nepříjemné pocity jako nadýmání, žaludeční
křeče nebo průjem.

3. Jak se přípravek Vimizim používá

Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám přípravek Vimizim podají infuzí do žíly.

Před podáním se tento přípravek musí naředit. Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám před léčbou podají
určité léky, aby se zmírnily alergické reakce, a rovněž můžete dostat léky napomáhající potlačení
horečky.

Dávka
Dávka, kterou dostáváte, závisí na Vaší tělesné hmotnosti. Doporučený dávkovací režim pro dospělé i
pro děti je 2 mg/kg tělesné hmotnosti s podáváním jednou týdně infuzí infuzízačít v co nejnižším věku a je určena k dlouhodobému používání.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky byly pozorovány hlavně během podávání přípravku pacientům nebo krátce poté
méně často – mohou postihnout až 1 ze 100 pacientůvelmi často – může postihnout více než 1 z 10 pacientůvyrážka, svědění nebo kopřivka na kůži Pokud se u Vás vyskytnou jakékoli potíže s polykáním, mluvením, závažná dušnost nebo sípání,
otok obličeje nebo rtů, závrať nebo slabý puls, může se jednat o příznaky závažné alergické
reakce; v takovém případě to okamžitě sdělte svému lékaři. Podle závažnosti nežádoucího účinku
může Váš lékař zpomalit nebo dočasně přerušit infuzi a/nebo Vám podá další léky ke snížení dopadů
závažné alergické reakce
K velmi častým nežádoucím účinkům patří příznaky reakce na infuzi, jako je bolest hlavy, pocit na
zvracení, horečka, zimnice a bolest břicha. Dalšími velmi častými nežádoucími účinky byly průjem,
bolest v ústech a v krku, závratě a problémy s dýcháním.

Často pozorovaným nežádoucím účinkem byla bolest svalů.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Vimizim uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce
za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neotevřené injekční lahvičky:
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nepoužívejte přípravek Vimizim, pokud je roztok zabarven nebo obsahuje viditelné částice.

Po naředění:
Naředěný přípravek má být použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být
delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C následovaných až 24 hodinami při 23 °C – 27 °C během podávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Vimizim obsahuje
- Léčivou látkou je elosulfasum alfa. Jeden ml koncentrátu obsahuje elosulfasum alfa 1 mg. Jedna
injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje elosulfasum alfa5 mg.
- Dalšími složkami jsou: trihydrát natrium-acetátu, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,
arginin-hydrochlorid, sorbitol, polysorbát 20 a voda pro injekci Vimizim obsahuje sodík a sorbitol
Jak přípravek Vimizim vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Vimizim je dodáván jako koncentrát pro infuzní roztok opalecentní a bezbarvý až světle žlutý koncentrát nesmí obsahovat viditelné částice.

Velikost balení: 1 injekční lahvička o objemu 5 ml

Držitel rozhodnutí o registraci

BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork, P43 RIrsko

Výrobce
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork, P43 RIrsko


Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Přípravek Vimizim se v jedné infuzi nesmí míchat s jinými léčivými přípravky vyjma těch, které jsou
uvedeny níže.

Injekční lahvička přípravku Vimizim je určena pouze k jednorázovému použití. Přípravek Vimizim se
musí naředit infuzním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml techniky. Naředěný roztok přípravku Vimizim se pacientům podává pomocí infuzní soupravy. Lze
použít infuzní soupravu vybavenou in-line filtrem 0,2 μm.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příprava infuze přípravku Vimizim

1. Na základě tělesné hmotnosti jednotlivého pacienta musí být určen počet injekčních lahviček, které

mají být naředěny. Ty se musí předem vyndat z chladničky, aby dosáhly teploty 23° C - 27 °C.
Injekční lahvičky nezahřívejte ani neohřívejte v mikrovlnné troubě. Doporučený dávkovací režim
je 2 mg/kg tělesné hmotnosti s podáváním jednou týdně infuzí do žíly infuze bude trvat přibližně 4 hodiny.
 Tělesná hmotnost pacienta  Dávka pro pacienta přípravku Vimizim
 Celkový počet ml přípravku Vimizim děleno 5 ml na injekční lahvičku = celkový počet
injekčních lahviček

2. Vypočítaný celkový počet injekčních lahviček je zaokrouhlen nahoru na další celou injekční
lahvičku.

3. Použije se infuzní vak obsahující infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml vhodný pro intravenózní podávání. Celkový objem infuze je určen tělesnou hmotností pacienta.
 Pacienti s tělesnou hmotností méně než 25 kg mají dostat celkový objem 100 ml.
 Pacienti s tělesnou hmotností 25 kg nebo více mají dostat celkový objem 250 ml

4. Před naředěním se musí každá lahvička zkontrolovat kvůli přítomnosti částic nebo zbarvení. Čirý
až mírně opalescentní a bezbarvý až světle žlutý roztok nesmí obsahovat viditelné částice.
Lahvičky neprotřepávejte.

5. Ze 100ml nebo 250ml infuzního vaku se natáhne a odstraní objem infuzního roztoku chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml se má přidat.

6. Vypočítaný objem přípravku Vimizim z odpovídajícího počtu injekčních lahviček se pomalu
opatrně natahuje tak, aby se zabránilo nadměrnému protřepávání.

7. Objem přípravku Vimizim se pomalu přidává do infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci
mg/ml
Pokud je přípravek rozředěn se 100 ml infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci
mg/ml následujícím způsobem: první zvýšení rychlosti na 6 ml/h, poté zvyšování rychlosti každých 15 minut
v přírůstcích po 6 ml/h, dokud nebude dosaženo maximální rychlosti 36 ml/h.

Pokud je přípravek rozředěn s 250 ml infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci
mg/ml následujícím způsobem: první zvýšení rychlosti na 12 ml/h, poté zvyšování rychlosti každých
15 minut v přírůstcích po 12 ml/h, dokud nebude dosaženo maximální rychlosti 72 ml/h.

Hmotnost
pacienta
Celkový
objem
infuze
Krok Počáteční
rychlost
infuze 15 minut
Krok 15–minut
Krok 30–minut
Krok 45–minut
Krok 60–minut
Krok 75–minut
Krok 90 a více
minut
< 25 100 3 6 12 18 24 30 ≥ 25 250 6 12 24 36 48 60 Rychlost infuze lze zvyšovat v závislosti na tom, jak je pacientem snášena.

8. Naředěný roztok je třeba před infuzí jemně promísit.

9. Naředěný roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat na přítomnosti částic. Roztok
nepoužívejte, jestliže je zabarven nebo obsahuje viditelné částice

10. Naředěný roztok má být použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by
doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C následovaných až 24 hodinami při 23 °C –
27 °C během podávání.