VIREAD - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Viread 123 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 123 mg fumaras
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 78 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Bílé trojúhelníkové potahované tablety o průměru 8,5 mm, na jedné straně je vyraženo „GSI“ a na
druhé straně „150“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Infekce HIV-Potahované tablety Viread 123 mg jsou indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými
přípravky k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami,
které zabraňují použití látek první volby, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 17 kg do méně
než 22 kg.

Rozhodnutí o použití přípravku Viread k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky
je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.

Infekce virem hepatitidy B
Potahované tablety Viread 123 mg jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u pediatrických
pacientů ve věku 6 až <12 let o tělesné hmotnosti od 17 kg do méně než 22 kg:

• s kompenzovaným onemocněním jater a s prokázaným imunologicky aktivním onemocněním,
tj. s aktivní virovou replikací a trvale zvýšenými hladinami sérové alaninaminotransferázy
Co se týče rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV a/nebo s léčbou chronické
hepatitidy B.

Dávkování

HIV-1 a chronická hepatitida B
Doporučená dávka pro léčbu infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku
až < 12 let o tělesné hmotnosti od 17 kg do 22 kg, kteří jsou schopni spolknout potahované tablety,
je jedna 123 mg tableta, užívaná jednou denně perorálně spolu s jídlem.

Informace o použití přípravků Viread 163 mg a 204 mg potahované tablety k léčbě infekce HIV-1 a
chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od
22 kg do < 28 kg a od 28 kg do < 35 kg, naleznete v příslušných souhrnech údajů o přípravku.

Přípravek Viread je rovněž dostupný jako granule 33 mg/g k léčbě infekce HIV-1 a chronické
hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let, o tělesné hmotnosti < 17 kg nebo
pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni spolknout potahované tablety. Další informace naleznete
v souhrnu údajů o přípravku pro Viread 33 mg/g granule.

Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů vycházet z pečlivého zvážení potřeb jednotlivých
pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty
histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při pokračující léčbě
je nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku mutací viru hepatitidy B a nejistot
týkajících se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity
Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru
trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u
pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.

Trvání léčby u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B

Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:

- U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně měsíců po potvrzení sérokonverze HBe proti HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsícůsérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější virologický relaps.

- U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do sérokonverze
HBs, nebo do ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení stabilní
virologické suprese pravidelně kontrolují sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější
virologický relaps. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje
pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta
ještě vhodné.

Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Viread s jídlem a vrátit se k normálnímu
rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo více než 12 hodin od
doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít
vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Viread, má užít další tabletu. Jestliže pacient
zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Viread, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
Jestliže se přeruší léčba potahovanými tabletami Viread 123 mg u pacientů současně infikovaných
HIV a virem hepatitidy B hepatitidy

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 nebo u dětí s chronickou
hepatitidou B ve věku méně než 2 roky nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Potahované tablety Viread 123 mg se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování protilátek proti HIV
Hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminovanou krví. I nadále
musí být dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil
nebo tenofovir-alafenamid.
- Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV
pacientů, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako
s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofoviru z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou funkce
ledvin
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala
tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v proximálním femuru a v páteři
u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími
hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144. týdnu. Pokles
BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko
vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu
144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení
dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické
režimy.

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují nejistoty. Kromě toho není
možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro
adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro
vhodné sledování během léčby
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let
Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje vyhodnotit funkci ledvin kreatininu a sérové fosfátyčtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních
rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce
ledvin.

Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči tubulopatiemá být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce
ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván
s NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovanými těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem
proteázy pečlivě vyhodnoceno.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
léčivý přípravekčástečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden

Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin
během léčby tenofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti
Přípravek Viread může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním
tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater
Tenofovir a tenofovir-disoproxil nejsou metabolizovány jaterními enzymy. Farmakokinetická studie
byla provedena u dospělých pacientů, neinfikovaných HIV, s různým stupněm poruchy funkce jater. U
těchto pacientů nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny
Exacerbace hepatitidy
Vzplanutí během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých
pacientů vzrůst sérová hladina ALT zpravidla není toto zvýšení sérové hladiny ALT spojeno se zvýšením koncentrace sérového bilirubinu
nebo s jaterní dekompenzací. Pacienti s cirhózou mohou být po exacerbaci hepatitidy ohroženi vyšším
rizikem dekompenzace jater, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Vzplanutí po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá se, že
většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně smrtelných
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s
pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace
hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s jaterní
dekompenzací.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence viru HIV se má u
pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného
kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické
aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii CARTzpůsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení
nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí
clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby infekce HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy nebo darunaviremledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty
se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipázemies pozdním nástupem takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění choroba a autoimunitní hepatitidase mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Pomocné látky

Potahované tablety Viread 123 mg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy
a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo
pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-
disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.

Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými
přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci
prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,
pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé
přípravky
Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při
jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.

Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže

Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
ANTIINFEKTIVA
$QWLUHWURYLURWLND
,QKLELWRU\Atazanavir/ritonavir
Atazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin
Lopinavir/Lopinavir/ritonavir: 
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
lopinaviru/ritonaviru.
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin
Darunavir/Darunavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
darunaviru/ritonaviru.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin
NRTI
摩za následek 40-60% zvýšení
systémové expozice
didanosinu.
Současné podávání tenofovira didanosinu se nedoporučuje bod 4.4
Zvýšená systémová expozice didanosinu
může zvýšit riziko nežádoucích účinků
spojených s užíváním didanosinu. Vzácně
byly zaznamenány případy pankreatitidy a
laktátové acidózy, někdy fatální. Současné
podávání tenofovir-disoproxilu
a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo
spojováno s výrazným snížením počtu
buněk CD4, pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce zvyšující hladinu
fosforylovaného didanosinu. Snížení dávky didanosinu na
250 mg současně podávané s tenofovir-
disoproxilem mělo za následek vysoký
výskyt virologického selhání v rámci
několika testovaných kombinací léčby
infekce +,9-1.
Adefovir-dipivoxil $8&Cmax: ↔
Tenofovir-disoproxil se nemá podávat
současně s adefovir-dipivoxilem bod 4.4Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir
atazanavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
AUC: ↑ 96%
Cmax: ↑ 68%
Cmin: ↑ 118%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑vyplývající ze současného podání
tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru
a atazanaviru/ritonaviru mohou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití
s ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem
optimalizujícím farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemstanovena.

Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy,
má být tato kombinace podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
darunavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 37%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑vyplývající ze současného podání
tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru
a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy,
může tato kombinace být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 34%
Cmin: ↓ 34%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Ledipasvir/sofosbuvir 
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
dolutegravir emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115% 
Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
atazanavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a atazanaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem a přípravkem
optimalizujícím farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemstanovena.

Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
darunavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
Cmax: ↓ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
lopinavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%

Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔ 
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a lopinaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
raltegravir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 46%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Sofosbuvir/velpatasvir 
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓ 47%
Cmin: ↓ 57%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 81%
Cmax: ↑ 77%
Cmin: ↑sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu se
očekává pokles plazmatických
koncentrací velpatasviru. Současné
podávání sofosbuviru/velpatasviru
s režimy obsahujícími efavirenz se
nedoporučuje.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg+100 mg q.d.darunavir ritonavir emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: N/A

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143%
Cmax:↑ 72%
Cmin: ↑ 300%

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34%

Ritonavir:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 60%
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 48%
Cmin: ↑tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru a
darunaviru/ritonaviru mohou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevire
m a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25%
Cmin: ↔ 
Není nutná žádná úprava dávkování. 
㄀výsledky.
Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných u pacientů
infikovaných HCV.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem,
efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí
norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým
interakcím.

Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na
zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje
riziko přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám,
v kombinaci s imunoglobulinem proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí.

Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou
infekcí HBV podáván tenofovir-disoproxil až 2. měsíc po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze
získaných údajů nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.

Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.

Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců
mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly
u kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir-
disoproxil mohou kojit.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se matkám infikovaným virem HIV,
aby své děti nekojily.

Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být
informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie syndromuU pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin
HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci
s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti
z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
v tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými dospělými
pacienty, kteří dostávali tenofovir-disoproxil antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených dospělých pacientů dostávalo
tenofovir-disoproxil 245 mg efavirenzem po 144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů 641 dospělých pacientů
s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater léčeno tenofovir-disoproxilem
245 mg denně pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem
tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min rovniceledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, uváděný u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem,
-1,41 ml/min za rok rovnice MDRD
Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní
dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxil
Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami
zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné
rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo selhání tolerance u 16 % disoproxilem, 4 % disoproxilem a 14 % tenofovir-disoproxilem, 13 % tenofovir-disoproxilem a 9 % hladiny sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % s tenofovir-disoproxilem, 11 % disoproxilem a 14 % 18 % spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 %
Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků
Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní k lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené
studii disoproxil identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté
< 1/1 000
Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a po uvedení na trh

Četnost Tenofovir-GLVRSUR[LO
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieMéně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Četnost Tenofovir-disoproxil
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšená hladina aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: rabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: osteomalacie Poruchy ledvin a močových cest: 
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie 噺Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: 
Velmi časté:přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích
nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle
statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu
Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profiluse zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance
kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy
funkce ledvin HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými lékyfunkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem
Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je
známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při
léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení
léčby
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT o
> 10násobek ULN 2,6% pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT byl
týdnů a stav se normalizoval během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se snížením
virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny ALT.
Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po
přerušení terapie infekce HBV

Pediatrická populace

HIV-Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352placebo/srovnávací účinný přípravek bod 5.1byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u
dospělých
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na
tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin

Osm z 89 pediatrických pacientů renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo
odhadovanou rychlost glomerulární filtrace měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-
disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg studii po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil, byly shodné s účinky
pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých přehled nežádoucích účinků a 5.1
U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. Z-
skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů dostávajících
placebo
Další zvláštní populace pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HIV se současnou infekcí HBV se po přerušení léčby tenofovir-disoproxilem
objevily klinické a laboratorní důkazy hepatitidy
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V

4.9 Předávkování

Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R bod 4.4vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy mutations, TAMsvykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml < 5 000 kopií/mlizolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA tenofovir-disoproxilu 245 mg disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
48 týdnů byl 41%, resp. 18%tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy selháníresp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84%, resp. 80% ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp.
68% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinuod výchozího stavu podobná u obou léčených skupin +283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinukonzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a
počet CD4.

Mutace K65R se objevila u poněkud vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
v aktivní kontrolní skupině lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na
buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l s
hodnotami CC50
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí k tenofovir-disoproxilu
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.

Klinická účinnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s
výchozí mutací spojenou s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu GS-US-174-0103Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie GS-US-174-0103 byla provedena u 266 a léčených
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózyvětšími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre
fibrózy
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem
Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174- 0102 pacientiStudie 174 -0103 pacientidisoproxil 245 mg
n=10 mg
n=吀disoproxil 245 mg
n=Adefovir-dipivoxil
10 mg
n=Kompletní odpověď 
Histologie
Histologická
odpověď 72 69 74 Medián snížení
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc
<400 kopií/ml
93* 63 76* ALT乯䅌吀搀 
㜶Ztráta/sérokonverze
HBeAg
QHXSODW
XMHHBsAga Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre
nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
adefovir-dipivoxilem dipivoxil a studie GS-US-174-0103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy 51abnormální ALT pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní
odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených
nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím
stavu a 88 % pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mgna otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při udržovací léčbě tenofovir-disoproxilem a 5 níže
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0102 n=Přechod z adefovir瑥n=Týden 㤶HBV DNA<400 kopií/ml 一潲Ztráta/sérokonverze HBeAgZtráta/sérokonverze HBsAgpřed 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího
uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n/a Neuplatňuje se

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0103 Přechod z 瑥n=Týden 㤶HBV DNA<400 kopií/ml
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT一潲60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 SérologieZtráta/sérokonverze
HBeAg 
26/23 29/23  38/30   24/20  36/30  40/31 Ztráta/sérokonverze
HBsAga Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po
přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří ve 240. týdnu pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-0103, byly k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu pacientů s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení
fibrózy fibrózy: 5-6zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-Studie 174-245 mg
n=250c
Přechod z adefovirⴀ
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n=125搀 
吀245 mg
n=176c
Přechod z adefovirⴀ
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n=90搀 
Histologická
odpověďa,b >@

>@

>@
>@
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml 18pacientů normální ALT ve 48. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií bylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA testu HBV Roche Cobas Taqmandisoproxilem obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu
emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu entekaviru disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společným primárním cílovým parametrem
bezpečnosti bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny
kreatininu ≥0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % a 94 % 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie příliš omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem oproti tenofovir-
disoproxilu samotnému,
Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-245 mg
Emtricitabin
200 mg/tenofovir-
disoproxil 245 mg
䔀湴n=Selhání tolerance přerušení léčby z
důvodu nežádoucího
účinku, který se objevil
během léčbyn Potvrzené zvýšení
hladiny sérového
kreatininu ≥ 0,5 mg/dl
oproti výchozímu stavu
nebo potvrzená hladina
sérového fosfátu <
mg/dl
n Studie 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
Emtricitabin
200 mg/tenofovir-
disoproxil 245 mg
䔀湴n=HBV DNA n <400 kopií/ml
n 31/44 ALT n 一≥ 2bodové snížení skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
n 7/27 Průměrná změna skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna ve
skóre MELD End-Stage Liver
Disease, Model pro
terminální stadium
onemocnění jateroproti výchozímu stavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby obsahující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622.
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1.000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % tenofovir-disoproxilem a 52 %
Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii kompenzovaným onemocněním jater, viremií rezistence k lamivudinu mutace spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo
randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s
emtricitabinem plus tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi
oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 %
bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota
ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze pacientů hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k anti-HBs
sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem
došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBs sérokonverzi.

Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních 174-0103, n = 176tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo
testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování
provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. 192. neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Dvě stě patnáct HBeAg negativních dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na
genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování provedené u
všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavuaž 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro 6 z pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta
nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve
výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické
epizodě dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV na začátku a během léčby pro 2 ze 4 pacientů. U
těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-
disoproxilu.

V pediatrické studii mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu na začátku studiedisoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu týdnu nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou tenofovir-
disoproxilem všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu a ve 192. týdnu rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, pro 9 z 10 pacientů ve 48.
týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze
pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA >kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192. týdne žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace

HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil s optimalizovaným základním režimem důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě
extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře
o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml
ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace
HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u
žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pe diatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174 0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA ≥105 kopií/ml,
zvýšenými sérovými hladinami ALT období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již léčeni
režimy na základě interferonu nukleosidovou/nukleotidovou léčbou infekce HBV neobsahující tenofovir-disoproxil screeningem88 % Sedmdesát čtyři procent pacientů normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy = 20lamivudin pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72.
týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve
léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULNnormální hladinu ALT v porovnání s 34 %
Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u
pacientů, kteří dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem ve skupině tenofovir-disoproxil tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml.
Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
< 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxiltýdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
tenofovir-disoproxil tenofovir-disoproxil byl 75,8 % začátku studie, a 100,0 % Podobné zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil tenofovir-disoproxil a PLB tenofovir-
disoproxil
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu


Začátek studie 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrné Z-skóre
BMD bederní páteře
-0,42
-0,26
-0,49
-0,-0,-0,Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD bederní páteře
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,06
0,10
0,02
-0,Průměrné ZBMD celého těla
-0,19
-0,-0, -0,-0,-0, Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD celého těla
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,0,-0,-0,19
Alespoň 6% pokles
䈀䴀䐠bederní páteřeNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥 
1,9⠀㄀3,8⠀3,7⠀Alespoň 6% pokles
BMD celého tělaNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥1,9⠀㄀
Začátek studie 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrný nárůst
BMD bederní páteře
v 
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %
Průměrný nárůst
BMD celého těla vNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílový parametr bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA >105 kopií/ml a ALT >1,5násobek horní hranice normy skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % 2724 % Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v
porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C nižším a podobným výskytem genotypu A a B skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 % pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem < 400 kopií/ml zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF < 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách
TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % laboratořívykazovala sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin
nevykazovaly sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve
192. týdnu byly zachovány u všech genotypů A, B a C týdnu byla přesto pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D zlepšením v porovnání s výsledky ve 48. týdnu
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, ve 48. a 192. týdnu

Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z䈀䵄páteře -0,-0,-0,-0,skóre BMD
bederní páteře
studie
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se
-0,0,-0,0,Průměrné Z䈀䴀䐠celého těla
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD celého
těla začátku studie
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se
−0,0,-0,0,Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
bederní páteřeNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
celého tělaNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Průměrný nárůst
䈀䵄páteře vNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Průměrný nárůst
BMD celého těla
v 
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
a Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Viread u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil
rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu
s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a
během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-
disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi
tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně
40% a Cmax přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se střední Cmax
v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu spolu
s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po
perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev k proteinu plasmy nebo séra byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí koncentrace
tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv
hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80% dávky v nezměněném stavu.
Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po
perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry multirezistentní protein 4
Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů 12 až < 18 letvěku 2 až < 12 let užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo 6,5 mg tenofovir-disoproxilu/kg
tělesné hmotnosti až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících
dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Tabulka 10: Průměrné věkových skupin u pediatrických pacientů

Dávka a léková forma 245 mg potahované tablety
12 až < 18 let 6.5 mg/kg granule
až < 12 let 䌀浡砀Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů infikovaných
HBV podobná expozicím dosaženým u dospělých léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a léčených
perorálně tenofovir-disoproxilem v denní dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti granulíchpacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce
6,5 mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u dětí mladších 2 let.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV a neinfikovaným HBV s různým
stupněm poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká
při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/minledvin je průměrná hodnota z 2 185 resp. 15 985
Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u dospělých pacientů s clearance kreatininu
< 10 ml/min bez hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování
Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV a neinfikovaným HBV s různým stupněm poruchy funkce
jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater
podstatně změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné
223 310 740
Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních
mononukleárech fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze
studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické
expozici, které jsou významné pro klinické použití,zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles
koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie kostní hustota vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se
vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání
na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné
výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu
neplánované syntézy DNA Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních
tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné
pro člověka.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na
parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index
životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

Hodnocení rizika pro životní prostředí Léčivá látka tenofovir-disoproxil a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním
prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý škrob

Potahová vrstva tablety
Triacetin Hypromelosa Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem, která obsahuje 30 potahovaných tablet a silikagelový vysoušeč.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými
tabletami a krabička obsahující 90 všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/EU/1/01/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. února Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Viread 163 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 163 mg fumaras
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 104 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Bílé kulaté potahované tablety o průměru 10,7 mm, na jedné straně je vyraženo „GSI“ a na druhé
straně „200“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Infekce HIV-Potahované tablety Viread 163 mg jsou indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými
přípravky k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami,
které zabraňují použití látek první volby, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 22 kg do méně
než 28 kg.

Rozhodnutí o použití přípravku Viread k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky
je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.

Infekce virem hepatitidy B
Potahované tablety Viread 163 mg jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u pediatrických
pacientů ve věku 6 až <12 let o tělesné hmotnosti od 22 kg do méně než 28 kg:

• s kompenzovaným onemocněním jater a s prokázaným imunologicky aktivním onemocněním,
tj. s aktivní virovou replikací a trvale zvýšenými hladinami sérové alaninaminotransferázy
Co se týče rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV a/nebo s léčbou chronické
hepatitidy B.

Dávkování

HIV-1 a chronická hepatitida B
Doporučená dávka pro léčbu infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku
až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 22 kg do 28 kg, kteří jsou schopni spolknout potahované tablety,
je jedna 163 mg tableta, užívaná jednou denně perorálně spolu s jídlem.

Informace o použití přípravků Viread 123 mg a 204 mg potahované tablety k léčbě infekce HIV-1 a
chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od
17 kg do < 22 kg a od 28 kg do < 35 kg, naleznete v příslušných souhrnech údajů o přípravku.

Přípravek Viread je rovněž dostupný jako granule 33 mg/g k léčbě infekce HIV-1 a chronické
hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let, o tělesné hmotnosti < 17 kg nebo
pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni spolknout potahované tablety. Další informace naleznete
v souhrnu údajů o přípravku pro Viread 33 mg/g granule.

Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů vycházet z pečlivého zvážení potřeb jednotlivých
pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty
histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při pokračující léčbě
je nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku mutací viru hepatitidy B a nejistot
týkajících se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity
Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru
trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u
pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.

Trvání léčby u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B

Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:

- U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně měsíců po potvrzení sérokonverze HBe proti HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsícůsérokonverze HBs nebo do ztráty účinnosti sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější virologický relaps.

- U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do sérokonverze
HBs, nebo do ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení stabilní
virologické suprese pravidelně kontrolují sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější
virologický relaps. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje
pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta
ještě vhodné.

Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Viread s jídlem a vrátit se k normálnímu
rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo více než 12 hodin od
doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít
vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Viread, má užít další tabletu. Jestliže pacient
zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Viread, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
Jestliže se přeruší léčba potahovanými tabletami Viread 163 mg u pacientů současně infikovaných
HIV a virem hepatitidy B hepatitidy

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 nebo u dětí s chronickou
hepatitidou B ve věku méně než 2 roky nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Potahované tablety Viread 163 mg se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování protilátek proti HIV
Hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminovanou krví. I nadále
musí být dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil
nebo tenofovir-alafenamid.
- Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV
pacientů, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako
s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofoviru z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou funkce
ledvin
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala
tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v proximálním femuru a v páteři
u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími
hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144. týdnu. Pokles
BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko
vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu
144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení
dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické
režimy.

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují nejistoty. Kromě toho není
možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro
adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro
vhodné sledování během léčby
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let
Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje vyhodnotit funkci ledvin kreatininu a sérové fosfátyčtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních
rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce
ledvin.

Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči tubulopatiemá být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce
ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván
s NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovanými těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem
proteázy pečlivě vyhodnoceno.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
léčivý přípravekčástečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden bod 4.5
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin
během léčby tenofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti
Přípravek Viread může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním
tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater
Tenofovir a tenofovir-disoproxil nejsou metabolizovány jaterními enzymy. Farmakokinetická studie
byla provedena u dospělých pacientů, neinfikovaných HIV, s různým stupněm poruchy funkce jater. U
těchto pacientů nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny
Exacerbace hepatitidy
Vzplanutí během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých
pacientů vzrůst sérová hladina ALT zpravidla není toto zvýšení sérové hladiny ALT spojeno se zvýšením koncentrace sérového bilirubinu
nebo s jaterní dekompenzací. Pacienti s cirhózou mohou být po exacerbaci hepatitidy ohroženi vyšším
rizikem dekompenzace jater, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Vzplanutí po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří
přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá
se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně smrtelných
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů
s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace
hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s jaterní
dekompenzací.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence viru HIV se má
u pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást
vhodného kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně
chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii therapy, CARTobvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo
přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být
součástí clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby infekce HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy nebo darunaviremledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty
se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipázemies pozdním nástupem takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění choroba a autoimunitní hepatitidase mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Pomocné látky

Potahované tablety Viread 163 mg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy
a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo
pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-
disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.

Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými
přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci
prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,
pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé
přípravky
Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při
jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.

Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže

Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOXANTIINFEKTIVA
$QWLUHWURYLURWLND
,QKLELWRU\Atazanavir/ritonavir
Atazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑Není doporučena žádná
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovirem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin /RSLQDYLUritonavir
 b.i.d./100 b.i.d.Lopinavir/ritonavir: 
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
lopinaviru/ritonaviru.
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%
Není doporučena žádná
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovirem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin 'DUXQDYLUritonavir
 b.i.d.Darunavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
darunaviru/ritonaviru.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Není doporučena žádná
數瀀potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovirem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOX157,
Didanosin Současné podávání tenofovir-disoproxilu a
didanosinu má za následek 40-60%
zvýšení systémové expozice didanosinu.
Současné podávání tenofovirⴀ
摩nedoporučuje
Zvýšená systémová expozice
didanosinu může zvýšit riziko
nežádoucích účinků spojených
s užíváním didanosinu.
Vzácně byly zaznamenány
případy pankreatitidy a
laktátové acidózy, někdy
fatální. Současné podávání
tenofovir-disoproxilu
a didanosinu v denní dávce
400 mg bylo spojováno
s výrazným snížením počtu
buněk CD4, pravděpodobně z
důvodu intracelulární
interakce zvyšující hladinu
fosforylovaného didanosinu. Snížení dávky
didanosinu na 250 mg
současně podávané
s tenofovir-disoproxilem mělo
za následek vysoký výskyt
virologického selhání v rámci
několika testovaných
kombinací léčby infekce
HIV䌀浡砀: ↔
Tenofovir-disoproxil se nemá
podávat současně s adefovir-
dipivoxilem Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOX$QWLYLURWLNDLedipasvir/sofosbuvir
atazanavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
AUC: ↑ 96%
Cmax: ↑ 68%
Cmin: ↑ 118%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑současného podání tenofovir-
disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru
a atazanaviru/ritonaviru
mohou potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu
při použití
s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo
kobicistatemstanovena.

Jestliže nejsou k dispozici jiné
alternativy, má být tato
kombinace podávána
s opatrností a s častým
sledováním funkce ledvin bod 4.4Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOXLedipasvir/sofosbuvir
darunavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 37%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑současného podání tenofovir-
disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru
a darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu
při použití
s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo
kobicistatemstanovena.

Jestliže nejsou k dispozici jiné
alternativy, může tato
kombinace být podávána
s opatrností a s častým
sledováním funkce ledvin bod 4.4Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOXLedipasvir/sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 34%
Cmin: ↓ 34%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑Není doporučena žádná
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin Ledipasvir/sofosbuvir 
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑Není doporučena žádná
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOXLedipasvir/sofosbuvir
dolutegravir emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115% 
Není doporučena žádná
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOXSofosbuvir/velpatasvir
atazanavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑歯湣vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a atazanaviru/ritonaviru
můžou potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu
při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo
kobicistatemstanovena.

Tato kombinace může být
podávána s opatrností a
s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOXSofosbuvir/velpatasvir
darunavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↓ 28%
Cmax: ↓ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑歯湣vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu
při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo
kobicistatemstanovena.

Tato kombinace může být
podávána s opatrností a
s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOXSofosbuvir/velpatasvir
lopinavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%

Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔ 
歯湣vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a lopinaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu
při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo
kobicistatemstanovena.

Tato kombinace může být
podávána s opatrností a
s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOXSofosbuvir/velpatasvir
raltegravir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 46%
Cmin: ↑Není doporučena žádná
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin Sofosbuvir/velpatasvir 
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓ 47%
Cmin: ↓ 57%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 81%
Cmax: ↑ 77%
Cmin: ↑sofosbuviru/velpatasviru
a efavirenzu se očekává
pokles plazmatických
koncentrací velpatasviru.
Současné podávání
sofosbuviru/velpatasviru
s režimy obsahujícími
efavirenz se nedoporučuje.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOXSofosbuvir/velpatasvir
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑Není doporučena žádná
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOXSofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg +100 mg q.d.darunavir ritonavir emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: N/A

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143%
Cmax:↑ 72%
Cmin: ↑ 300%

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34%

Ritonavir:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 60%
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 48%
Cmin: ↑歯湣vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru/voxil
apreviru a
darunaviru/ritonaviru mohou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem/v
oxilaprevirem a přípravkem
optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo
kobicistatemstanovena.

Tato kombinace může být
podávána s opatrností a
s častým sledováním funkce
ledvin
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC,
Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující
současné podávání s 245 mg
tenofovir-GLVRSUR[LOXSofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25%
Cmin: ↔ 
Není nutná žádná úprava
擡㄀podobné výsledky.
Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných u pacientů
infikovaných HCV.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem,
efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí
norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým
interakcím.

Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na
zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje
riziko přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám,
v kombinaci s imunoglobulinem proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí.

Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou
infekcí HBV podáván tenofovir-disoproxil až 2. měsíc po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze
získaných údajů nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.

Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.

Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců
mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly
u kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir-
disoproxil mohou kojit.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se matkám infikovaným virem HIV,
aby své děti nekojily.

Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být
informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie syndromuU pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin
HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci
s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno
na údajích o bezpečnosti z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny
nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 2.

Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na virus HIV-1 je
založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými dospělými pacienty, kteří dostávali
tenofovir-disoproxil léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené komparativní
kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených dospělých pacientů dostávalo tenofovir-disoproxil
245 mg
Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů 641 dospělých pacientů
s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater léčeno tenofovir-disoproxilem
245 mg denně pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem
tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min rovniceledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, uváděný u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem,
-1,41 ml/min za rok rovnice MDRD
Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní
dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxil
Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami
zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné
rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo selhání tolerance u 16 % disoproxilem, 4 % disoproxilem a 14 % tenofovir-disoproxilem, 13 % tenofovir-disoproxilem a 9 % hladiny sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % s tenofovir-disoproxilem, 11 % disoproxilem a 14 % 18 % spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 %
Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků
Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní k lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené
studii disoproxil identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté
< 1/1 000
Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a po uvedení na trh

Četnost Tenofovir-GLVRSUR[LO
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieMéně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Četnost Tenofovir-disoproxil
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšená hladina aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: rabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: osteomalacie Poruchy ledvin a močových cest: 
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie 噺Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: 
Velmi časté:přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích
nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle
statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu
Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profiluse zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance
kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy
funkce ledvin HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými lékyfunkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem
Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je
známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při
léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení
léčby
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT
o > 10násobek ULN u 2,6 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT
byl 8 týdnů a stav se normalizoval během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se
snížením virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny
ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po
přerušení terapie infekce HBV

Pediatrická populace

HIV-Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352placebo/srovnávací účinný přípravek bod 5.1byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u
dospělých
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na
tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin

Osm z 89 pediatrických pacientů renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo
odhadovanou rychlost glomerulární filtrace měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-
disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg studii kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil, byly shodné s účinky
pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých přehled nežádoucích účinků a 5.1
U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo
Další zvláštní populace pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HIV se současnou infekcí HBV se po přerušení léčby tenofovir-disoproxilem
objevily klinické a laboratorní důkazy hepatitidy
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R bod 4.4vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy mutations, TAMsvykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg .

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml < 5 000 kopií/mlizolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA tenofovir-disoproxilu 245 mg disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
48 týdnů byl 41%, resp. 18%tenofovir-disoproxilem 245 mg .

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy selháníresp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84%, resp. 80% ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp.
68% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin disoproxilu 245 mg , resp. skupině stavudinuod výchozího stavu podobná u obou léčených skupin +283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg , resp. skupině stavudinupozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí
HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila u poněkud vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
v aktivní kontrolní skupině lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na
buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l s
hodnotami CC50
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí k tenofovir-disoproxilu
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty
s výchozí mutací spojenou s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu GS-US-174-0103Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie GS-US-174-0103 byla provedena u 266 a léčených
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózyvětšími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi
Knodellova skóre fibrózy
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg, než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem
Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-0102 pacientiStudie 174-0103 pacientidisoproxil 245 mg
n=10 mg
n=吀disoproxil 245 mg
n=Adefovir-dipivoxil
10 mg
n=Kompletní
odpověď 71* 49 67* +LVWRORJLHHistologická
odpověď
69 74 Medián zvýšení
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc
-4,7* -4,0 -6,4* -3,+%9<400 kopií/ml

93*


76*

ALT一潲 
㜶 
 
㜷 
 
㘀㠪 
 
Sérologie Ztráta/sérokonverze
HBeAg

QHXSODW
XMH
neuplatňuje se


Ztráta/sérokonverze
HBsAg 
0/0a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre
nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
s adefovir-dipivoxilem dipivoxil a studie GS-US-174-0103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy
abnormální ALT pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní
odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených
nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím
stavu a 88 % pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mgna otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při udržovací léčbě tenofovir-disoproxilem a 5 níže
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0102 n=Přechod z 瑥n=Týden 㤶HBV DNA<400 kopií/ml 一潲Ztráta/sérokonverze HBeAgZtráta/sérokonverze HBsAgpřed 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího
uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n/a Neuplatňuje se

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0103 Přechod z adefovir瑥n=Týden 㤶HBV DNA <400 kopií/ml
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 $/7 Normalizované
ALTd
60Ztráta/sérokonver
ze HBeAg















Ztráta/sérokonve
ze HBsAg 
5/4před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po
přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří ve 240. týdnu pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-0103, byly k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu pacientů s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení
fibrózy fibrózy: 5-6zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-0102 吀245 mg
n=250c
Přechod z adefovirⴀ
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n=125搀 
吀245 mg
n=Přechod z adefovirⴀ
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n=90搀 
Histologická
odpověďa,b >@

>@

>@
>@
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg
u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml
pacientů normální ALT ve 48.týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií bylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA testu HBV Roche Cobas Taqmandisoproxilem obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu
emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu entekaviru disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společným primárním cílovým parametrem
bezpečnosti bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny
kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % a 94 % 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie příliš omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem oproti tenofovir-
disoproxilu samotnému,
Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
Emtricitabin
200 mg/tenofovir-
disoproxil 245 mg
䔀湴n=Selhání tolerance přerušení léčby z
důvodu nežádoucího
účinku který se objevil
během léčbyn Potvrzené zvýšení
hladiny sérového
kreatininu ≥ 0,5 mg/dl
oproti výchozímu stavu
nebo potvrzená hladina
sérového fosfátu <
mg/dl
n 㐠⠹HBV DNA n <400 kopií/ml
n 31/44 ALT 一25/44 ≥ 2bodové snížení skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
n 7/27 Průměrná změna skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
-0,8 -0,9 -1,3U
$P
UQiVNyUHDisease, Model pro
terminální stadium
onemocnění jateroproti výchozímu stavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % s tenofovir-disoproxilem a 52 %
Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii s kompenzovaným onemocněním jater, viremií rezistence k lamivudinu mutace spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo
randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s
emtricitabinem plus tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi
oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 %
bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota
ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze pacientů hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny
s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k anti-HBs
sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem
došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBs sérokonverzi.

Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních 174-0103, n = 176tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo
testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování,
provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. 192. neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Dvě stě patnáct HBeAg negativních dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na
genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování provedené u
všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavuaž 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro 6 z pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta
nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve
výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické
epizodě k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV na začátku a během léčby pro 2 ze 4 pacientů.
U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-
disoproxilu.

V pediatrické studii s mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu na začátku studiedisoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu týdnu nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou tenofovir-
disoproxilem všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu a ve 192. týdnu s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, pro 9 z 10 pacientů ve 48.
týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze
pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA
> 400 kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192. týdne žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace

HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil s optimalizovaným základním režimem V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě
extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře
o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml
ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace
HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u
žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA ≥105 kopií/ml,
zvýšenými sérovými hladinami ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg po dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již léčeni
režimy na základě interferonu nukleosidovou/nukleotidovou léčbou infekce HBV neobsahující tenofovir-disoproxil screeningem88 % Sedmdesát čtyři procent pacientů normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy = 20lamivudin pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72.
týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve
léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULNnormální hladinu ALT v porovnání s 34 %
Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese
u pacientů, kteří dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem ve skupině tenofovir-disoproxil tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml.
Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
< 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxiltýdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
tenofovir-disoproxil tenofovir-disoproxil byl 75,8 % začátku studie, a 100,0 % Podobné zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil tenofovir-disoproxil a PLB tenofovir-
disoproxil
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu


Začátek studie 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrné Z-skóre
BMD bederní páteře
-0,42
-0,26
-0,49
-0,-0,skóre BMD bederní
páteře začátku studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,06
0,10
0,02
-0,Průměrné ZBMD celého těla
-0,19
-0,-0, -0,-0,skóre BMD celého
těla studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,0,-0,-0,19
Alespoň 6% pokles
䈀䵄páteřeNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
1,9 %
3,8 %
3,7 %
Alespoň 6% pokles
BMD celého tělaNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥1,9⠀Průměrný nárůst
BMD bederní páteře
v
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %
Průměrný nárůst
BMD celého těla v% 
Neuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílový parametr bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let
s chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA >105 kopií/ml a ALT >1,5násobek horní hranice normy skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % 2724 % Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní,
v porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C s nižším a podobným výskytem genotypu A a B skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 % pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem < 400 kopií/ml zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF < 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách
TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % laboratořívykazovala sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin
nevykazovaly sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve
192. týdnu byly zachovány u všech genotypů A, B a C týdnu byla přesto pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D zlepšením v porovnání s výsledky ve 48. týdnu
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, ve 48. a 192. týdnu

Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z䈀䵄páteře -0,-0,-0,-0,skóre BMD
bederní páteře
studie
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se
-0,0,-0,0,Průměrné ZBMD celého těla
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD celého
těla začátku studie
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se
−0,0,-0,0,Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
bederní páteřeNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
celého tělaNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrný nárůst
䈀䵄páteře vNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Průměrný nárůst
BMD celého těla
v 
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
a Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Viread u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil
rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu
s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a
během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-
disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi
tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně
40% a Cmax přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se střední Cmax
v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu spolu
s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po
perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev k proteinu plasmy nebo séra byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí koncentrace
tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv
hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80% dávky v nezměněném stavu.
Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po
perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry multirezistentní protein 4
Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů
HIV-1 ve věku 2 až < 12 let užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo 6,5 mg tenofovir-disoproxilu /kg
tělesné hmotnosti až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících
dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Tabulka 10: Průměrné věkových skupin u pediatrických pacientů

Dávka a léková forma 245 mg potahované tablety
12 až < 18 let 6.5 mg/kg granule
až < 12 let 䌀浡砀Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů infikovaných
HBV podobná expozicím dosaženým u dospělých léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a léčených
perorálně tenofovir-disoproxilem vdenní dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti granulíchpacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce
6,5 mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u dětí mladších 2 let.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV a neinfikovaným HBV s různým
stupněm poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká
při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/minledvin je průměrná hodnota z 2 185 resp. 15 985
Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u dospělých pacientů s clearance kreatininu
< 10 ml/min bez hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování
Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV a neinfikovaným HBV s různým stupněm poruchy funkce
jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater
podstatně změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné
223 310 740
Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních
mononukleárech fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze
studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické
expozici, které jsou významné pro klinické použití, zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles
koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie kostní hustota vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se
vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání
na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné
výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu
neplánované syntézy DNA Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních
tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné
pro člověka.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na
parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index
životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

Hodnocení rizika pro životní prostředí Léčivá látka tenofovir-disoproxil a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním
prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý škrob

Potahová vrstva tablety
Triacetin Hypromelosa Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem, která obsahuje 30 potahovaných tablet a silikagelový vysoušeč.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými
tabletami a krabička obsahující 90 všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/EU/1/01/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. února Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Viread 204 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 204 mg fumaras
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 130 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Bílé potahované tablety tvaru tobolky o rozměrech 15,4 mm x 7,3 mm, na jedné straně je vyraženo
„GSI“ a na druhé straně „250“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Infekce HIV-Potahované tablety Viread 204 mg jsou indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými
přípravky k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami,
které zabraňují použití látek první volby, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 28 kg do méně
než 35 kg.

Rozhodnutí o použití přípravku Viread k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky
je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.

Infekce virem hepatitidy B
Potahované tablety Viread 204 mg jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u pediatrických
pacientů ve věku 6 až <12 let o tělesné hmotnosti od 28 kg do méně než 35 kg:

• s kompenzovaným onemocněním jater a s prokázaným imunologicky aktivním onemocněním,
tj. s aktivní virovou replikací a trvale zvýšenými hladinami sérové alaninaminotransferázy
Co se týče rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV a/nebo chronické hepatitidy B.

Dávkování

HIV-1 a chronická hepatitida B
Doporučená dávka pro léčbu infekce HIV-1 a chronické hepatitidy u pediatrických pacientů ve věku
až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 28 kg do 35 kg, kteří jsou schopni spolknout potahované tablety,
je jedna 204 mg tableta, užívaná jednou denně perorálně spolu s jídlem.

Informace o použití přípravků Viread 123 mg a 163 mg potahované tablety k léčbě infekce HIV-1 a
chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od
17 kg do < 22 kg a od 22 kg do < 28 kg, naleznete v příslušných souhrnech údajů o přípravku.

Přípravek Viread je rovněž dostupný jako granule 33 mg/g k léčbě infekce HIV-1 a chronické
hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let, o tělesné hmotnosti < 17 kg nebo
pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni spolknout potahované tablety. Další informace naleznete
v souhrnu údajů o přípravku pro Viread 33 mg/g granule.

Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů vycházet z pečlivého zvážení potřeb jednotlivých
pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty
histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při pokračující léčbě
je nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku mutací viru hepatitidy B a nejistot
týkajících se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity
Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru
trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u
pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.

Trvání léčby u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B

Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:

- U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně měsíců po potvrzení sérokonverze HBe proti HBe ve 2 po sobě odebraných vzorcích s odstupem alespoň 3-6 měsícůsérokonverze HBs nebo do ztráty účinnosti sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější virologický relaps.

- U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě mělo pokračovat alespoň do
sérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení
stabilní virologické suprese pravidelně kontrolují sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější
virologický relaps. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje
pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta
ještě vhodné.

Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Viread s jídlem a vrátit se k normálnímu
rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo více než 12 hodin od
doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít
vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Viread, má užít další tabletu. Jestliže pacient
zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Viread, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
Jestliže se přeruší léčba potahovanými tabletami Viread 204 mg u pacientů současně infikovaných
HIV a virem hepatitidy B hepatitidy

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 nebo dětí s chronickou
hepatitidou B ve věku méně než 2 roky nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Potahované tablety Viread 204 mg se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování protilátek proti HIV
Hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminovanou krví. I nadále
musí být dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil
nebo tenofovir-alafenamid.
- Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV
pacientů, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako
s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofoviru z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou funkce
ledvin
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala
tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v proximálním femuru a v páteři
u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími
hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144. týdnu. Pokles
BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko
vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu
144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení
dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické
režimy.

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují nejistoty. Kromě toho není
možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro
adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro
vhodné sledování během léčby
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let 5.1
Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje vyhodnotit funkci ledvin kreatininu a sérové fosfátyčtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních
rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce
ledvin.

Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči tubulopatiemá být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce
ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván
s NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovanými těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem
proteázy pečlivě vyhodnoceno.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
léčivý přípravekčástečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden bod 4.5
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin
během léčby tenofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti
Přípravek Viread může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním
tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater
Tenofovir a tenofovir-disoproxil nejsou metabolizovány jaterními enzymy. Farmakokinetická studie
byla provedena u dospělých pacientů, neinfikovaných HIV, s různým stupněm poruchy funkce jater. U
těchto pacientů nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny
Exacerbace hepatitidy
Vzplanutí během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých
pacientů vzrůst sérová hladina ALT zpravidla není toto zvýšení sérové hladiny ALT spojeno se zvýšením koncentrace sérového bilirubinu
nebo s jaterní dekompenzací. Pacienti s cirhózou mohou být po exacerbaci hepatitidy ohroženi vyšším
rizikem dekompenzace jater, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Vzplanutí po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří
přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá
se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně smrtelných
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů
s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace
hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s jaterní
dekompenzací.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence viru HIV se má
u pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást
vhodného kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně
chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii therapy, CARTobvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo
přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být
součástí clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby infekce HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy nebo darunaviremledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty
se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipázemies pozdním nástupem takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění choroba a autoimunitní hepatitidase mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Pomocné látky

Potahované tablety Viread 204 mg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy
a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo
pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-
disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.

Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými
přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci
prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,
pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé
přípravky
Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při
jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.

Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže

Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
ANTIINFEKTIVA
$QWLUHWURYLURWLND
,QKLELWRU\Atazanavir/ritonavir
Atazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%

Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin bod 4.4Lopinavir/Lopinavir/ritonavir: 
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
lopinaviru/ritonaviru.
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin bod 4.4Darunavir/Darunavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
darunaviru/ritonaviru.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin bod 4.4NRTI
摩za následek 40-60% zvýšení
systémové expozice
didanosinu.
Současné podávání tenofovir摩摡
Zvýšená systémová expozice didanosinu
může zvýšit riziko nežádoucích účinků
spojených s užíváním didanosinu. Vzácně
byly zaznamenány případy pankreatitidy a
laktátové acidózy, někdy fatální. Současné
podávání tenofovir-disoproxilu
a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo
spojováno s výrazným snížením počtu
buněk CD4, pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce zvyšující hladinu
fosforylovaného Snížení dávky didanosinu na 250 mg
současně podávané s tenofovir-
disoproxilem mělo za následek vysoký
výskyt virologického selhání v rámci
několika testovaných kombinací léčby
infekce +,9-1.
Adefovir-dipivoxil $8&Cmax: ↔
Tenofovir-disoproxil se nemá podávat
současně s adefovir-dipivoxilem bod 4.4Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir
atazanavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil q.d.AUC: ↑ 96%
Cmax: ↑ 68%
Cmin: ↑ 118%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑ 47%
Zvýšené koncentrace tenofoviru vyplývající
ze současného podání tenofovir-
disoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru
a atazanaviru/ritonaviru mohou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy,
má být tato kombinace podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
darunavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 37%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑癡穥disoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru
a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy,
může tato kombinace být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 34%
Cmin: ↓ 34%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Ledipasvir/sofosbuvir 
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
dolutegravir emtricitabin/tenofovir-
disoproxil Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115% 
Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
atazanavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a atazanaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
darunavir/ritonavir
emtricitabin/ tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
Cmax: ↓ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
lopinavir/ritonavir
emtricitabin/ tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%

Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔ 
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a lopinaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
raltegravir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 46%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Sofosbuvir/velpatasvir 
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓ 47%
Cmin: ↓ 57%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 81%
Cmax: ↑ 77%
Cmin: ↑sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu se
očekává pokles plazmatických koncentrací
velpatasviru. Současné podávání
sofosbuviru/velpatasviru s režimy
obsahujícími efavirenz se nedoporučuje.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg+100 mg q.d.darunavir ritonavir emtricitabin/tenofovir-
disoproxil Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: N/A

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143%
Cmax:↑ 72%
Cmin: ↑ 300%

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34%

Ritonavir:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 60%
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 48%
Cmin: ↑tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru a
darunaviru/ritonaviru mohou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25%
Cmin: ↔ 
Není nutná žádná úprava dávkování. 
㄀výsledky.
Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných u pacientů
infikovaných HCV.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem,
efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí
norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým
interakcím.

Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na
zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje
riziko přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám, v
kombinaci s imunoglobulinu proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí.

Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou
infekcí HBV podáván tenofovir-disoproxil až 2. měsíc po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze
získaných údajů nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.

Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.

Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců
mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly
u kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir-
disoproxil mohou kojit.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se matkám infikovaným virem HIV,
aby své děti nekojily.

Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být
informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie syndromuU pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin
HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci
s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti
z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
v tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými dospělými
pacienty, kteří dostávali tenofovir-disoproxil antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených dospělých pacientů dostávalo
tenofovir-disoproxil 245 mg efavirenzem po 144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů 641 dospělých pacientů
s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater léčeno tenofovir-disoproxilem
245 mg denně pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem
tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min rovniceledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, uváděný u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem,
-1,41 ml/min za rok rovnice MDRD
Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní
dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxil
Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami
zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné
rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo selhání tolerance u 16 % disoproxilem, 4 % disoproxilem a 14 % tenofovir-disoproxilem, 13 % tenofovir-disoproxilem a 9 % hladiny sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % s tenofovir-disoproxilem, 11 % disoproxilem a 14 % 18 % spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 %
Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků
Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní k lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené
studii disoproxil identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté
< 1/1 000
Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a po uvedení na trh

Četnost Tenofovir-GLVRSUR[LO
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieMéně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Četnost Tenofovir-disoproxil
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšená hladina aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: rabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: osteomalacie Poruchy ledvin a močových cest: 
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie 噺Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: 
Velmi časté:přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích
nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle
statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu
Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profiluse zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance
kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy
funkce ledvin HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými lékyfunkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem
Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je
známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při
léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení
léčby
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT
o > 10násobek ULN u 2,6 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT
byl 8 týdnů a stav se normalizoval během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se
snížením virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny
ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po
přerušení terapie infekce HBV

Pediatrická populace

HIV-1:
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352placebo/srovnávací účinný přípravek bod 5.1byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u
dospělých
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na
tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin

Osm z 89 pediatrických pacientů renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo
odhadovanou rychlost glomerulární filtrace měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-
disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii užívali tenofovir-disoproxil 245 mg po dobu 48 týdnů užívali tenofovir-disoproxil pozorované u pediatrických pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil, byly shodné s účinky
pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých přehled nežádoucích účinků a 5.1
U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo
Další zvláštní populace pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HIV se současnou infekcí HBV se po přerušení léčby tenofovir-disoproxilem
objevily klinické a laboratorní důkazy hepatitidy
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R bod 4.4vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy mutations, TAMsvykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg .

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml < 5 000 kopií/mlizolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA tenofovir-disoproxilu 245 mg disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
48 týdnů byl 41%, resp. 18%tenofovir-disoproxilem 245 mg .

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy selháníresp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84%, resp. 80% ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp.
68% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin disoproxilu 245 mg , resp. skupině stavudinuod výchozího stavu podobná u obou léčených skupin +283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg , resp. skupině stavudinupozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí
HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila u poněkud vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
v aktivní kontrolní skupině lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na
buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l s
hodnotami CC50
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí k tenofovir-disoproxilu
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty
s výchozí mutací spojenou s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu GS-US-174-0103Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie GS-US-174-0103 byla provedena u 266 a léčených
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózyvětšími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi
Knodellova skóre fibrózy
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg, než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem
Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-0102 pacientiStudie 174-0103 pacientidisoproxil 245 mg
n=10 mg
n=吀disoproxil 245 mg
n=Adefovir-dipivoxil
10 mg
n=Kompletní
odpověď 71* 49 67* +LVWRORJLHHistologická
odpověď
69 74 Medián snížení
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc
-4,7* -4,0 -6,4* -3,+%9<400 kopií/ml

93*


76*

ALT一潲 
㜶 
 
㜷 
 
㘀㠪 
 
Sérologie Ztráta/sérokonverze
HBeAg

QHXSODW
XMH
neuplatňuje se


Ztráta/sérokonverze
HBsAg 
0/0a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre
nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
adefovir-dipivoxilem dipivoxil a studie GS-US-174-0103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy
abnormální ALT pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní
odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených
nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím
stavu a 88 % pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mgna otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při udržovací léčbě tenofovir-disoproxilem a 5 níže
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

6WXGLHParametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n=Přechod z adefovir瑥n=Týden 㤶HBV DNA<400 kopií/ml 一潲Ztráta/sérokonverze HBeAgZtráta/sérokonverze HBsAgpřed 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího
uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n/a Neuplatňuje se

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0103 Přechod z 瑥n=Týden 㤶HBV DNA<400 kopií/ml
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT一潲Ztráta/sérokonverze
HBeAg
 29/23  38/30   24/20  36/30  40/31 Ztráta/sérokonverze
HBsAga Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po
přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří ve 240. týdnu pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-0103, byly k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu pacientů s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení
fibrózy fibrózy: 5-6zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-0102 吀245 mg
n=Přechod z adefovirⴀ
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n=125搀 
吀245 mg
n=Přechod z adefovirⴀ
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n=90搀 
Histologická
odpověďa,b >@

>@

>@
>@
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg
u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml
pacientů normální ALT ve 48.týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií bylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA testu HBV Roche Cobas Taqmandisoproxilem obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu
emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu entekaviru disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společným primárním cílovým parametrem
bezpečnosti bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny
kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % a 94 % < 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie příliš omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem oproti tenofovir-
disoproxilu samotnému,
Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
Emtricitabin
200 mg/tenofovir-
disoproxil 245 mg
䔀湴n=Selhání tolerance přerušení léčby z
důvodu nežádoucího
účinku který se objevil
během léčbyn Potvrzené zvýšení
hladiny sérového
kreatininu ≥ 0,5 mg/dl
oproti výchozímu stavu
nebo potvrzená hladina
sérového fosfátu <
mg/dl
n 㐠⠹HBV DNA n <400 kopií/ml
n 31/44 ALT n 一25/44 Studie 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
Emtricitabin
200 mg/tenofovir-
disoproxil 245 mg
䔀湴n=≥ 2bodové snížení skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
n 7/27 Průměrná změna skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
-0,8 -0,9 -1,3U
$P
UQiVNyUHDisease, Model pro
terminální stadium
onemocnění jateroproti výchozímu stavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % s tenofovir-disoproxilem a 52 %
Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii s kompenzovaným onemocněním jater, viremií rezistence k lamivudinu mutace spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo
randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s
emtricitabinem plus tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi
oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 %
bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota
ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze pacientů hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny
s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k anti-HBs
sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem
došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBs sérokonverzi.

Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních 174-0103, n = 176tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo
testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování,
provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. 192. neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Dvě stě patnáct HBeAg negativních dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na
genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u
všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavuaž 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro 6 z pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta
nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve
výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické
epizodě k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV na začátku a během léčby pro 2 ze 4 pacientů.
U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-
disoproxilu.

V pediatrické studii mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu na začátku studiedisoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu týdnu nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou tenofovir-
disoproxilem všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu a ve 192. týdnu rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, pro 9 z 10 pacientů ve 48.
týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze
pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA
> 400 kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192. týdne žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace

HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil s optimalizovaným základním režimem důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě
extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře
o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml
ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace
HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u
žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA ≥105 kopií/ml,
zvýšenými sérovými hladinami ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg po dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již léčeni
režimy na základě interferonu nukleosidovou/nukleotidovou léčbou infekce HBV neobsahující tenofovir-disoproxil screeningem88 % Sedmdesát čtyři procent pacientů normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy = 20lamivudin pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72.
týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve
léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULNnormální hladinu ALT v porovnání s 34 %
Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese
u pacientů, kteří dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem ve skupině tenofovir-disoproxil tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml.
Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
< 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxiltýdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
tenofovir-disoproxil tenofovir-disoproxil byl 75,8 % začátku studie, a 100,0 % Podobné zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil tenofovir-disoproxil a PLB tenofovir-
disoproxil
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu


Začátek studie 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrné Z-skóre
BMD bederní páteře
-0,42
-0,26
-0,49
-0,-0,-0,Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD bederní páteře
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,06
0,10
0,02
-0,Průměrné ZBMD celého těla
-0,19
-0,-0, -0,-0,-0, Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD celého těla
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,0,-0,-0,19
Alespoň 6% pokles
BMD bederní páteřeNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥 
1,9⠀㄀3,8⠀3,7⠀Alespoň 6% pokles
BMD celého tělaNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥1,9⠀㄀Průměrný nárůst
䈀䴀䐠bederní páteře
v 
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %
Průměrný nárůst
BMD celého těla vNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílový parametr bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let
s chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA >105 kopií/ml a ALT >1,5násobek horní hranice normy skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % 2724 %
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní,
v porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C s nižším a podobným výskytem genotypu A a B skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem < 400 kopií/ml zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF < 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách
TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % laboratořívykazovala sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin
nevykazovaly sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve
192. týdnu byly zachovány u všech genotypů A, B a C týdnu byla přesto pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D zlepšením v porovnání s výsledky ve 48. týdnu
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, ve 48. a 192. týdnu

Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné 䈀䵄páteře -0,-0,-0,-0,skóre BMD
bederní páteře
studie
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se
-0,0,-0,0, Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné ZBMD celého těla
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD celého
těla začátku studie
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se
−0,0,-0,0,Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
bederní páteřeNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
celého tělaNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Průměrný nárůst
䈀䵄páteře vNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Průměrný nárůst
BMD celého těla
v 
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
a Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Viread u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil
rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu
s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a
během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-
disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi
tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně
40% a Cmax přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se střední Cmax
v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu spolu
s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po
perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev k proteinu plasmy nebo séra byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí koncentrace
tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv
hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80% dávky v nezměněném stavu.
Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po
perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry multirezistentní protein 4
Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů
HIV-1 ve věku 2 až < 12 let užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo 6,5 mg tenofovir-disoproxilu /kg
tělesné hmotnosti až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících
dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Tabulka 10: Průměrné věkových skupin u pediatrických pacientů

Dávka a léková forma 245 mg potahované tablety
12 až < 18 let 6.5 mg/kg granule
až < 12 let 䌀浡砀Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů infikovaných
HBV podobná expozicím dosaženým u dospělých léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a léčených
perorálně tenofovir-disoproxilem v denní dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti granulíchpacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce
6,5 mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u dětí mladších 2 let.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV a neinfikovaným HBV s různým
stupněm poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká
při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/minledvin je průměrná hodnota z 2 185 resp. 15 985
Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u dospělých pacientů s clearance kreatininu
< 10 ml/min bez hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování
Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV a neinfikovaným HBV s různým stupněm poruchy funkce
jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater
podstatně změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné
223 310 740
Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních
mononukleárech fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze
studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické
expozici, které jsou významné pro klinické použití, zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles
koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie kostní hustota vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se
vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání
na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné
výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu
neplánované syntézy DNA Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních
tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné
pro člověka.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na
parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index
životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

Hodnocení rizika pro životní prostředí Léčivá látka tenofovir-disoproxil a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním
prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý škrob

Potahová vrstva tablety
Triacetin Hypromelosa Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem, která obsahuje 30 potahovaných tablet a silikagelový vysoušeč.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými
tabletami a krabička obsahující 90 všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/EU/1/01/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. února Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Viread 245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg fumaras
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 156 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Světle modré, potahované tablety tvaru mandle o rozměrech 16,8 mm x 10,3 mm, na jedné straně je
vyraženo „GILEAD“ a „4331“ a na druhé straně „300“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Infekce HIV-Potahované tablety Viread 245 mg jsou indikovány, v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými
přípravky, k léčbě dospělých, infikovaných HIV-1.

Přínos přípravku Viread k léčbě infekce HIV-1 u dospělých je založen na výsledcích jedné studie
s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží kde byl přípravek Viread přidáván ke stabilní původní terapii antiretrovirově léčených, u kterých došlo k časnému virologickému selhání s většinou pacientů, kteří měli < 5 000 kopií/ml
Potahované tablety Viread 245 mg jsou také indikovány k léčbě dospívajících infikovaných HIV-s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 12 až < 18 let.

Rozhodnutí o použití přípravku Viread k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky
je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.

Infekce virem hepatitidy B
Potahované tablety Viread 245 mg jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých:

• s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale
zvýšenými hladinami sérové alanin aminotransferázy aktivním zánětem a/nebo fibrózou
• s prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin
• s jaterní dekompenzací
Potahované tablety Viread 245 mg jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících ve
věku 12 až < 18 let:

• s kompenzovaným onemocněním jater a prokázaným aktivním onemocněním imunitního
systému, tj. aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT a
histologickým průkazem středně závažného až závažného zánětu a/nebo fibrózy. Co se týče
rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV a/nebo s léčbou chronické
hepatitidy B.

Dávkování

HIV-1 a chronická hepatitida B
Dospělí a dospívající ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg:
Doporučená dávka přípravku Viread k léčbě infekce HIV nebo k léčbě chronické hepatitidy B je
245 mg
Přípravek Viread je rovněž dostupný jako granule 33 mg/g k léčbě infekce HIV-1 a chronické
hepatitidy B u dospělých a dospívajících, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy.

Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů jednotlivých pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty
histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při pokračující léčbě
je nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku mutací viru hepatitidy B a nejistot
týkajících se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity
Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru
trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u
pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.

Trvání léčby u dospělých a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou B

Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:

- U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně
12 měsíců po potvrzení sérokonverze HBe HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsícůsérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější virologický relaps.

- U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do sérokonverze
HBs, nebo do ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení stabilní
virologické suprese pravidelně kontrolují sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější
virologický relaps. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje
pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta
ještě vhodné.

U dospělých pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo s cirhózou se ukončení léčby
nedoporučuje.

Pediatrická populace

Přípravek Viread je rovněž dostupný jako granule k k léčbě infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B u
pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let a jako tablety se slabší sílou k léčbě infekce HIV-1 a
chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 6 až < 12 let naleznete v souhrnech údajů o přípravku pro Viread 33 mg/g granule a Viread 123 mg, 163 mg a
204 mg potahované tablety.

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 ani u dětí s chronickou
hepatitidou B ve věku méně než 2 roky nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Viread s jídlem a vrátit se k normálnímu
rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo více než 12 hodin od
doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít
vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Viread, má užít další tabletu. Jestliže pacient
zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Viread, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů
starších 65 let
Porucha funkce ledvin
Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí.

Dospělí
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin
s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko. U
dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů, se
doporučuje podávání přípravku Viread 33 mg/g granule, aby se dosáhlo snížení denní dávky tenofovir-
disoproxilu. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro Viread 33 mg/g granule.

Lehká porucha funkce ledvin Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg
jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Středně těžká porucha funkce ledvin U pacientů, kteří nemohou užívat tenofovir-disoproxil ve formě granulí, je možné použít přípravek
Viread 245 mg potahované tablety v prodloužených intervalech mezi dávkami. Na základě modelů
farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců neinfikovaných HBV
s různým stupněm poruch funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění ledvin vyžadujícího
hemodialýzu, se může použít podávání 245 mg tenofovir-disoproxilu každých 48 hodin, které však
nebylo v klinických studiích potvrzeno. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou
odpověď na léčbu a funkci ledvin
Těžká porucha funkce ledvin U pacientů, kteří nemohou užívat tenofovir-disoproxil ve formě granulí a pro které není k dispozici
jiná dostupná léčba, je možné použít přípravek Viread 245 mg potahované tablety v následujících
prodloužených intervalech mezi dávkami:

Těžká porucha funkce ledvin: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 72-96 hodin

Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 7 dní po ukončení
cyklu hemodialýzy*.

Tyto úpravy intervalů mezi dávkami nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že
prodloužený interval mezi dávkami při použití přípravku Viread 245 mg potahované tablety není
optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou nedostatečnou odpověď. Proto je nutné
pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin
* Obecně předpokládá týdenní dávkování tři hemodialýzy týdně, každá v trvání přibližně čtyři hodiny
nebo kumulativní hemodialýza po 12 hodinách.

Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu
< 10 ml/min.

Pediatrická populace

Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
Jestliže se přeruší léčba přípravkem Viread u pacientů s chronickou hepatitidou B současně
infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky
exacerbace hepatitidy
Způsob podání
Tablety přípravku Viread se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

Tenofovir-disoproxil je dostupný rovněž jako granule pro pacienty s obtížemi při polykání
potahovaných tablet. Vyjímečně však můžou být potahované tablety Viread 245 mg podávány po
rozpuštění tablety v nejméně 100 ml vody, pomerančového džusu nebo hroznové šťávy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování protilátek proti HIV
Hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminovanou krví. I nadále
musí být dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil
nebo tenofovir-alafenamid.
- Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV
pacientů, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako
s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie
Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu
u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů
bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější
sledování funkce ledvin.

Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil sérové fosfáty < 1,5 mg/dl nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit
funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči
pod 50 ml/min nebo sérové fosfáty klesly pod 1,0 mg/dl přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit
v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván
s NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovanými těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem
proteázy pečlivě vyhodnoceno.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
léčivý přípravekčástečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden bod 4.5
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s
poruchou funkce ledvin
Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici
jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se proto má používat pouze v případě, že potenciální přínos
léčby převažuje její možné riziko. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minPokud není k dispozici jiná dostupná léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala
tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v proximálním femuru a v páteři
u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími
hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144. týdnu. Pokles
BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko
vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu
144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení
dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické
režimy.

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují nejistoty. Kromě toho není
možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro
adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro
vhodné sledování během léčby
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let
Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin sledovány během léčby stejně jako u dospělých
Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči tubulopatiemá být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce
ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin
během léčby tenofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti
Přípravek Viread může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním
tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů nutné pozorně sledovat jaterní, žlučové a ledvinové parametry.

Exacerbace hepatitidy
Vzplanutí během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých
pacientů vzrůst sérová hladina ALT zpravidla nejsou tyto nárůsty sérové hladiny ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového
bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem
dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Vzplanutí po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří
přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá
se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně smrtelných
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů
s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace
hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s jaterní
dekompenzací.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence viru HIV se má u
pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného
kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické
aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii CARTzpůsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení
nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí
clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby infekce HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy nebo darunaviremledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty
se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipázemies pozdním nástupem takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění choroba a autoimunitní hepatitidase mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem.

Pomocné látky

Potahované tablety Viread 245 mg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy
a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo
pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-
disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.

Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými
přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci
prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,
pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé
přípravky
Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při
jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.

Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže

Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
ANTIINFEKTIVA
$QWLUHWURYLURWLND
,QKLELWRU\Atazanavir/ritonavir
Atazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin bod 4.4Lopinavir/Lopinavir/ritonavir: 
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
lopinaviru/ritonaviru.
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin bod 4.4Darunavir/Darunavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
darunaviru/ritonaviru.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin bod 4.4NRTI
摩za následek 40-60% zvýšení
systémové expozice
didanosinu.
Současné podávání tenofovirdidanosinu se nedoporučuje
Zvýšená systémová expozice didanosinu
může zvýšit riziko nežádoucích účinků
spojených s užíváním didanosinu. Vzácně
byly zaznamenány případy pankreatitidy a
laktátové acidózy, někdy fatální. Současné
podávání tenofovir-disoproxilu
a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo
spojováno s výrazným snížením počtu
buněk CD4, pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce zvyšující hladinu
fosforylovaného Snížení dávky didanosinu na 250 mg
současně podávané s tenofovir-
disoproxilem mělo za následek vysoký
výskyt virologického selhání v rámci
několika testovaných kombinací léčby
infekce +,9-1.
Adefovir-dipivoxil $8&Cmax: ↔
Tenofovir-disoproxil se nemá podávat
současně s adefovir-dipivoxilem bod 4.4Entekavir AUC: ↔ 
䌀浡砀: ↔
Při současném podávání tenofovirⴀ
摩farmakokinetickým interakcím.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir
atazanavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil Ledipasvir:
AUC: ↑ 96%
Cmax: ↑ 68%
Cmin: ↑ 118%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑癡ze současného podání tenofovir-
disoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru
a atazanaviru/ritonaviru mohou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy,
má být tato kombinace podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
darunavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 37%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑癡ze současného podání tenofovir-
disoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru
a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy,
může tato kombinace být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 34%
Cmin: ↓ 34%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Ledipasvir/sofosbuvir 
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
dolutegravir emtricitabin/tenofovir-
disoproxil Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115% 
Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
atazanavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a atazanaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
darunavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
Cmax: ↓ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
lopinavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%

Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔ 
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a lopinaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
raltegravir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 46%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Sofosbuvir/velpatasvir 
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓ 47%
Cmin: ↓ 57%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 81%
Cmax: ↑ 77%
Cmin: ↑sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu se
očekává pokles plazmatických koncentrací
velpatasviru. Současné podávání
sofosbuviru/velpatasviru s režimy
obsahujícími efavirenz se nedoporučuje.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg+100 mg q.d.darunavir ritonavir emtricitabin/tenofovir-
disoproxil Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: N/A

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143%
Cmax:↑ 72%
Cmin: ↑ 300%

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34%

Ritonavir:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 60%
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 48%
Cmin: ↑tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru a
darunaviru/ritonaviru mohou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25%
Cmin: ↔ 
Není nutná žádná úprava dávkování. 
㄀výsledky.
Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných u pacientů
infikovaných HCV.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem,
efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí
norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým
interakcím.

Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na
zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje
riziko přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám, v
kombinaci s imunoglobulinem proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí.

Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou
infekcí HBV podáván tenofovir-disoproxil až 2. měsíc po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze
získaných údajů nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.

Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.

Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců
mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly
u kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir-
disoproxil mohou kojit.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby
své děti nekojily.

Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být
informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie syndromuU pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin
HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci
s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti
z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
v tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty,
kteří dostávali tenofovir-disoproxil antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil 245 mg 144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxilem
245 mg denně pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem
tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min rovniceledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, uváděný u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem,
-1,41 ml/min za rok rovnice MDRD
Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní
dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxil
Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7% pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9% pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami
zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné
rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo u 16% ze skupiny s entekavirem selhání tolerance. Třináct procent disoproxilem, 13% disoproxilem a 9% kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu< 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13% s tenofovir-disoproxilem, 11% disoproxilem a 14% 18% spolu s tenofovir-disoproxilem a 9%
Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měly vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků
Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní k lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené
studii disoproxil identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté
< 1/1 000
Tabulka 2 : Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a po uvedení na trh

Četnost Tenofovir-GLVRSUR[LO
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieMéně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Četnost Tenofovir-disoproxil
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Časté: bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšená hladina aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: rabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: osteomalacie Poruchy ledvin a močových cest: 
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie 噺Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: 
Velmi časté:Časté:přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích
nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle
statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu
Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profiluse zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance
kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy
funkce ledvin HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými lékyfunkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem
Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je
známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při
léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení
léčby
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT
o > 10násobek ULN 2,6% pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT byl
týdnů a stav se normalizoval během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se snížením
virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny ALT.
Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po
přerušení terapie infekce HBV

Pediatrická populace

HIV-Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352placebo/srovnávací účinný přípravek bod 5.1byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u
dospělých
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na
tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin

Osm z 89 pediatrických pacientů renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo
odhadovanou rychlost glomerulární filtrace měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-
disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii 106 dospívajících pacientů užívali tenofovir-disoproxil 245 mg GS-US-174-014448 týdnů užívali tenofovir-disoproxil pediatrických pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil byly shodné s účinky pozorovanými v
klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých nežádoucích účinků a 5.1
U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo
Další zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin
léčených přípravkem Viread se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R bod 4.4vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy mutations, TAMsvykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg .

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml < 5 000 kopií/mlizolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA tenofovir-disoproxilu 245 mg disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
48 týdnů byl 41%, resp. 18%tenofovir-disoproxilem 245 mg .

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy selháníresp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84%, resp. 80% ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp.
68% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin disoproxilu 245 mg , resp. skupině stavudinuod výchozího stavu podobná u obou léčených skupin +283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg , resp. skupině stavudinupozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí
HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila u poněkud vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
v aktivní kontrolní skupině lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro
na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až
1,5 μmol/l s hodnotami CC50
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí k tenofovir-disoproxilu
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty
s výchozí mutací spojenou s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu GS-US-174-0103Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 léčených
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózyvětšími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi
Knodellova skóre fibrózy
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem
Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-0102 pacientiStudie 174-0103 pacienti245 mg
n = 10 mg
n = 吀245 mg
n = Adefovir-dipivoxil
10 mg
n = Kompletní
odpověď HistologieHistologická
odpověď 㜲Medián snížení 
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc
-4,7* -4,0 -6,4* -3,+%9< 400 kopií/ml
 
 
㘳 
 
 
ᆪ 
ALT一潲 
㜶 
 
㜷 
 
㘀㠪 
 
SérologieHBeAg
Ztráta/sérokonverze 
 
neuplatňuje se

neuplatňuje se


HBsAg
Ztráta/sérokonverze
0/0a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre
nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
s adefovir-dipivoxilem dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69% pro tenofovir-disoproxil, 9% pro adefovir-dipivoxil
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy
abnormální ALT GS-US-174-0103. Čtyřicet devět z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno
lamivudinem. 73% pacientů již léčených nukleosidy a 69% pacientů dosud neléčených nukleosidy
dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90% pacientů již léčených nukleosidy a 88% pacientů dosud
neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT
ve výchozím stavu a 88% pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA
< 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mgna otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77%, resp. 61% pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při udržovací léčbě tenofovir-disoproxilem tabulky 4 a 5 níže
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0102 瑥n = Týden 㤶HBV DNA90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 $/7 Normalizované
ALTd
72 73 67 70SérologieHBeAg
Ztráta/séro-
konverze

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje se

neu-
plat-
ňuje se

neu-
plat-
ňuje se

neu-
plat-
ňuje
se
+%V$J
=WUiWDVpUR-
konverze
0/0před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího
uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0103 Přechod z瑥n = Týden 㤶㄀㤲
栀 
240HBV DNA76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 $/7 Normalizované
ALTd
60HBeAg
Ztráta/séro-
konverze

26/

29/

34/

38/

37/

30/

24/

33/

36/

38/

40/

35/
HBsAg 
Ztráta/séro-
konverze
5/ 
㐀 
8/ 
㘀11/ 
11/ 
12/ 
15/ 
ᄁ6/ 
8/ 
8/ 
10/ 
10l
11/ 
10l
13/ 
před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po
přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu Devadesát pět procent cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy
nezaznamenalo 26% cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď HBeAg pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-0102
Studie 174-0103
吀245 mg
n = 250c
Přechod z摩灩癯tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 125搀 
吀245 mg
n = 176c
Přechod z摩灩癯tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 90搀 
Histologická
odpověďa,b >@

>@

>@
>@
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater
17 jedinců v obou studiíchb Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml
61% pacientů normální ALT ve 48.týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií ≥ 1 000 kopií/mlbylo 57% pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60% pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66% k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA testu HBV Roche Cobas Taqmandisoproxilem obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu
emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu a entekaviru disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20% dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti
bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74% a 94% < 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem,
Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
Emtricitabin 200瑥䔀湴n = Selhání tolerance přerušení léčby z důvodu
nežádoucího účinku který se
objevil během léčbyn Potvrzené zvýšení hladiny
sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl oproti výchozímu
stavu nebo potvrzená hladina
sérového fosfátu < 2 mg/dl
n 㐠HBV DNA n n 31/44 ALT n 一25/44 ≥ 2bodové snížení v skóre
CPT oproti výchozímu stavu
n 7/27 Průměrná změna v skóre
CPT oproti výchozímu stavu
MELD Liver Disease, Model pro
terminální stadium
onemocnění jatervýchozímu stavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50% léčených tenofovir-disoproxilem, 76% s tenofovir-disoproxilem a 52% < 400 kopií/ml ve 168. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii s kompenzovaným onemocněním jater, viremií rezistence k lamivudinu mutace spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo
randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s
emtricitabinem plus tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi
oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5% pacientů HBeAg negativních, 47,5%
bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota
ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze
139 pacientů hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů 68 pacientů do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k anti-HBs
sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem
došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBe sérokonverzi.

Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních léčbou tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem,
bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové
testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Dvě stě patnáct HBeAg negativních léčbou adefovir-dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem,
bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové
testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavuaž 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna
žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro
pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta
nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve
výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické
epizodě k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV na začátku a během léčby pro 2 ze 4 pacientů.
U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-
disoproxilu.

V pediatrické studii s mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu na začátku studiedisoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu v 72. týdnu pacientů dostávalo nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou
tenofovir-disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu 144. týdnu aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, pro 9 z 10 pacientů ve 48.
týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze
pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA
> 400 kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192. týdne žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace

HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil s optimalizovaným základním režimem důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě
extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře
o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml
ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace
HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u
žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a
HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA
≥105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo placebo mohli být již léčeni režimy na základě interferonu perorální nukleozidovou/nukleotidovou léčbou infekce HBV neobsahující tenofovir-disoproxil
disoproxilem celkem 88% HBV DNA < 400 kopií/ml. Sedmdesát čtyři procent pacientů disoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31% užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud
neléčených nukleosidy/nukleotidy včetně pacientů rezistentních na lamivudin nukleosidy/nukleotidy, 84% pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83% pacientů rezistentních
na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených
nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96% imunologicky aktivních pacientů skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0% < 400 kopií/ml. Sedmdesát pět procent tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34% ve skupině užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u
pacientů, kteří dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem skupině tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml.
Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
< 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem PLB-tenofovir-disoproxil192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil byl 75,8% začátku studie, a 100,0% Podobné zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil a PLB-tenofovir-
disoproxil
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu


Začátek studie 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrné Z-skóre
BMD bederní
páteře−0,42
-0,26
-0,49
-0,-0,-0,Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD bederní páteře
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,06
0,10
0,02
-0,Průměrné Z䉍−0,19
−0,−0, −0,38
−0, Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD celého těla
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
−0,16
0,-0,-0,19
Alespoň 6% pokles
䈀䴀䐠bederní páteřeNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥 
1,9% 
⠱3,8% 
⠲3,7% 
⠲Alespoň 6% pokles
BMD celého tělaNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥1,9% 
⠱Průměrný nárůst
BMD bederní páteře
v 
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Průměrný nárůst
BMD celého těla vNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let
s chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % 2958porovnání s 15 % tenofovir-disoproxilem a 24 % sérokonverze HBeAg.

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní,
v porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C s nižším a podobným výskytem genotypu A a B skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem < 400 kopií/ml zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF < 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách
TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % laboratořívykazovala sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin
nevykazovaly sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve
192. týdnu byly zachovány u všech genotypů A, B a C týdnu byla přesto pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D zlepšením v porovnání s výsledky ve 48. týdnu
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, ve 48. a 192. týdnu

Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z䈀䵄páteře -0,-0,-0,-0,skóre BMD
bederní páteře
studie
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se
-0,0,-0,0,Průměrné BMD celého těla
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD celého
těla začátku studie
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se
−0,0,-0,0,Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
bederní páteřeNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
celého tělaNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrný nárůst
䈀䵄páteře vNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Průměrný nárůst
BMD celého těla
v 
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
a Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Viread u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil
rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu
s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a
během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-
disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi
tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně
40% a Cmax přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se střední Cmax
v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu spolu
s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po
perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev k proteinu plasmy nebo séra byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí koncentrace
tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv
hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80% dávky v nezměněném stavu.
Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po
perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry multirezistentní protein 4
Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí
Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů
Cmax a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru u dospívajících
pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím
u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a léčených
perorálně tenofovir-disoproxilem v dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně granulíchpacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce
6,5 mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxil 245 mg nebyly prováděny u dětí mladších
12 let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká
při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/minledvin je průměrná hodnota z 2 185 resp. 15 985 Doporučená dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, se zvětšeným intervalem mezi dávkami,
by měla vést k vyšší vrcholové koncentraci plazmy a nižší hodnoty Cmin u pacientů s poruchou funkce
ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin dialýzou, kdy po 48 hodinách dosáhla střední hodnoty Cmax 1 032 ng/ml a střední hodnoty AUC0-48h
42 857 ng·h/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg modifikoval u dospělých
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u pacientů, kteří již mají ESRD a potřebují dialýzu

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez
hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování
Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater
hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatně
změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné
223 310 740
Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních
mononukleárech fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze
studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické
expozici, které jsou významné pro klinické použití, zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles
koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie kostní hustota vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se
vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání
na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné
výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu
neplánované syntézy DNA Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních
tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné
pro člověka.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na
parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index
životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

Hodnocení rizika pro životní prostředí Léčivá látka tenofovir-disoproxil a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním
prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý škrob

Potahová vrstva tablety
Triacetin Hypromelosa Hlinitý lak indigokarmínu Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem, která obsahuje 30 potahovaných tablet a silikagelový vysoušeč.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými
tabletami a krabička obsahující 90 všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/EU/1/01/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. února Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Viread 33 mg/g granule

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna odměrka má obsah jednoho gramu granulí, který obsahuje tenofovirum disoproxilum 33 mg

Pomocná látka se známým účinkem
Jeden gram granulí obsahuje 622 mg mannitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Granule.

Bílé chuťově maskované obalené granule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Infekce HIV-Granule Viread 33 mg/g jsou indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky
k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které
zabraňují použití látek první volby, ve věku 2 až < 6 let a ve věku nad 6 let, u kterých není vhodné
podávání pevné lékové formy.

Granule Viread 33 mg/g jsou také indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými
přípravky k léčbě dospělých, infikovaných HIV-1, u kterých není vhodné podávání pevné lékové
formy.

Přínos přípravku Viread k léčbě infekce HIV-1 u dospělých je založen na výsledcích jedné studie
s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží kde byl přípravek Viread přidáván ke stabilní původní terapii antiretrovirově léčených, u kterých došlo k časnému virologickému selhání s většinou pacientů, kteří měli < 5 000 kopií/ml
Rozhodnutí o použití přípravku Viread k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky
je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.

Hepatitida B
Granule Viread 33 mg/g jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých, u kterých není
vhodné podávání pevné lékové formy:

• s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale
zvýšenými hladinami sérové alanin aminotransferázy aktivním zánětem a/nebo fibrózou
• s prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin
• s jaterní dekompenzací
Granule Viread 33 mg/g jsou také indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů
ve věku 2 až < 18 let, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy:

• s kompenzovaným onemocněním jater a prokázaným aktivním onemocněním imunitního
systému, tj. aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT nebo
histologicky prokázaným středně závažným až závažným zánětem a/nebo fibrózou. Co se týče
rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV a/nebo s léčbou chronické
hepatitidy B.

Dávkování

HIV-1 a chronická hepatitida B:

Dospělí a dospívající ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg:
Doporučená dávka přípravku Viread k léčbě HIV nebo k léčbě chronické hepatitidy B je 245 mg, což
odpovídá 7,5 odměrkám granulí jednou denně užívaným perorálně spolu s jídlem.

Přípravek Viread je rovněž dostupný jako 245 mg potahované tablety k léčbě infekce HIV-1 a
chronické hepatitidy B u dospělých a dospívajících ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností
≥ 35 kg.

Děti ve věku 2 až < 12 let:
Doporučená dávka je 6,5 mg tenofovir-disoproxilu na kilogram tělesné hmotnosti jednou denně,
užívaných spolu s jídlem. Viz Tabulka 1.

Pro dávku granulí 6,5 mg/kg jsou k dispozici jen omezené údaje. Proto je potřebné pozorné sledování
účinnosti a bezpečnosti.

Tabulka 1: Dávkování u dětí ve věku 2 až < 12 let

Tělesná hmotnost Počet odměrek granulí
Celková dávka GLVRSUR[LOX10 až < 12 2 12 až < 14 2,5 14 až < 17 3 17 až < 19 3,5 19 až < 22 4 22 až < 24 4,5 24 až < 27 5 27 až < 29 5,5 29 až < 32 6 32 až < 34 6,5 34 až < 35 7 ≥ 35 7,5
Přípravek Viread je rovněž dostupný jako 123 mg, 163 mg, 204 mg potahované tablety k léčbě infekce
HIV-1 a chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti
≥ 17 až < 35 kg, u kterých je vhodné podávání pevné lékové formy. Další informace naleznete v
souhrnech údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.

Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů potřeb jednotlivých pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně
hodnoty histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při
pokračující léčbě je nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku mutací viru hepatitidy
B a nejistot týkajících se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity
Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru
trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u
pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.

Trvání léčby u dospělých a pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou B

Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:

- U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně
12 měsíců po potvrzení sérokonverze HBe HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsícůsérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější virologický relaps.

- U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do sérokonverze
HBs, nebo do ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení stabilní
virologické suprese pravidelně kontrolují sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější
virologický relaps. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje
pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta
ještě vhodné.

U dospělých pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo s cirhózou se ukončení léčby
nedoporučuje.

Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Viread s jídlem a vrátit se k normálnímu
rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo více než 12 hodin od
doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít
vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Viread, má užít další dávku. Jestliže pacient
zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Viread, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů
starších 65 let
Porucha funkce ledvin
Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí.

Dospělí
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin
s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko. U
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min se doporučuje upravit dávku použitím tenofovir-
disoproxilu ve formě granulí 33 mg/g.

Lehká porucha funkce ledvin Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu,
což odpovídá 7,5 odměrkám granulí jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Na základě modelů farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců
neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění
ledvin vyžadujícího hemodialýzu, se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou dávky tenofovir-disoproxilu ve formě granulí 33 mg/g. Údaje z těchto farmakokinetických modelůy
nebyly v klinických studiích potvrzeny. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou
odpověď na léčbu a funkci ledvin
Středně těžká porucha funkce ledvin Doporučuje se podávat 132 mg denně.

Těžká porucha funkce ledvin U pacientů s clearance kreatininu 20-29 ml/min: Doporučuje se podávat 65 mg disoproxilu ve formě granulí 33 mg/g jednou denně.

U pacientů s clearance kreatininu 10-19 ml/min: Doporučuje se podávat 33 mg disoproxilu ve formě granulí 33 mg/g jednou denně.

Hemodialyzovaní pacienti: 16,5 mg může podávat po ukončení každého 4hodinového cyklu hemodialýzy.

Tyto úpravy dávkování nebyly potvrzeny v klinických studiích. Proto je nutné pozorně sledovat
klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin
Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu
< 10 ml/min.

Pediatričtí pacienti
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
Jestliže se přeruší léčba přípravkem Viread u pacientů s chronickou hepatitidou B současně
infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky
exacerbace hepatitidy

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 nebo dětí s chronickou
hepatitidou B ve věku méně než 2 roky nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Granule Viread se odměřují pomocí dodané dávkovací odměrky. Jedna zarovnaná odměrka obsahuje
g granulí, který obsahuje 33 mg tenofovir-disoproxilu . Granule Viread je třeba smíchat v nádobce
s měkkou potravou, kterou není třeba žvýkat, jako je například jogurt, jablečný protlak nebo kojenecká
výživa. Na jednu zarovnanou odměrku granulí je potřeba jedna polévková lžíce potravy. Celou směs je třeba ihned požít. Přípravek Viread granule se nesmí míchat s tekutinami.

Přípravek Viread se má užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování protilátek proti HIV
Hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminovanou krví. I nadále
musí být dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil
nebo tenofovir-alafenamid.
- Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV
pacientů, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako
s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie
Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu
u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů
bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější
sledování funkce ledvin.

Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil sérové fosfáty < 1,5 mg/dl nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit
funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči
pod 50 ml/min nebo sérové fosfáty klesly pod 1,0 mg/dl přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit
v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván
s NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovanými těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem
proteázy pečlivě vyhodnoceno.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
léčivý přípravekčástečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden bod 4.5
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s
poruchou funkce ledvin
Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici
jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se proto má používat pouze v případě, že potenciální přínos
léčby převažuje její možné riziko. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
ledvin
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala
tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v proximálním femuru a v páteři
u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími
hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144. týdnu. Pokles
BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko
vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu
144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení
dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické
režimy.

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují nejistoty. Kromě toho není
možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro
adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro
vhodné sledování během léčby
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let
Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin sledovány během léčby stejně jako u dospělých
Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči tubulopatiemá být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce
ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin
během léčby tenofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti
Přípravek Viread může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním
tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů nutné pozorně sledovat jaterní, žlučové a ledvinové parametry.

Exacerbace hepatitidy:
Vzplanutí během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých
pacientů vzrůst sérová hladina ALT zpravidla nejsou tyto nárůsty sérové hladiny ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového
bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem
dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Vzplanutí po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří
přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá
se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně smrtelných
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů
s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace
hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s jaterní
dekompenzací.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence viru HIV se má u
pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného
kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické
aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii CARTzpůsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení
nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí
clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby infekce HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy nebo darunaviremledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty
se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipázemies pozdním nástupem takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění choroba a autoimunitní hepatitidase mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem.

Granule Viread obsahují mannitol, který může mít mírný projímavý účinek.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo
pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-
disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.

Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými
přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci
prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,
pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé
přípravky
Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při
jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.

Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 2 níže

Tabulka 2: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
ANTIINFEKTIVA
$QWLUHWURYLURWLND
,QKLELWRU\Atazanavir/ritonavir
Atazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin bod 4.4Lopinavir/Lopinavir/ritonavir: 
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
lopinaviru/ritonaviru.
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin bod 4.4Darunavir/Darunavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
darunaviru/ritonaviru.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin bod 4.4Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
NRTI
Didanosin Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu má
za následek 40-60% zvýšení
systémové expozice
didanosinu.
Současné podávání tenofovirdidanosinu se nedoporučuje
Zvýšená systémová expozice didanosinu
může zvýšit riziko nežádoucích účinků
spojených s užíváním didanosinu. Vzácně
byly zaznamenány případy pankreatitidy a
laktátové acidózy, někdy fatální. Současné
podávání tenofovir-disoproxilu
a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo
spojováno s výrazným snížením počtu
buněk CD4, pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce zvyšující hladinu
fosforylovaného Snížení dávky didanosinu na 250 mg
současně podávané s tenofovir-
disoproxilem mělo za následek vysoký
výskyt virologického selhání v rámci
několika testovaných kombinací léčby
infekce +,9-1.
Adefovir-dipivoxil $8&Cmax: ↔
Tenofovir-disoproxil se nemá podávat
současně s adefovir-dipivoxilem bod 4.4Entekavir AUC: ↔ 
䌀浡砀: ↔
Při současném podávání tenofovirⴀ
摩farmakokinetickým interakcím.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir
atazanavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
AUC: ↑ 96%
Cmax: ↑ 68%
Cmin: ↑ 118%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑癡ze současného podání tenofovir-
disoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru
a atazanaviru/ritonaviru mohou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy,
má být tato kombinace podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
darunavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 37%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑癡ze současného podání tenofovir-
disoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru
a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy,
může tato kombinace být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 34%
Cmin: ↓ 34%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Ledipasvir/sofosbuvir 
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
dolutegravir emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115% 
Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
atazanavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a atazanaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
darunavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
Cmax: ↓ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
lopinavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%

Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔ 
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a lopinaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
raltegravir
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 46%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Sofosbuvir/velpatasvir 
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓ 47%
Cmin: ↓ 57%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 81%
Cmax: ↑ 77%
Cmin: ↑sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu se
očekává pokles plazmatických koncentrací
velpatasviru. Současné podávání
sofosbuviru/velpatasviru s režimy
obsahujícími efavirenz se nedoporučuje.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
emtricitabine/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg+100 mg q.d.darunavir ritonavir emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: N/A

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143%
Cmax:↑ 72%
Cmin: ↑ 300%

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34%

Ritonavir:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 60%
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 48%
Cmin: ↑tenofoviru vyplývající ze současného
podání
sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru a
darunaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální
změna AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25%
Cmin: ↔ 
Není nutná žádná úprava dávkování. 
㄀výsledky.
Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných u pacientů
infikovaných HCV.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem,
efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí
norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým
interakcím.

Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na
zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje
riziko přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám,
v kombinaci s imunoglobulinem proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí.

Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou
infekcí HBV podáván tenofovir-disoproxil až 2. měsíc po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze
získaných údajů nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.

Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.

Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců
mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly
u kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir-
disoproxil mohou kojit.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby
své děti nekojily.

Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být
informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie syndromuU pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin
HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci
s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti
z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
v tabulce 3.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými dospělými
pacienty, kteří dostávali tenofovir-disoproxil antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených dospělých pacientů dostávalo
tenofovir-disoproxil 245 mg efavirenzem po 144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxilem
245 mg denně pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem
tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min rovniceledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, uváděný u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem,
-1,41 ml/min za rok rovnice MDRD
Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní
dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxil
Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7% pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9% pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami
zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné
rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo u 16% ze skupiny s entekavirem selhání tolerance. Třináct procent disoproxilem, 13 % disoproxilem a 9% kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu< 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13% s tenofovir-disoproxilem, 11% disoproxilem a 14% 18% spolu s tenofovir-disoproxilem a 9%
Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měly vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků
Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní k lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené
studii disoproxil identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté
< 1/1 000
Tabulka 3 : Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a po uvedení na trh

Četnost Tenofovir-GLVRSUR[LO
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieMéně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Četnost Tenofovir-disoproxil
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Časté: bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšená hladina aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: rabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: osteomalacie Poruchy ledvin a močových cest: 
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie 噺Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: 
Velmi časté:Časté:přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích
nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle
statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu
Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profiluse zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance
kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy
funkce ledvin HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými lékyfunkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem
Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je
známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při
léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení
léčby
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT
o > 10násobek ULN 2,6% pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT byl
týdnů a stav se normalizoval během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se snížením
virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny ALT.
Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po
přerušení terapie infekce HBV

Pediatrická populace

HIV-Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352placebo/srovnávací účinný přípravek bod 5.1byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u
dospělých
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na
tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin

Osm z 89 pediatrických pacientů renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo
odhadovanou rychlost glomerulární filtrace měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-
disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii 106 dospívajících pacientů užívali tenofovir-disoproxil 245 mg GS-US-174-014448 týdnů užívali tenofovir-disoproxil pediatrických pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil byly shodné s účinky pozorovanými v
klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých nežádoucích účinků a 5.1
U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo
Další zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin
léčených přípravkem Viread se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R bod 4.4vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy mutations, TAMsvykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg .

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml < 5 000 kopií/mlizolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA tenofovir-disoproxilu 245 mg disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
48 týdnů byl 41%, resp. 18%tenofovir-disoproxilem 245 mg .

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy selháníresp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84%, resp. 80% ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp.
68% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin disoproxilu 245 mg , resp. skupině stavudinuod výchozího stavu podobná u obou léčených skupin +283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg , resp. skupině stavudinupozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí
HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila u poněkud vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
v aktivní kontrolní skupině lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro
na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až
1,5 μmol/l s hodnotami CC50
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí k tenofovir-disoproxilu
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistentcí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty
s výchozí mutací spojenou s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu GS-US-174-0103Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 4 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 léčených
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózyvětšími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi
Knodellova skóre fibrózy
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-0102 pacientiStudie 174-0103 pacienti245 mg
n = 10 mg
n = 吀245 mg
n = Adefovir-dipivoxil
10 mg
n = Kompletní
odpověď HistologieHistologická
odpověď 㜲Medián snížení 
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc
-4,7* -4,0 -6,4* -3,+%9< 400 kopií/ml
 
 
㘳 
 
 
ᆪ 
ALT一潲 
㜶 
 
㜷 
 
㘀㠪 
 
SérologieHBeAg
Ztráta/sérokonverze 
 
neuplatňuje se

neuplatňuje se


HBsAg
Ztráta/sérokonverze
0/0a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre
nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
s adefovir-dipivoxilem dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69% pro tenofovir-disoproxil, 9% pro adefovir-dipivoxil
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy
abnormální ALT GS-US-174-0103. Čtyřicet devět z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno
lamivudinem. 73% pacientů již léčených nukleosidy a 69% pacientů dosud neléčených nukleosidy
dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90% pacientů již léčených nukleosidy a 88% pacientů dosud
neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT
ve výchozím stavu a 88% pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA
< 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mgna otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77%, resp. 61% pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384 týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při udržovací léčbě tenofovir-disoproxilem tabulky 5 a 6 níže
Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0102 瑥n = Týden 㤶HBV DNA90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 $/7 Normalizované
ALTd
72 73 67 70SérologieHBeAg
Ztráta/séro-
konverze

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se
+%V$J
=WUiWDVpUR-
konverze
0/0před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího
uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Tabulka 6: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z瑥n = Týden 㤶HBV DNA76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 $/7 Normalizované
ALTd
60HBeAg
Ztráta/séro-
konverze
HBsAg
Ztráta/séro-
konverze

26/

29/

34/
 
38/
 
37/
 
30/
 
24/
 
33/

36/
 
38/

40/

35/

5/

8/
6g

11/
8g

11/
8l

12/
8l

15/
12l

6/

8/
7g

8/
7g

10/
10l

11/
10l

13/
11l
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po
přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu Devadesát pět procent cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy
nezaznamenalo 26% cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 7: Histologická odpověď HBeAg pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-0102
Studie 174-0103
吀245 mg
n = 250c
Přechod z摩灩癯tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 125搀 
吀245 mg
n = 176c
Přechod z摩灩癯tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 90搀 
Histologická
odpověďa,b >@

>@

>@
>@
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater
17 jedinců v obou studiíchb Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml
61% pacientů normální ALT ve 48.týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií ≥ 1 000 kopií/mlbylo 57% pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60% pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66% k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA testu HBV Roche Cobas Taqmandisoproxilem obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu
emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu a entekaviru disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20% dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti
bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74% a 94% < 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem,
Tabulka 8: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
Emtricitabin 200瑥䔀湴n = Selhání tolerance přerušení léčby z důvodu
nežádoucího účinku který se
objevil během léčbyn Potvrzené zvýšení hladiny
sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl oproti výchozímu
stavu nebo potvrzená hladina
sérového fosfátu < 2 mg/dl
n HBV DNA n n 31/44 ALT n 一25/44 ≥ 2bodové snížení v skóre
CPT oproti výchozímu stavu
n 7/27 Průměrná změna v skóre
CPT oproti výchozímu stavu
MELD Liver Disease, Model pro
terminální stadium
onemocnění jatervýchozímu stavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50% léčených tenofovir-disoproxilem, 76% s tenofovir-disoproxilem a 52% < 400 kopií/ml ve 168. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. Týdnu Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii s kompenzovaným onemocněním jater, viremií rezistence k lamivudinu mutace spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo
randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s
emtricitabinem plus tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi
oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5% pacientů HBeAg negativních, 47,5%
bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota
ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze
139 pacientů hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů 68 pacientů do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k anti-HBs
sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem
došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBs sérokonverzi.

Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních léčbou tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem,
bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové
testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Dvě stě patnáct HBeAg negativních léčbou adefovir-dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem bylo
testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování,
provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavuaž 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna
žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro
pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta
nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu na
začátku studie tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické
epizodě k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby pro 2 ze
pacientů. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k
tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii s mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu na začátku studiedisoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu v 72. týdnu pacientů dostávalo nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou
tenofovir-disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu 144. týdnu aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, pro 9 z 10 pacientů ve 48.
týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze
pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA
> 400 kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192. týdne žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace

HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil s optimalizovaným základním režimem důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě
extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře
o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml
ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace
HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u
žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a
HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA
≥ 105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo placebo mohli být již léčeni režimy na základě interferonu perorální nukleozidovou/nukleotidovou léčbou infekce HBV neobsahující tenofovir-disoproxil
disoproxilem celkem 88% HBV DNA < 400 kopií/ml. Sedmdesát čtyři procent pacientů disoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31% užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud
neléčených nukleosidy/nukleotidy včetně pacientů rezistentních na lamivudin nukleosidy/nukleotidy, 84% pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83% pacientů rezistentních
na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených
nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96% imunologicky aktivních pacientů skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0% < 400 kopií/ml. Sedmdesát pět procent tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34% ve skupině užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u
pacientů, kteří dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem skupině tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml.
Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
< 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem PLB-tenofovir-disoproxil192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil byl 75,8% začátku studie, a 100,0% Podobné zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil a PLB-tenofovir-
disoproxil
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu


Začátek studie 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
GLVRSUR[LO-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrné Z-skóre
BMD bederní
páteře−0,42
-0,26
-0,49
-0,23
-0,37
-0,Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD bederní páteře
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,06
0,10
0,02
-0,Průměrné 䉍těla−0,19
−0,−0, −0,12
−0,38
−0,Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD celého těla
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
−0,16
0,-0,-0,19
Alespoň 6% pokles
BMD bederní páteřeNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥 
1,9% 
⠱3,8% 
⠲3,7% 
⠲Alespoň 6% pokles
BMD celého tělaNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥1,9% 
⠱Průměrný nárůst
BMD bederní páteře
v % 
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Průměrný nárůst
BMD celého tělaNeuplatňuje
獥 
Neuplatňuje
獥a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let
s chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA >105 kopií/ml a ALT >1,5násobek horní hranice normy skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % 2724 %
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní,
v porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C s nižším a podobným výskytem genotypu A a B skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem < 400 kopií/ml zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF < 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách
TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % laboratořívykazovala sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin
nevykazovaly sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve
192. týdnu byly zachovány u všech genotypů A, B a C týdnu byla přesto pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D zlepšením v porovnání s výsledky ve 48. týdnu
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 10: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, ve 48. a 192. týdnu

Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z䈀䵄páteře -0,-0,-0,-0,skóre BMD
bederní páteře
studie
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se
-0,0,-0,0,Průměrné Z䈀䴀䐠celého těla
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD celého
těla začátku studie
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se
−0,0,-0,0,Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
bederní páteřeNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
celého tělaNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Průměrný nárůst
䈀䵄páteře vNeuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Průměrný nárůst
BMD celého těla
v 
1HXSODW
XMH
se
Neuplatňuje
se 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
a Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Viread u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil
rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu
s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a
během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-
disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi
tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně
40% a Cmax přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se střední Cmax
v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu spolu
s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg.
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev k proteinu plasmy nebo séra byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí koncentrace
tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv
hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80% dávky v nezměněném stavu.
Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po
perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry multirezistentní protein 4
Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí
Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů
HIV-1 ve věku 2 až < 12 let užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo 6,5 mg tenofovir-disoproxilu /kg
tělesné hmotnosti až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících
dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Tabulka 11: Průměrné věkových skupin u pediatrických pacientů

Dávka a léková forma 245 mg potahované tablety
12 až < 18 let 6.5 mg/kg granule
až < 12 let 䌀浡砀Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů 12 až < 18 letbyla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a léčených
perorálně tenofovir-disoproxilem v denní dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti granulíchpacientů ve věku 2 až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce 6,5 mg/kg
jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u dětí mladších 2 let.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká
při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/minledvin je průměrná hodnota z 2 185 resp. 15 985
Ke stanovení doporučení ohledně dávky a intervalu mezi dávkami pro dospělé pacienty s různými
stupni poruchy funkce ledvin byly použity modely farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou
u dospělých jedinců neinfikovaných HIV ani HBV s různými stupni poruchy funkce ledvin bod 4.2
Pro dospělé pacienty s vypočtenou clearance kreatininu resp. 10 až 19 ml/min se doporučují dávky 132 mg, 65 mg a 33 mg tenofovir-disoproxilu ve formě
granulí jednou denně. I když se neočekává, že by tyto dávky přesně odrážely farmakokinetický profil
tenofoviru u pacientů s normální funkcí ledvin léčených tenofovir-disoproxilem ve formě
potahovaných tablet 245 mg, považují se za nejlepší poměr přínosu a rizika pro pacienty s poruchou
funkce ledvin.

U jedinců v terminálním stádiu onemocnění ledvin ukončení hemodialýzy předpokládanou systémovou akumulaci tenofoviru na přibližně 2násobek
expozice ve srovnání s hodnotami pozorovanými u pacientů s normální renální funkcí užívajících
tenofovir-disoproxil ve formě potahovaných tablet 245 mg. Toto doporučené dávkování vyvažuje
potřebu omezit akumulaci léku při snaze udržovat dostatečné koncentrace tenofoviru během intervalu
mezi dávkami podobné minimálním koncentracím pozorovaným u pacientů s normální funkcí ledvin
léčených tenofovir-disoproxilem ve formě potahovaných tablet 245 mg.

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez
hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování
Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater
hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatně
změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné
223 310 740
Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních
mononukleárech fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze
studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické
expozici, které jsou významné pro klinické použití, zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles
koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie kostní hustota vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se
vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání
na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné
výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu
neplánované syntézy DNA Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních
tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné
pro člověka.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na
parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index
životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

Hodnocení rizika pro životní prostředí Léčivá látka tenofovir-disoproxil a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním
prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ethylcelulosa Hyprolosa Mannitol Oxid křemičitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem, která obsahuje 60 g granulí a dávkovací odměrku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. února Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Takeda GmbH
Lehnitzstrasse 70-D-16515 Oranienburg
Německo

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Viread 123 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 123 mg fumaras

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.
30 tablet.

90 90

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/200/004 30 potahovaných tablet.
EU/1/01/200/005 90

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Viread 123 mg [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. [Pouze na vnějším obalu]


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
[Pouze na vnějším obalu]

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Viread 163 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 163 mg fumaras

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.
30 tablet.

90 90

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/200/006 30 potahovaných tablet.
EU/1/01/200/007 90

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Viread 163 mg [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. [Pouze na vnějším obalu]


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
[Pouze na vnějším obalu]

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Viread 204 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 204 mg fumaras

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.
30 tablet.

90 90

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/200/008 30 potahovaných tablet.
EU/1/01/200/009 90

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Viread 204 mg [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. [Pouze na vnějším obalu]


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
[Pouze na vnějším obalu]

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Viread 245 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg fumaras

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.
30 tablet.

90 90

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/200/001 30 potahovaných tablet.
EU/1/01/200/002 90

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Viread 245 mg [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. [Pouze na vnějším obalu]


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
[Pouze na vnějším obalu]

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Viread 33 mg/g granule
tenofovirum disoproxilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna odměrka obsahuje jeden gram granulí, který obsahuje tenofovirum disoproxilum 33 mg formě tenofoviri disoproxili fumaras

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje mannitol.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

60 g granulí.

Používejte s dodávanou dávkovací odměrkou.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Viread granule [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. [Pouze na vnějším obalu]


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
[Pouze na vnějším obalu]
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Viread 123 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vaše dítě začne tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se lékaře nebo lékárníka Vašeho dítěte.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl
by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vaše dítě.
- Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Viread užívat
3. Jak se přípravek Viread užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Viread uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

Přípravek Viread obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxil. Tato léčivá látka patří do skupiny
antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají k léčbě infekce HIV nebo HBV nebo
obou. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně znám jako NRTI
enzymů aby se viry mohly rozmnožovat. U HIV má být přípravek Viread vždy užíván s jinými léčivými
přípravky.

Tablety Viread 123 mg se používají k léčbě infekce HIV
Tablety Viread 123 mg jsou určeny k léčbě dětí. Jsou vhodné pouze pro:
• děti ve věku od 6 do méně než 12 let,
• o tělesné hmotnosti od 17 kg do méně než 22 kg,
• které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje
rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

Tablety Viread 123 mg se používají k léčbě chronické hepatitidy B infekce virem HBV
Tablety Viread 123 mg jsou určeny k léčbě dětí. Jsou vhodné pouze pro:
• děti ve věku od 6 do méně než 12 let,
• o tělesné hmotnosti od 17 kg do méně než 22 kg

Aby bylo Vaše dítě léčeno přípravkem Viread pro HBV, nemusí mít infekci HIV.

Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Viread se u Vašeho dítěte mohou dále
vyvíjet infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV. Vaše dítě může rovněž přenášet HBV
na další jedince, proto je důležité dodržovat opatření, aby se předešlo infekci dalších osob.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Viread užívat

Nepodávejte přípravek Viread

• Jestliže je Vaše dítě alergické na tenofovir, tenofovir-disoproxil nebo na kteroukoliv další
složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.

nepodávejte.

Upozornění a opatření

• U HIV jsou tablety Viread 123 mg vhodné pouze pro děti, které již byly léčeny jinými léky
proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily
nežádoucí účinky.

• Zkontrolujte věk a tělesnou hmotnost svého dítěte, abyste zjistilViread 123 mg vhodné; viz bod Děti a dospívající.

Před podáním přípravku Viread se poraďte s lékařem nebo lékárníkem svého dítěte.

• Přípravek Viread nesnižuje riziko přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krevní
kontaminací. Poraďte se s lékařem svého dítěte o opatřeních potřebných k zabránění přenosu
infekce na další osoby.

• Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem svého dítěte, pokud má Vaše dítě onemocnění
ledvin nebo zda jeho testy ukazovaly na problémy s ledvinami. Přípravek Viread nesmí být
podáván dětem, které mají problémy s ledvinami. Přípravek Viread může při léčbě ovlivňovat
ledviny Vašeho dítěte. Před zahájením léčby může lékař Vašeho dítěte nechat udělat krevní
testy, aby vyhodnotil funkce jeho ledvin. Lékař může Vašemu dítěti v průběhu léčby rovněž
nechat udělat krevní testy na sledování funkce jeho ledvin.

Přípravek Viread obvykle není užíván s jinými léčivy, která mohou poškodit ledviny Vašeho
dítěte Vašeho dítěte sledovat funkci jeho ledvin jednou týdně.

• Kostní poruchy. U některých dospělých pacientů s HIV se může při užívání kombinované
antiretrovirové terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza způsobené nedostatečným zásobením kosti krvípoužívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné
hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění.
Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom lékaře
svého dítěte.

Kostní poruchy ke zlomeninámbod 4, Možné nežádoucí účinkylékaře svého dítěte.

Tenofovir-disoproxil může také způsobit úbytek kostní hmoty. Nejvýraznější úbytek kostní
hmoty byl pozorován v klinických studiích, kdy byli pacienti léčeni tenofovir-disoproxilem v
kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy.

Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých
a pediatrických pacientů jsou celkově nejisté.

Pokud Vaše dítě trpí osteoporózou, informujte o tom lékaře svého dítěte. U pacientů
s osteoporózou je vyšší riziko zlomenin.

• Informujte lékaře svého dítěte, prodělalo-li Vaše dítě v minulosti jaterní onemocnění,
včetně hepatitidy hepatitidy B nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a
potenciálně smrtelných jaterních komplikací. Jestliže Vaše dítě trpí infekcí hepatitidy B, jeho
lékař pečlivě zváží pro něj nejlepší léčbu. Prodělalo-li Vaše dítě v minulosti jaterní onemocnění
nebo chronickou infekci hepatitidy B, může jeho lékař provádět krevní testy, aby sledoval
funkci jeho jater.

• Sledujte příznaky infekcí. Trpí-li Vaše dítě HIV infekcí v pokročilém stádiu další infekci, mohou se u něj při zahájení léčby přípravkem Viread objevit příznaky infekce a
zánětu nebo může dojít ke zhoršení příznaků infekce již existující. Tyto příznaky naznačují, že
zlepšující se imunitní systém Vašeho dítěte zdolává infekci. Dávejte pozor, zda se u vašeho
dítěte neobjeví známky zánětu nebo infekce brzy poté, co Vaše dítě začne přípravek Viread
užívat. Všimnete-li si známky zánětu nebo infekce, informujte ihned lékaře svého dítěte.

Jakmile začne Vaše dítě užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u něj kromě
oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění imunitní systém napadá zdravé tkáněměsíců po zahájení léčby. Pokud u Vašeho dítěte zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné
příznaky jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující
směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, informujte ihned lékaře svého
dítěte a požádejte o nezbytnou léčbu.

Děti a dospívající

Tablety Viread 123 mg jsou vhodné pouze pro:
• děti infikované virem HIV-1 ve věku od 6 do méně než 12 let o tělesné hmotnosti od 17 kg
do méně než 22 kg, které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v
důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

• děti infikované virem HBV ve věku od 6 do méně než 12 let o tělesné hmotnosti od 17 kg
do méně než 22 kg.

Tablety Viread 123 mg nejsou vhodné pro následující skupiny pacientů:
• Nevhodné pro děti o tělesné hmotnosti nižší než 17 kg a vyšší než 22 kg. Kontaktujte lékaře
svého dítěte, pokud je tělesná hmotnost Vašeho dítěte jiná, než je povoleno.
• Nevhodné pro děti a dospívající mladší 6 let nebo ve věku 12 let a více.

Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Viread užívá.

Další léčivé přípravky a přípravek Viread

Informujte lékaře nebo lékárníka Vašeho dítěte o všech lécích, které užívá, které v nedávné době
užívalo nebo které možná bude užívat.

• Pokud má Vaše dítě infekci HBV i HIV, nevysazujte žádné léky proti HIV předepsané
lékařem Vašeho dítěte, když zahajuje léčbu přípravkem Viread.

• Přípravek Viread nepodávejte, jestliže Vaše dítě již užívá jiné přípravky obsahující tenofovir-
disoproxil nebo tenofovir-alafenamid. Nepodávejte přípravek Viread současně s přípravky,
které obsahují adefovir-dipivoxil
• Je velmi důležité, abyste informovalléčiva, která mohou poškodit ledviny.

Ty zahrnují:
• aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin • amfotericin B • foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir • interleukin-2 • adefovir-dipivoxil • takrolimus • nesteroidní protizánětlivá léčiva
• Jiná léčiva obsahující didanosin s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu didanosinu v krvi a
snížit počet buněk CD4. Ve vzácných případech byly při současném užívání léčiv obsahujících
tenofovir-disoproxil a didanosin hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová acidóza kyseliny mléčné v krvibude Vaše dítě léčit kombinací tenofoviru a didanosinu.

• Rovněž je důležité informovat lékaře, jestliže vaše dítě užívá ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir k léčbě infekce hepatitidy C.

Přípravek Viread s jídlem a pitím

Podávejte přípravek Viread spolu s jídlem
Těhotenství a kojení

Pokud je Vaše dcera těhotná nebo kojí, nebo se domnívá, že může být těhotná, poraďte se s jejím
lékařem nebo lékárníkem dříve, než začne tento přípravek užívat.

• Pokud Vaše dcera v průběhu těhotenství užívala přípravek Viread, může její lékař požadovat
v zájmu sledování vývoje jejího dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž
matky užívaly v průběhu těhotenství léčivé přípravky jako Viread ochrany proti viru nad rizikem nežádoucích účinků.

• Pokud Vaše dcera má HBV a její dítě dostalo léčbu k prevenci přenosu viru hepatitidy B při
narození, může být schopná kojit své dítě, ale nejprve se poraďte s lékařem Vaší dcery, abyste
získali více informací.

• U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem
může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým
lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Viread může být příčinou závratí. Pocítí-li Vaše dítě při užívání přípravku Viread závratě,
nesmí řídit dopravní prostředek, jezdit na kole ani obsluhovat přístroje nebo stroje.

Přípravek Viread obsahuje laktosu

Než dáte svému dítěti Viread, řekněte to jeho lékaři. Pokud Vám lékař Vašeho dítěte sdělil, že Vaše
dítě nesnáší některé cukry, poraďte se s jeho lékařem, než začne tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Viread obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Viread užívá

Vaše dítě musí vždy užívat tento přípravek přesně podle pokynů jeho lékaře nebo lékárníka.
Pokud si nejste jistý
Doporučená dávka přípravku je:
• Děti ve věku od 6 do méně než 12 let s tělesnou hmotností od 17 kg do méně než 22 kg:
tableta denně s jídlem
Lékař Vašeho dítěte bude sledovat jeho tělesnou hmotnost.

Vaše dítě musí vždy užívat dávku doporučenou jeho lékařem. Tím se zajistí plná účinnost
přípravku a omezí riziko vzniku odolnosti nenařídí lékař Vašeho dítěte.

U HIV předepíše lékař Vašeho dítětepřípravek Viread spolu s dalšími antiretrovirovými léky.

Informace týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete
v příslušných příbalových informacích.

Jestliže Vaše dítě užilo více přípravku Viread, než mělo

Pokud Vaše dítě náhodně požije příliš mnoho tablet přípravku Viread, může být u něj větší riziko
výskytu možných nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem nežádoucí účinky. Kontaktujte lékaře svého dítěte nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o
radu. Mějte u sebe lahvičku s tabletami, abyste mohl
Jestliže Vaše dítě zapomnělo užít přípravek Viread

Je důležité, aby Vaše dítě žádnou dávku přípravku Viread nevynechalo. Pokud Vaše dítě zapomene
užít dávku, zjistěte, jaká doba uplynula od doby, kdy ji mělo užít.

• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, podejte dávku,
jakmile to bude možné, a pak podejte následující dávku v běžném čase.

• Pokud již uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy Vaše dítě mělo přípravek užít,
zapomenutou dávku nepodávejte. Vyčkejte a podejte následující dávku v běžném čase.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Zvrací-li Vaše dítě za méně než 1 hodinu po užití přípravku Viread, podejte mu další tabletu.
Není potřeba, aby dítě užívalo další tabletu v případě, že zvracelo za více než 1 hodinu po užití
přípravku Viread.

Jestliže Vaše dítě přestalo užívat přípravek Viread

Vaše dítě nesmí přestat užívat přípravek Viread bez porady s lékařem. Ukončení léčby přípravkem
Viread může snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař Vašeho dítěte.

Trpí-li Vaše dítě hepatitidou B nebo současně HIV a hepatitidou B důležité neukončovat léčbu přípravkem Viread, aniž byste to nejdříve konzultovaldítěte. U některých pacientů naznačovaly výsledky krevních testů nebo příznaky na to, že po ukončení
léčby přípravkem Viread u nich došlo ke zhoršení hepatitidy. V období několika měsíců po ukončení
léčby mohou být u Vašeho dítěte nezbytné krevní testy. U pacientů s pokročilým onemocněním jater
nebo cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje, protože by to mohlo vést ke zhoršení hepatitidy.

• Poraďte se s lékařem svého dítěte před tím, než Vaše dítě z jakýchkoliv důvodů přestane
přípravek Viread užívat, zejména v případě, jestliže zaznamenalo jakékoliv nežádoucí účinky
nebo trpí jiným onemocněním.

• Ihned informujte lékaře svého dítěte o nových nebo neobvyklých příznacích, které Vaše dítě
zaznamená po ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojovalhepatitidy B.

• Poraďte se s lékařem svého dítěte dříve, než začne Vaše dítě znovu užívat tablety Viread.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře nebo lékárníka
svého dítěte.


4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů
v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Lékař u Vašeho dítěte bude provádět vyšetření, aby tyto změny
zjistil.

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte lékaře svého dítěte

• Laktátová acidóza nežádoucí účinky mohou být příznaky laktátové acidózy:

• hluboké, rychlé dýchání
• ospalost
• nauzea, zvracení a bolesti břícha

 Domníváte-li se, že by Vaše dítě mohlo mít laktátovou acidózu, ihned vyhledejte jeho lékaře.

Další možné závažné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté
• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní

• poškození buněk ledvinných kanálků

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné
• zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně

• změny moči dítěte a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně
selhání ledvin

• měknutí kostí důvodu poškození buněk ledvinných kanálků

• nahromadění tuku v jaterních buňkách

informujte jeho lékaře.

Nejčastější nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté
• průjem, zvracení, nauzea, závratě, vyrážka, pocity slabosti

Testy mohou rovněž ukázat:

• snížení hladiny fosfátů v krvi

Další možné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou časté
• flatulence

Testy mohou rovněž ukázat:

• problémy s játry

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté
• rozpad svalové tkáně, bolest svalů či svalová slabost

Testy mohou rovněž ukázat:

• sníženou hladinu draslíku v krvi

• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi

• problémy se slinivkou břišní

Rozpad svalové tkáně, měknutí kostí ve svalech, svalová slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátů v krvi se mohou objevit z důvodu
poškození buněk ledvinných kanálků.

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné
• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater

• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Viread uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
{EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Viread obsahuje

- Léčivou látkou je tenofovirum. Jedna tableta přípravku Viread obsahuje tenofovirum
disoproxilum 123 mg
- Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulosa kroskarmelosy, monohydrát laktosy a magnesium-stearát laktosy, hypromelosa tablety. Viz bod 2 „Přípravek Viread obsahuje laktosu“.

Jak přípravek Viread vypadá a co obsahuje toto balení

Viread 123 mg potahované tablety jsou bílé trojúhelníkové potahované tablety o průměru 8,5 mm,
které mají na jedné straně vyraženo „GSI“ a na druhé straně „150“. Viread 123 mg potahované tablety
se dodávají v lahvičkách obsahujících 30 tablet. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel, které
musí být uchováno v lahvičce, protože pomáhá chránit tablety. Vysoušedlo silikagel je obsaženo v
samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno k vnitřnímu užití.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými
tabletami a krabička obsahující 3 lahvičky s 30 potahovanými tabletami. Na trhu nemusí být všechny
velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko

Výrobce:
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Lietuva 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika 
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 262
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Slovenija 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 6ORYHQVNiGilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44  
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Příbalová informace: informace pro uživatele

Viread 163 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vaše dítě začne tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se lékaře nebo lékárníka Vašeho dítěte.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl
by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vaše dítě.
- Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Viread užívat
3. Jak se přípravek Viread užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Viread uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

Přípravek Viread obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxil. Tato léčivá látka patří do skupiny
antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají k léčbě infekce HIV nebo HBV nebo
obou. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně znám jako NRTI
enzymů aby se viry mohly rozmnožovat. U HIV má být přípravek Viread vždy užíván s jinými léčivými
přípravky.

Tablety Viread 163 mg se používají k léčbě infekce HIV
Tablety Viread 163 mg jsou určeny k léčbě dětí. Jsou vhodné pouze pro:
• děti ve věku od 6 do méně než 12 let,
• o tělesné hmotnosti od 22 kg do méně než 28 kg,
• které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje
rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

Tablety Viread 163 mg se používají k léčbě chronické hepatitidy B infekce virem HBV
Tablety Viread 163 mg jsou určeny k léčbě dětí. Jsou vhodné pouze pro:
• děti ve věku od 6 do méně než 12 let,
• o tělesné hmotnosti od 22 kg do méně než 28 kg

Aby bylo Vaše dítě léčeno přípravkem Viread pro HBV, nemusí mít infekci HIV.

Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Viread se u Vašeho dítěte mohou dále
vyvíjet infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV. Vaše dítě může rovněž přenášet HBV
na další jedince, proto je důležité dodržovat opatření, aby se předešlo infekci dalších osob.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Viread užívat

Nepodávejte přípravek Viread

• Jestliže je Vaše dítě alergické na tenofovir, tenofovir-disoproxil nebo na kteroukoliv další
složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.

 Je-li tomu tak v případě Vašeho dítě, ihned informujte jeho lékaře a přípravek Viread
nepodávejte.

Upozornění a opatření

• U HIV jsou tablety Viread 163 mgvhodné pouze pro děti, které již byly léčeny jinými léky
proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily
nežádoucí účinky.

• Zkontrolujte věk a tělesnou hmotnost svého dítěte, abyste zjistilViread 163 mg vhodné; viz bod Děti a dospívající.

Před podáním přípravku Viread se poraďte s lékařem nebo lékárníkem svého dítěte.

• Přípravek Viread nesnižuje riziko přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krevní
kontaminací. Poraďte se s lékařem svého dítěte o opatřeních potřebných k zabránění přenosu
infekce na další osoby.

• Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem svého dítěte, pokud má Vaše dítě onemocnění
ledvin nebo zda jeho testy ukazovaly na problémy s ledvinami. Přípravek Viread nesmí být
podáván dětem, které mají problémy s ledvinami. Přípravek Viread může při léčbě ovlivňovat
ledviny Vašeho dítěte. Před zahájením léčby může lékař Vašeho dítěte nechat udělat krevní
testy, aby vyhodnotil funkce jeho ledvin. Lékař může Vašemu dítěti v průběhu léčby rovněž
nechat udělat krevní testy na sledování funkce jeho ledvin.

Přípravek Viread obvykle není užíván s jinými léčivy, která mohou poškodit ledviny Vašeho
dítěte Vašeho dítěte sledovat funkci jeho ledvin jednou týdně.

• Kostní poruchy. U některých dospělých pacientů s HIV se může při užívání kombinované
antiretrovirové terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza způsobené nedostatečným zásobením kosti krvípoužívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné
hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění.
Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom lékaře
svého dítěte.

Kostní poruchy ke zlomeninámbod 4, Možné nežádoucí účinkylékaře svého dítěte.

Tenofovir-disoproxil může také způsobit úbytek kostní hmoty. Nejvýraznější úbytek kostní
hmoty byl pozorován v klinických studiích, kdy byli pacienti léčeni tenofovir-disoproxilem v
kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy.

Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých
a pediatrických pacientů jsou celkově nejisté.

Pokud Vaše dítě trpí osteoporózou, informujte o tom lékaře svého dítěte. U pacientů
s osteoporózou je vyšší riziko zlomenin.

• Informujte lékaře svého dítěte, prodělalo-li Vaše dítě v minulosti jaterní onemocnění,
včetně hepatitidy hepatitidy B nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a
potenciálně smrtelných jaterních komplikací. Jestliže Vaše dítě trpí infekcí hepatitidy B, jeho
lékař pečlivě zváží pro něj nejlepší léčbu. Prodělalo-li Vaše dítě v minulosti jaterní onemocnění
nebo chronickou infekcí hepatitidy B, může jeho lékař provádět krevní testy, aby sledoval
funkci jeho jater.

• Sledujte příznaky infekcí. Trpí-li Vaše dítě HIV infekcí v pokročilém stádiu další infekci, mohou se u něj při zahájení léčby přípravkem Viread objevit příznaky infekce a
zánětu nebo může dojít ke zhoršení příznaků infekce již existující. Tyto příznaky naznačují, že
zlepšující se imunitní systém Vašeho dítěte zdolává infekci. Dávejte pozor, zda se u vašeho
dítěte neobjeví známky zánětu nebo infekce brzy poté, co Vaše dítě začne přípravek Viread
užívat. Všimnete-li si známky zánětu nebo infekce, informujte ihned lékaře svého dítěte.

Jakmile začne Vaše dítě užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u něj kromě
oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění imunitní systém napadá zdravé tkáněměsíců po zahájení léčby. Pokud u Vašeho dítěte zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné
příznaky jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující
směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, informujte ihned lékaře svého
dítěte a požádejte o nezbytnou léčbu.

Děti a dospívající

Tablety Viread 163 mg jsou vhodné pouze pro:
• děti infikované virem HIV-1 ve věku od 6 do méně než 12 let o tělesné hmotnosti od 22 kg
do méně než 28 kg, které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v
důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.
• děti infikované virem HBV ve věku od 6 do méně než 12 let o tělesné hmotnosti od 22 kg
do méně než 28 kg

Tablety Viread 163 mg nejsou vhodné pro následující skupiny pacientů:
• Nevhodné pro děti o tělesné hmotnosti nižší než 22 kg a vyšší než 28 kg. Kontaktujte lékaře
svého dítěte, pokud je tělesná hmotnost Vašeho dítěte jiná, než je povoleno.
• Nevhodné pro děti a dospívající mladší 6 let nebo ve věku 12 let a více.

Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Viread užívá.

Další léčivé přípravky a přípravek Viread

Informujte lékaře nebo lékárníka Vašeho dítěte o všech lécích, které užívá, které v nedávné době
užívalo nebo které možná bude užívat.

• Pokud má Vaše dítě infekci HBV i HIV, nevysazujte žádné léky proti HIV předepsané
lékařem Vašeho dítěte, když zahajuje léčbu přípravkem Viread.

• Přípravek Viread nepodávejte, jestliže Vaše dítě již užívá jiné přípravky obsahující tenofovir-
disoproxil nebo tenofovir-alafenamid. Nepodávejte přípravek Viread současně s přípravky,
které obsahují adefovir-dipivoxil
• Je velmi důležité, abyste informovalléčiva, která mohou poškodit ledviny.

Ty zahrnují:
• aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin • amfotericin B • foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir • interleukin-2 • adefovir-dipivoxil • takrolimus • nesteroidní protizánětlivá léčiva
• Jiná léčiva obsahující didanosin s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu didanosinu v krvi a
snížit počet buněk CD4. Ve vzácných případech byly při současném užívání léčiv obsahujících
tenofovir-disoproxil a didanosin hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová acidóza kyseliny mléčné v krvibude Vaše dítě léčit kombinací tenofoviru a didanosinu.

• Rovněž je důležité informovat lékaře, jestliže vaše dítě užívá ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir k léčbě infekce hepatitidy C.

Přípravek Viread s jídlem a pitím

Podávejte přípravek Viread spolu s jídlem
Těhotenství a kojení

Pokud je Vaše dcera těhotná nebo kojí, nebo se domnívá, že může být těhotná, poraďte se s jejím
lékařem nebo lékárníkem dříve, než začne tento přípravek užívat.

• Pokud Vaše dcera v průběhu těhotenství užívala přípravek Viread, může její lékař požadovat
v zájmu sledování vývoje jejího dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž
matky užívaly v průběhu těhotenství léčivé přípravky jako Viread ochrany proti viru nad rizikem nežádoucích účinků.

• Pokud Vaše dcera má HBV a její dítě dostalo léčbu k prevenci přenosu viru hepatitidy B při
narození, může být schopná kojit své dítě, ale nejprve se poraďte s lékařem Vaší dcery, abyste
získali více informací.

• U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem
může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým
lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Viread může být příčinou závratí. Pocítí-li Vaše dítě při užívání přípravku Viread závratě,
nesmí řídit dopravní prostředek, jezdit na kole ani obsluhovat přístroje nebo stroje.

Přípravek Viread obsahuje laktosu

Než dáte svému dítěti Viread, řekněte to jeho lékaři. Pokud Vám lékař Vašeho dítěte sdělil, že Vaše
dítě má nesnáší některé cukry, poraďte se s jeho lékařem, než začne tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Viread obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Viread užívá

Vaše dítě musí vždy užívat tento přípravek přesně podle pokynů jeho lékaře nebo lékárníka.
Pokud si nejste jistý
Doporučená dávka přípravku je:
• Děti ve věku od 6 do méně než 12 let s tělesnou hmotností od 22 kg do méně než 28 kg:
tableta denně s jídlem
Lékař Vašeho dítěte bude sledovat jeho tělesnou hmotnost.

Vaše dítě musí vždy užívat dávku doporučenou jeho lékařem. Tím se zajistí plná účinnost
přípravku a omezí riziko vzniku odolnosti nenařídí lékař Vašeho dítěte.

U HIV předepíše lékař Vašeho dítěte přípravek Viread spolu s dalšími antiretrovirovými léky.

Informace týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete
v příslušných příbalových informacích.

Jestliže Vaše dítě užilo více přípravku Viread, než mělo

Pokud Vaše dítě náhodně požije příliš mnoho tablet přípravku Viread, může být u něj větší riziko
výskytu možných nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem nežádoucí účinky. Kontaktujte lékaře svého dítěte nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o
radu. Mějte u sebe lahvičku s tabletami, abyste mohl
Jestliže Vaše dítě zapomnělo užít přípravek Viread

Je důležité, aby Vaše dítě žádnou dávku přípravku Viread nevynechalo. Pokud Vaše dítě zapomene
užít dávku, zjistěte, jaká doba uplynula od doby, kdy ji mělo užít.

• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, podejte dávku,
jakmile to bude možné a pak podejte následující dávku v běžném čase.

• Pokud již uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy Vaše dítě mělo přípravek užít,
zapomenutou dávku nepodávejte. Vyčkejte a podejte následující dávku v běžném čase.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Zvrací-li Vaše dítě za méně než 1 hodinu po užití přípravku Viread, podejte mu další tabletu.
Není potřeba, aby dítě užívalo další tabletu v případě, že zvracelo za více než 1 hodinu po užití
přípravku Viread.

Jestliže Vaše dítě přestalo užívat přípravek Viread

Vaše dítě nesmí přestat užívat přípravek Viread bez porady s lékařem. Ukončení léčby přípravkem
Viread může snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař Vašeho dítěte.

Trpí-li Vaše dítě hepatitidou B nebo současně HIV a hepatitidou B důležité neukončovat léčbu přípravkem Viread, aniž byste to nejdříve konzultovaldítěte. U některých pacientů naznačovaly výsledky krevních testů nebo příznaky na to, že po ukončení
léčby přípravkem Viread u nich došlo ke zhoršení hepatitidy. V období několika měsíců po ukončení
léčby mohou být u Vašeho dítěte nezbytné krevní testy. U pacientů s pokročilým onemocněním jater
nebo cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje, protože by to mohlo vést ke zhoršení hepatitidy.

• Poraďte se s lékařem svého dítěte před tím, než Vaše dítě z jakýchkoliv důvodů přestane
přípravek Viread užívat, zejména v případě, jestliže zaznamenalo jakékoliv nežádoucí účinky
nebo trpí jiným onemocněním.

• Ihned informujte lékaře svého dítěte o nových nebo neobvyklých příznacích, které Vaše dítě
zaznamená po ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojovalhepatitidy B.

• Poraďte se s lékařem svého dítěte dříve, než začne Vaše dítě znovu užívat tablety Viread.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře nebo lékárníka
svého dítěte.


4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů
v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Lékař u Vašeho dítěte bude provádět vyšetření, aby tyto změny
zjistil.

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte lékaře svého dítěte

• Laktátová acidóza nežádoucí účinky mohou být příznaky laktátové acidózy:

• hluboké, rychlé dýchání
• ospalost
• nauzea, zvracení a bolesti břicha

 Domníváte-li se, že by Vaše dítě mohlo mít laktátovou acidózu, ihned vyhledejte jeho lékaře.

Další možné závažné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté
• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní

• poškození buněk ledvinných kanálků

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné
• zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně

• změny moči dítěte a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně
selhání ledvin

• měknutí kostí důvodu poškození buněk ledvinných kanálků

• nahromadění tuku v jaterních buňkách

 Pokud se domníváte, že Vaše dítě má některý z těchto závažných nežádoucích účinků,
informujte jeho lékaře.

Nejčastější nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté
• průjem, zvracení, nauzea, závratě, vyrážka, pocity slabosti

Testy mohou rovněž ukázat:

• snížení hladiny fosfátů v krvi

Další možné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou časté
• flatulence

Testy mohou rovněž ukázat:

• problémy s játry

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté
• rozpad svalové tkáně, bolest svalů či svalová slabost,

Testy mohou rovněž ukázat:

• sníženou hladinu draslíku v krvi

• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi

• problémy se slinivkou břišní

Rozpad svalové tkáně, měknutí kostí ve svalech, svalová slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátů v krvi se mohou objevit z důvodu
poškození buněk ledvinných kanálků.

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné
• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater

• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Viread uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
{EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Viread obsahuje

- Léčivou látkou je tenofovirum. Jedna tableta přípravku Viread obsahuje tenofovirum
disoproxilum 163 mg
- Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulosa kroskarmelosy, monohydrát laktosy a magnesium-stearát laktosy, hypromelosa tablety. Viz bod 2 „Přípravek Viread obsahuje laktosu“.

Jak přípravek Viread vypadá a co obsahuje toto balení

Viread 163 mg potahované tablety jsou bílé kulaté potahované tablety o průměru 10,7 mm, které mají
na jedné straně vyraženo „GSI“ a na druhé straně „200“. Viread 163 mg potahované tablety se
dodávají v lahvičkách obsahujících 30 tablet. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel, které
musí být uchováno v lahvičce, protože pomáhá chránit tablety. Vysoušedlo silikagel je obsaženo v
samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno k vnitřnímu užití.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými
tabletami a krabička obsahující 3 lahvičky s 30 potahovanými tabletami. Na trhu nemusí být všechny
velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko

Výrobce:
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Lietuva 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika 
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 262
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Slovenija 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 6ORYHQVNiGilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44  
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Příbalová informace: informace pro uživatele

Viread 204 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vaše dítě začne tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se lékaře nebo lékárníka Vašeho dítěte.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl
by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vaše dítě.
- Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Viread užívat
3. Jak se přípravek Viread užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Viread uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

Přípravek Viread obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxil. Tato léčivá látka patří do skupiny
antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají k léčbě infekce HIV nebo HBV nebo
obou. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně znám jako NRTI
enzymů aby se viry mohly rozmnožovat. U HIV má být přípravek Viread vždy užíván s jinými léčivými
přípravky.

Tablety Viread 204 mg se používají k léčbě infekce HIV
Tablety Viread 204 mg jsou určeny k léčbě dětí. Jsou vhodné pouze pro:
• děti ve věku od 6 do méně než 12 let,
• o tělesné hmotnosti od 28 kg do méně než 35 kg,
• které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje
rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

Tablety Viread 204 mg se také používají k léčbě chronické hepatitidy B jater
Tablety Viread 204 mg jsou určeny k léčbě dětí. Jsou vhodné pouze pro:
• děti ve věku od 6 do méně než 12 let,
• o tělesné hmotnosti od 28 kg do méně než 35 kg

Aby bylo Vaše dítě léčeno přípravkem Viread pro HBV, nemusí mít infekci HIV

Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Viread se u Vašeho dítěte mohou dále
vyvíjet infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV. Vaše dítě může rovněž přenášet HBV
na další jedince, proto je důležité dodržovat opatření, aby se předešlo infekci dalších osob.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Viread užívat

Nepodávejte přípravek Viread

• Jestliže je Vaše dítě alergické na tenofovir, tenofovir-disoproxil nebo na kteroukoliv další
složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.

nepodávejte.

Upozornění a opatření

• U HIV jsou tablety Viread 204 mgvhodné pouze pro děti, které již byly léčeny jinými léky
proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily
nežádoucí účinky.

• Zkontrolujte věk a tělesnou hmotnost svého dítěte, abyste zjistilViread 204 mg vhodné; viz bod Děti a dospívající.

Před podáním přípravku Viread se poraďte s lékařem nebo lékárníkem svého dítěte.

• Přípravek Viread nesnižuje riziko přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krevní
kontaminací. Poraďte se s lékařem svého dítěte o opatřeních potřebných k zabránění přenosu
infekce na další osoby.

• Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem svého dítěte, pokud má Vaše dítě onemocnění
ledvin nebo zda jeho testy ukazovaly na problémy s ledvinami. Přípravek Viread nesmí být
podáván dětem, které mají problémy s ledvinami. Přípravek Viread může při léčbě ovlivňovat
ledviny Vašeho dítěte. Před zahájením léčby může lékař Vašeho dítěte nechat udělat krevní
testy, aby vyhodnotil funkce jeho ledvin. Lékař může Vašemu dítěti v průběhu léčby rovněž
nechat udělat krevní testy na sledování funkce jeho ledvin.

Přípravek Viread obvykle není užíván s jinými léčivy, která mohou poškodit ledviny Vašeho
dítěte Vašeho dítěte sledovat funkci jeho ledvin jednou týdně.

• Kostní poruchy. U některých dospělých pacientů s HIV se může při užívání kombinované
antiretrovirové terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza způsobené nedostatečným zásobením kosti krvípoužívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné
hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění.
Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom lékaře
svého dítěte.

Kostní poruchy ke zlomeninámbod 4, Možné nežádoucí účinkylékaře svého dítěte.

Tenofovir-disoproxil může také způsobit úbytek kostní hmoty. Nejvýraznější úbytek kostní
hmoty byl pozorován v klinických studiích, kdy byli pacienti léčeni tenofovir-disoproxilem v
kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy.

Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých
a pediatrických pacientů jsou celkově nejisté.

Pokud Vaše dítě trpí osteoporózou, informujte o tom lékaře svého dítěte. U pacientů
s osteoporózou je vyšší riziko zlomenin.

• Informujte lékaře svého dítěte, prodělalo-li Vaše dítě v minulosti jaterní onemocnění,
včetně hepatitidy hepatitidy B nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a
potenciálně smrtelných jaterních komplikací. Jestliže Vaše dítě trpí infekcí hepatitidy B, jeho
lékař pečlivě zváží pro něj nejlepší léčbu. Prodělalo-li Vaše dítě v minulosti jaterní onemocnění
nebo chronickou infekcí hepatitidy B, může jeho lékař provádět krevní testy, aby sledoval
funkci jeho jater.

• Sledujte příznaky infekcí. Trpí-li Vaše dítě HIV infekcí v pokročilém stádiu další infekci, mohou se u něj při zahájení léčby přípravkem Viread objevit příznaky infekce a
zánětu nebo může dojít ke zhoršení příznaků infekce již existující. Tyto příznaky naznačují, že
zlepšující se imunitní systém Vašeho dítěte zdolává infekci. Dávejte pozor, zda se u vašeho
dítěte neobjeví známky zánětu nebo infekce brzy poté, co Vaše dítě začne přípravek Viread
užívat. Všimnete-li si známky zánětu nebo infekce, informujte ihned lékaře svého dítěte.

Jakmile začne Vaše dítě užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u něj kromě
oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění imunitní systém napadá zdravé tkáněměsíců po zahájení léčby. Pokud u Vašeho dítěte zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné
příznaky jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující
směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, informujte ihned lékaře svého
dítěte a požádejte o nezbytnou léčbu.

Děti a dospívající

Tablety Viread 204 mg jsou vhodné pouze pro:
• děti infikované virem HIV-1 ve věku od 6 do méně než 12 let o tělesné hmotnosti od 28 kg
do méně než 35 kg, které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v
důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.
• děti infikované virem HBV ve věku od 6 do méně než 12 let o tělesné hmotnosti od 28 kg
do méně než 35 kg

Tablety Viread 204 mg nejsou vhodné pro následující skupiny pacientů:
• Nevhodné pro děti o tělesné hmotnosti nižší než 28 kg a vyšší než 35 kg. Kontaktujte lékaře
svého dítěte, pokud je tělesná hmotnost Vašeho dítěte jiná, než je povoleno.
• Nevhodné pro děti a dospívající mladší 6 let nebo ve věku 12 let a více.

Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Viread užívá.

Další léčivé přípravky a přípravek Viread

Informujte lékaře nebo lékárníka Vašeho dítěte o všech lécích, které užívá, které v nedávné době
užívalo nebo které možná bude užívat.

• Pokud má Vaše dítě infekci HBV i HIV, nevysazujte žádné léky proti HIV předepsané
lékařem Vašeho dítěte, když zahajuje léčbu přípravkem Viread

• Přípravek Viread nepodávejte, jestliže Vaše dítě již užívá jiné přípravky obsahující tenofovir-
disoproxil nebo tenofovir-alafenamid. Nepodávejte přípravek Viread současně s přípravky,
které obsahují adefovir-dipivoxil
• Je velmi důležité, abyste informovalléčiva, která mohou poškodit ledviny.

Ty zahrnují:
• aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin • amfotericin B • foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir • interleukin-2 • adefovir-dipivoxil • takrolimus • nesteroidní protizánětlivá léčiva
• Jiná léčiva obsahující didanosin s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu didanosinu v krvi a
snížit počet buněk CD4. Ve vzácných případech byly při současném užívání léčiv obsahujících
tenofovir-disoproxil a didanosin hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová acidóza kyseliny mléčné v krvibude Vaše dítě léčit kombinací tenofoviru a didanosinu.

• Rovněž je důležité informovat lékaře, jestliže vaše dítě užívá ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir k léčbě infekce hepatitidy C.

Přípravek Viread s jídlem a pitím

Podávejte přípravek Viread spolu s jídlem
Těhotenství a kojení

Pokud je Vaše dcera těhotná nebo kojí, nebo se domnívá, že může být těhotná, poraďte se s jejím
lékařem nebo lékárníkem dříve, než začne tento přípravek užívat.

• Pokud Vaše dcera v průběhu těhotenství užívala přípravek Viread, může její lékař požadovat
v zájmu sledování vývoje jejího dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž
matky užívaly v průběhu těhotenství léčivé přípravky jako Viread ochrany proti viru nad rizikem nežádoucích účinků.

• Pokud Vaše dcera má HBV a její dítě dostalo léčbu k prevenci přenosu viru hepatitidy B při
narození, může být schopná kojit své dítě, ale nejprve se poraďte s lékařem Vaší dcery, abyste
získali více informací.

• U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem
může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým
lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Viread může být příčinou závratí. Pocítí-li Vaše dítě při užívání přípravku Viread závratě,
nesmí řídit dopravní prostředek, jezdit na kole ani obsluhovat přístroje nebo stroje.

Přípravek Viread obsahuje laktosu

Než dáte svému dítěti Viread, řekněte to jeho lékaři. Pokud Vám lékař Vašeho dítěte sdělil, že
Vaše dítě nesnáší některé cukry, poraďte se s jeho lékařem, než začne tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Viread obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Viread užívá

Vaše dítě musí vždy užívat tento přípravek přesně podle pokynů jeho lékaře nebo lékárníka.
Pokud si nejste jistý
Doporučená dávka přípravku je:
• Děti ve věku od 6 do méně než 12 let s tělesnou hmotností od 28 kg do méně než 35 kg:
tableta denně s jídlem
Lékař Vašeho dítěte bude sledovat jeho tělesnou hmotnost.

Vaše dítě musí vždy užívat dávku doporučenou jeho lékařem. Tím se zajistí plná účinnost
přípravku a omezí riziko vzniku odolnosti nenařídí lékař Vašeho dítěte.

U HIV předepíše lékař Vašeho dítěte přípravek Viread spolu s dalšími antiretrovirovými léky.

Informace týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete
v příslušných příbalových informacích.

Jestliže Vaše dítě užilo více přípravku Viread, než mělo

Pokud Vaše dítě náhodně požije příliš mnoho tablet přípravku Viread, může být u něj větší riziko
výskytu možných nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem nežádoucí účinky. Kontaktujte lékaře svého dítěte nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o
radu. Mějte u sebe lahvičku s tabletami, abyste mohl
Jestliže Vaše dítě zapomnělo užít přípravek Viread

Je důležité, aby Vaše dítě žádnou dávku přípravku Viread nevynechalo. Pokud Vaše dítě zapomene
užít dávku, zjistěte, jaká doba uplynula od doby, kdy ji mělo užít.

• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, podejte dávku,
jakmile to bude možné a pak podejte následující dávku v běžném čase.

• Pokud již uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy Vaše dítě mělo přípravek užít,
zapomenutou dávku nepodávejte. Vyčkejte a podejte následující dávku v běžném čase.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Zvrací-li Vaše dítě za méně než 1 hodinu po užití přípravku Viread, podejte mu další tabletu.
Není potřeba, aby dítě užívalo další tabletu v případě, že zvracelo za více než 1 hodinu po užití
přípravku Viread.

Jestliže Vaše dítě přestalo užívat přípravek Viread

Vaše dítě nesmí přestat užívat přípravek Viread bez porady s lékařem. Ukončení léčby přípravkem
Viread může snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař Vašeho dítěte.

Trpí-li Vaše dítě hepatitidou B nebo současně HIV a hepatitidou B důležité neukončovat léčbu přípravkem Viread, aniž byste to nejdříve konzultovaldítěte. U některých pacientů naznačovaly výsledky krevních testů nebo příznaky na to, že po ukončení
léčby přípravkem Viread u nich došlo ke zhoršení hepatitidy. V období několika měsíců po ukončení
léčby mohou být u Vašeho dítěte nezbytné krevní testy. U pacientů s pokročilým onemocněním jater
nebo cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje, protože by to mohlo vést ke zhoršení hepatitidy.

• Poraďte se s lékařem svého dítěte před tím, než Vaše dítě z jakýchkoliv důvodů přestane
přípravek Viread užívat, zejména v případě, jestliže zaznamenalo jakékoliv nežádoucí účinky
nebo trpí jiným onemocněním.

• Ihned informujte lékaře svého dítěte o nových nebo neobvyklých příznacích, které Vaše dítě
zaznamená po ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojovalhepatitidy B.

• Poraďte se s lékařem svého dítěte dříve, než začne Vaše dítě znovu užívat tablety Viread.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře nebo lékárníka
svého dítěte.


4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů
v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Lékař u Vašeho dítěte bude provádět vyšetření, aby tyto
změny zjistil.

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte lékaře svého dítěte

• Laktátová acidóza nežádoucí účinky mohou být příznaky laktátové acidózy:

• hluboké, rychlé dýchání
• ospalost
• nauzea, zvracení a bolesti břicha

 Domníváte-li se, že by Vaše dítě mohlo mít laktátovou acidózu, ihned vyhledejte jeho lékaře.

Další možné závažné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté
• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní

• poškození buněk ledvinných kanálků

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné
• zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně

• změny moči dítěte a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně
selhání ledvin

• měknutí kostí důvodu poškození buněk ledvinných kanálků

• nahromadění tuku v jaterních buňkách

 Pokud se domníváte, že Vaše dítě má některý z těchto závažných nežádoucích účinků,
informujte jeho lékaře.

Nejčastější nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté
• průjem, zvracení, nauzea, závratě, vyrážka, pocity slabosti

Testy mohou rovněž ukázat:

• snížení hladiny fosfátů v krvi

Další možné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou časté
• flatulence

Testy mohou rovněž ukázat:

• problémy s játry

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté
• rozpad svalové tkáně, bolest svalů či svalová slabost

Testy mohou rovněž ukázat:

• sníženou hladinu draslíku v krvi

• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi

• problémy se slinivkou břišní

Rozpad svalové tkáně, měknutí kostí ve svalech, svalová slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátů v krvi se mohou objevit z důvodu
poškození buněk ledvinných kanálků.

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné
• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater

• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Viread uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
{EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Viread obsahuje

- Léčivou látkou je tenofovirum. Jedna tableta přípravku Viread obsahuje tenofovirum
disoproxilum 204 mg
- Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulosa kroskarmelosy, monohydrát laktosy a magnesium-stearát laktosy, hypromelosa tablety. Viz bod 2 „Přípravek Viread obsahuje laktosu“.

Jak přípravek Viread vypadá a co obsahuje toto balení

Viread 204 mg potahované tablety jsou bílé potahované tablety tvaru tobolky o rozměrech
15,4 mm x 7,3 mm, které mají na jedné straně vyraženo „GSI“ a na druhé straně „250“. Viread
204 mg potahované tablety se dodávají v lahvičkách obsahujících 30 tablet. Každá lahvička obsahuje
vysoušedlo silikagel, které musí být uchováno v lahvičce, protože pomáhá chránit tablety. Vysoušedlo
silikagel je obsaženo v samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno k vnitřnímu užití.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými
tabletami a krabička obsahující 3 lahvičky s 30 potahovanými tabletami. Na trhu nemusí být všechny
velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko

Výrobce:
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Lietuva 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika 
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 262
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Slovenija 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 6ORYHQVNiGilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44  
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Příbalová informace: informace pro pacienta

Viread 245 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Viread užívat
3. Jak se přípravek Viread užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Viread uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Pokud byl přípravek Viread předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje v této
příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vy“

1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

Přípravek Viread obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxil. Tato léčivá látka patří do skupiny
antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají k léčbě infekce HIV nebo HBV, či obou
infekcí. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně znám jako NRTI
enzymů aby se viry mohly rozmnožovat. K léčbě HIV má být přípravek Viread vždy užíván s jinými léčivými
přípravky.

Tablety Viread 245 mg se používají k léčbě infekce HIV Tablety jsou vhodné pro:
• Dospělé,
• dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let, kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV, které
již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

Tablety Viread 245 mg se také používají k léčbě chronické hepatitidy B jater• dospělé,
• dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let.

Můžete být léčeni na HBV přípravkem Viread, aniž byste měli infekci HIV.

Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Viread se mohou dále vyvíjet infekce nebo
jiná onemocnění související s infekcí HIV. Můžete rovněž přenášet HBV na další jedince, proto je
důležité dodržovat opatření, aby se předešlo infekci dalších osob.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Viread užívat

Neužívejte přípravek Viread

• Jestliže jste alergickýtohoto přípravku uvedenou v bodě 6.


Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Viread se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Přípravek Viread nesnižuje riziko přenosu HBV pohlavním stykem nebo krevní kontaminací na
jiné osoby. Musíte nadále dodržovat bezpečnostní opatření, která tomu zabrání.

• Poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, zda jste mělVaše testy ukazovaly na problémy s ledvinami. Přípravek Viread nesmí být podáván
dospívajícím, kteří mají problémy s ledvinami. Před zahájením léčby může lékař nechat udělat
krevní testy, aby vyhodnotil funkce ledvin. Přípravek Viread může při léčbě ovlivňovat ledviny.
Lékař Vám může v průběhu léčby nechat udělat krevní testy na sledování funkce Vašich ledvin.
Jste-li dospělýNesnižujte předepsanou dávku, pokud Vám to nenařídil Váš lékař.

Přípravek Viread obvykle není užíván s jinými léčivy, která mohou poškodit ledviny léčivé přípravky a přípravek Vireadjednou týdně.

• Kostní poruchy. U některých dospělých pacientů s HIV se může při užívání kombinované
antiretrovirové terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza způsobené nedostatečným zásobením kosti krvípoužívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné
hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění.
Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom svého lékaře.

Kostní poruchy ke zlomeninámbod 4, Možné nežádoucí účinkysvého lékaře.

Tenofovir-disoproxil může také způsobit úbytek kostní hmoty. Nejvýraznější úbytek kostní
hmoty byl pozorován v klinických studiích, kdy byli pacienti léčeni tenofovir-disoproxilem v
kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy.

Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých
a pediatrických pacientů jsou celkově nejisté.

Pokud víte, že trpíte osteoporózou, informujte o tom svého lékaře. U pacientů s osteoporózou je
vyšší riziko zlomenin.

• Informujte svého lékaře, prodělalhepatitidy nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a potenciálně
smrtelných jaterních komplikací. Jestliže trpíte hepatitidou B, lékař pečlivě zváží nejlepší léčbu
pro Vás. Prodělalhepatitidy B, může lékař provádět krevní testy, aby sledoval funkci jater.

• Sledujte příznaky infekcí. Trpíte-li HIV infekcí v pokročilém stádiu infekci, mohou se při zahájení léčby přípravkem Viread objevit příznaky infekce a zánětu nebo
může dojít ke zhoršení příznaků infekce již existující. Tyto příznaky naznačují, že zlepšující se
imunitní systém zdolává infekci. Dávejte pozor, zda se u vašeho dítěte neobjeví známky zánětu
nebo infekce brzy poté, co začnete přípravek Viread užívat. Všimnete-li si známky zánětu nebo
infekce, informujte ihned svého lékaře.

Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě
oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění imunitní systém napadá zdravé tkáněměsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou
svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému
trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, informujte ihned svého lékaře a požádejte o
nezbytnou léčbu.

• Informujte svého lékaře nebo lékárníka, jste-li starší než 65 let. Přípravek Viread nebyl
studován u pacientů starších než 65 let. Jste-li starší a byl Vám předepsán přípravek Viread,
lékař Vás bude pečlivě sledovat.

Děti a dospívající

Tablety Viread 245 mg jsou vhodné pro:
• dospívající infikované virem HIV-1 ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností
alespoň 35 kg, kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné
v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky,
• dospívající infikované virem HBV ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností
alespoň 35 kg.

Tablety Viread 245 mg nejsou vhodné pro následující skupiny pacientů:
• Nevhodné pro děti infikované virem HIV-1 mladší 12 let.
• Nevhodné pro děti infikované virem HBV mladší 12 let.

Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Viread užívá.

Další léčivé přípravky a přípravek Viread

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
• Nepřestávejte užívat žádné léčivé přípravky proti HIV, které Vám předepsal lékař, když
začnete užívat přípravek Viread, jestliže máte HBV i HIV.

• Přípravek Viread neužívejte, jestliže již užíváte jiné přípravky obsahující tenofovir-disoproxil
nebo tenofovir-alafenamid. Neužívejte přípravek Viread současně s přípravky, které obsahují
adefovir-dipivoxil
• Je velmi důležité, abyste informovalmohou poškodit ledviny.

Ty zahrnují:
• aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin • amfotericin B • foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir • interleukin-2 • adefovir-dipivoxil • takrolimus • nesteroidní protizánětlivá léčiva
• Jiná léčiva obsahující didanosin s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu didanosinu v krvi a
snížit počet buněk CD4. Ve vzácných případech byly při současném užívání léčiv obsahujících
tenofovir-disoproxil a didanosin hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová acidóza kyseliny mléčné v krviléčit kombinací tenofoviru a didanosinu.

• Rovněž je důležité informovat svého lékaře, jestliže užíváte ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir k léčbě infekce hepatitidy C.

Přípravek Viread s jídlem a pitím

Užívejte přípravek Viread spolu s jídlem
Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

• Pokud jste v průběhu těhotenství užívala přípravek Viread, může lékař požadovat v zájmu
sledování vývoje dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž matky užívaly
v průběhu těhotenství NRTI, převažuje přínos z ochrany proti HIV nad rizikem nežádoucích
účinků.

• Jste-li matka infikovaná HBV a Vaše dítě dostalo léčbu k prevenci přenosu viru hepatitidy B při
narození, můžete být schopná kojit své dítě, ale nejprve se poraďte s lékařem, abyste získala
více informací.

• U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem
může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým
lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Viread může být příčinou závratí. Pocítíte-li při užívání přípravku Viread závratě, neřiďte
dopravní prostředek, nejezděte na kole a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Přípravek Viread obsahuje laktosu

Než užijete přípravek Viread, řekněte to svému lékaři. Pokud Vám lékař řekl, že nesnášíte některé
cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Viread obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Viread užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Doporučená dávka přípravku je:
• Dospělí: 1 tableta denně s jídlem • Dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností alespoň 35 kg: 1 tableta
denně s jídlem
Pokud máte zvláště obtíže při polykání, můžete tabletu pomocí lžičky rozdrtit. Poté prášek rozmíchejte
v přibližně 100 ml
• Vždy užívejte dávku doporučenou svým lékařem. Tím zajistíte plnou účinnost přípravku a
omezíte riziko vzniku odolnosti lékař.

• Pokud jste dospělýužíval
• Jestliže trpíte HBV, lékař Vám může nabídnout test na HIV, aby se zjistilo, zda-li nemáte HBV
i HIV.

Informace týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete
v příslušných příbalových informacích.

Jestliže jste užil
Pokud náhodně požijete příliš mnoho tablet přípravku Viread, může být u Vás větší riziko výskytu
možných nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem účinky. Kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o radu. Mějte u sebe
lahvičku s tabletami, abyste mohl
Jestliže jste zapomněl
Je důležité, abyste žádnou dávku přípravku Viread nevynechalzjistěte, jaká doba uplynula od doby, kdy jste ji měl
• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, vezměte si ji,
jakmile to bude možné a pak užijte následující dávku v běžném čase.

• Pokud uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy jste měldávku neberte. Vyčkejte a vezměte následující dávku v běžném čase. Nezdvojnásobujte
následující dávku, abyste nahradil
Zvracíte-li za méně než 1 hodinu po užití přípravku Viread, užijte jinou tabletu. Není potřeba
užívat další tabletu v případě, že jste zvracel
Jestliže jste přestal
Nepřestávejte užívat přípravek Viread bez porady s lékařem. Ukončení léčby přípravkem Viread může
snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař.

Trpíte-li hepatitidou B nebo HIV a hepatitidou B neukončovat léčbu přípravkem Viread, aniž byste to nejdříve konzultovalU některých pacientů naznačovaly výsledky krevních testů nebo příznaky na to, že po ukončení léčby
přípravkem Viread u nich došlo ke zhoršení hepatitidy. V období několika měsíců po ukončení léčby
mohou být nezbytné krevní testy. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se
ukončení léčby nedoporučuje, protože by to mohlo u některých pacientů vést ke zhoršení jejich
hepatitidy.

• Poraďte se se svým lékařem před tím, než z jakýchkoliv důvodů přestanete přípravek Viread
užívat, zejména v případě, jestliže jste zaznamenaljiným onemocněním.

• Ihned informujte svého lékaře o nových nebo neobvyklých příznacích, které zaznamenáte po
ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojoval
• Poraďte se svým lékařem dříve, než začnete znovu užívat tablety Viread.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů
v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte svého lékaře

• Laktátová acidóza nežádoucí účinky mohou být příznaky laktátové acidózy:

• hluboké, rychlé dýchání
• ospalost
• nauzea, zvracení a bolesti břicha

 Domníváte-li se, že byste mohl
Další možné závažné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté
• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní

• poškození buněk ledvinných kanálků

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné
• zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně

• změny moči a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně
selhání ledvin

• měknutí kostí důvodu poškození buněk ledvinných kanálků

• nahromadění tuku v jaterních buňkách

svého lékaře.

Nejčastější nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté
• průjem, zvracení, nauzea, závratě, vyrážka, pocity slabosti

Testy mohou rovněž ukázat:

• snížení hladiny fosfátů v krvi

Další možné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou časté
• bolest hlavy, bolesti břicha, pocit slabosti, nadýmání, flatulence

Testy mohou rovněž ukázat:

• problémy s játry

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté
• rozpad svalové tkáně, bolest svalů či svalová slabost

Testy mohou rovněž ukázat:

• sníženou hladinu draslíku v krvi

• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi

• problémy se slinivkou břišní

Rozpad svalové tkáně, měknutí kostí ve svalech, svalová slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátů v krvi se mohou objevit z důvodu
poškození buněk ledvinných kanálků.

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné
• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater

• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Viread uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
{EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Viread obsahuje

- Léčivou látkou je tenofovirum. Jedna tableta přípravku Viread obsahuje tenofovirum
disoproxilum 245 mg
- Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulosa kroskarmelosy, monohydrát laktosy a magnesium-stearát laktosy, hypromelosa indigokarmínu laktosu“.

Jak přípravek Viread vypadá a co obsahuje toto balení

Viread 245 mg potahované tablety jsou světle modré, potahované tablety tvaru mandle o rozměrech
16,8 mm x 10,3 mm, které mají na jedné straně vyraženo „GILEAD“ a „4331“ a na druhé straně
„300“. Viread 245 mg potahované tablety se dodávají v lahvičkách obsahujících 30 tablet. Každá
lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel, které musí být uchováno v lahvičce, protože pomáhá chránit
tablety. Vysoušedlo silikagel je obsaženo v samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno
k vnitřnímu užití.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými
tabletami a krabička obsahující 3 lahvičky s 30 potahovanými tabletami. Na trhu nemusí být všechny
velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko

Výrobce:
Takeda GmbH
Lehnitzstrasse 70-D-16515 Oranienburg
Německo

nebo

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Lietuva 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika 
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871 Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 262
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Slovenija 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 6ORYHQVNiGilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44  
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Příbalová informace: informace pro pacienta

Viread 33 mg/g granule
tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Viread užívat
3. Jak se přípravek Viread užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Viread uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Pokud byl přípravek Viread předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje v této
příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vy“


1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá


Přípravek Viread obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxil. Tato léčivá látka patří do skupiny
antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají k léčbě infekce HIV nebo HBV, či obou
infekcí. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně znám jako NRTI
enzymů aby se viry mohly rozmnožovat. K léčbě HIV má být přípravek Viread vždy užíván s jinými léčivými
přípravky.

Granule Viread 33 mg/g se používají k léčbě infekce HIV Jsou vhodné pro:
• dospělé
• děti a dospívající ve věku od 2 do méně než 18 let, kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV,
které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí
účinky.

Granule Viread 33 mg/g se také používají k léčbě chronické hepatitidy B jater• dospělé
• děti a dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let.

Můžete být léčeni na HBV přípravkem Viread, aniž byste měli infekci HIV.

Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Viread se mohou dále vyvíjet infekce nebo
jiná onemocnění související s infekcí HIV. Můžete rovněž přenášet HBV na další jedince, proto je
důležité dodržovat opatření, aby se předešlo infekci dalších osob.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Viread užívat

Neužívejte přípravek Viread

• Jestliže jste alergickýtohoto přípravku uvedenou v bodě 6.


Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Viread se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Přípravek Viread nesnižuje riziko přenosu HBV pohlavním stykem nebo krevní kontaminací na
jiné osoby. Musíte nadále dodržovat bezpečnostní opatření, která tomu zabrání.

• Poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, zda jste mělVaše testy ukazovaly na problémy s ledvinami. Přípravek Viread nesmí být podáván dětem,
které mají problémy s ledvinami. Před zahájením léčby může lékař nechat udělat krevní testy,
aby vyhodnotil funkce ledvin. Přípravek Viread může při léčbě ovlivňovat ledviny. Lékař Vám
může v průběhu léčby nechat udělat krevní testy na sledování funkce Vašich ledvin. Jste-li
dospělýpředepsanou dávku, pokud Vám to nenařídil Váš lékař.

Přípravek Viread obvykle není užíván s jinými léčivy, která mohou poškodit ledviny léčivé přípravky a přípravek Vireadjednou týdně.

• Kostní poruchy. U některých dospělých pacientů s HIV se může při užívání kombinované
antiretrovirové terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza způsobené nedostatečným zásobením kosti krvípoužívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné
hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění.
Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom svého lékaře.

Kostní poruchy ke zlomeninámbod 4, Možné nežádoucí účinkylékaře.

Tenofovir-disoproxil může také způsobit úbytek kostní hmoty. Nejvýraznější úbytek kostní
hmoty byl pozorován v klinických studiích, kdy byli pacienti léčeni tenofovir-disoproxilem v
kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy.

Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých
a pediatrických pacientů jsou celkově nejisté.

Pokud víte, že trpíte osteoporózou, informujte o tom svého lékaře. U pacientů s osteoporózou je
vyšší riziko zlomenin.

• Informujte svého lékaře, prodělalhepatitidy nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a potenciálně
smrtelných jaterních komplikací. Jestliže trpíte hepatitidou B, lékař pečlivě zváží nejlepší léčbu
pro Vás. Prodělalhepatitidy B, může lékař provádět krevní testy, aby sledoval funkci jater.

• Sledujte příznaky infekcí. Trpíte-li HIV infekcí v pokročilém stádiu infekci, mohou se při zahájení léčby přípravkem Viread objevit příznaky infekce a zánětu nebo
může dojít ke zhoršení příznaků infekce již existující. Tyto příznaky naznačují, že zlepšující se
imunitní systém zdolává infekci. Dávejte pozor, zda se u vašeho dítěte neobjeví známky zánětu
nebo infekce brzy poté, co začnete přípravek Viread užívat. Všimnete-li si známky zánětu nebo
infekce, informujte ihned svého lékaře.

Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě
oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění imunitní systém napadá zdravé tkáněměsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou
svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému
trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, informujte ihned svého lékaře a požádejte o
nezbytnou léčbu.

• Informujte svého lékaře nebo lékárníka, jste-li starší než 65 let. Přípravek Viread nebyl
studován u pacientů starších než 65 let. Jste-li starší a byl Vám předepsán přípravek Viread,
lékař Vás bude pečlivě sledovat.

Děti a dospívající

Granule Viread 33 mg jsou vhodné pouze pro:
• děti a dospívající infikované virem HIV-1 ve věku od 2 do méně než 18 let, kteří již byli
léčeni jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo
které způsobily nežádoucí účinky
• děti a dospívající infikované virem HBV ve věku od 2 do méně než 18 let.

Granule Viread 33 mg nejsou vhodné pro následující skupiny pacientů:
• Nevhodné pro děti infikované virem HIV-1 mladší 2 let.
• Nevhodné pro děti a infikované virem HBV
Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Viread užívá.

Další léčivé přípravky a přípravek Viread

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
• Nepřestávejte užívat žádné léčivé přípravky proti HIV, které Vám předepsal lékař, když
začnete užívat přípravek Viread, jestliže máte HBV i HIV.

• Přípravek Viread neužívejte, jestliže již užíváte jiné přípravky obsahující tenofovir-disoproxil
nebo tenofovir-alafenamid. Neužívejte přípravek Viread současně s přípravky, které obsahují
adefovir-dipivoxil
• Je velmi důležité, abyste informovalmohou poškodit ledviny.

Ty zahrnují:
• aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin • amfotericin B • foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir • interleukin-2 • adefovir-dipivoxil • takrolimus • nesteroidní protizánětlivá léčiva
• Jiná léčiva obsahující didanosin s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu didanosinu v krvi a
snížit počet buněk CD4. Ve vzácných případech byly při současném užívání léčiv obsahujících
tenofovir-disoproxil a didanosin hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová acidóza kyseliny mléčné v krviléčit kombinací tenofoviru a didanosinu.

• Rovněž je důležité informovat svého lékaře, jestliže užíváte ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir k léčbě infekce hepatitidy C.

Přípravek Viread s jídlem a pitím

Granule Viread je třeba smíchat s malým množstvím měkké potravy, kterou není třeba žvýkat,
jako je například jogurt, jablečný protlak nebo kojenecká výživa. Směs s granulemi má při žvýkání
velmi hořkou chuť.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

• Pokud jste v průběhu těhotenství užívala přípravek Viread, může lékař požadovat v zájmu
sledování vývoje dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž matky užívaly
v průběhu těhotenství NRTI, převažuje přínos z ochrany proti HIV nad rizikem nežádoucích
účinků.

• Jste-li matka infikovaná HBV a Vaše dítě dostalo léčbu k prevenci přenosu viru hepatitidy B při
narození, můžete být schopná kojit své dítě, ale nejprve se poraďte s lékařem, abyste získala
více informací.

• U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem
může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým
lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Viread může být příčinou závratí. Pocítíte-li při užívání přípravku Viread závratě, neřiďte
dopravní prostředek, nejezděte na kole a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Granule Viread obsahují mannitol.

Mannitol může mít mírný projímavý účinek.


3. Jak se přípravek Viread užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Doporučená dávka přípravku je:

• Dospělí a dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností alespoň 35 kg:
245 mg, což odpovídá 7,5 odměrkám granulí, jednou denně.
• Děti ve věku od 2 do méně než 12 let: Denní dávka u dětí závisí na jejich hmotnosti. Lékař
dítěte stanoví správnou dávku granulí přípravku Viread na základě tělesné hmotnosti dítěte.

Granule Viread mají být odměřovány pomocí přiložené dávkovací odměrky
Každá zarovnaná odměrka obsahuje 1 g granulí, který obsahuje 33 mg tenofovir-disoproxilu fumarátu




• Do nádobky odměřte správný počet zarovnaných odměrek granulí.
• Granule je třeba smíchat s měkkou potravou, kterou není třeba žvýkat, jako je například jogurt,
jablečný protlak nebo kojenecká výživa. Na jednu zarovnanou odměrku granulí se požaduje
jedna polévková lžíce • Granule smíchané s potravou musíte ihned požít.
• Vždy požijte všechnu připravenou směs najednou.

• Vždy užívejte dávku doporučenou svým lékařem. Tím zajistíte plnou účinnost přípravku a
omezíte riziko vzniku odolnosti lékař.

• Pokud jste dospělýsnížil
• Jestliže trpíte HBV, lékař Vám může nabídnout test na HIV, aby se zjistilo, zda-li nemáte HBV
i HIV.

Obrázek A

Obrázek B
Obrázek C
• Zcela naplňte dávkovací odměrku⸀ 
• Rovnou hranou čistého nože zarovnejte povrch granulí s horním okrajem
odměrky Čára označující• Odměření• Naplňte dávkovací odměrku po čáru na jejím boku označující „½“ Informace týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete
v příslušných příbalových informacích.

Jestliže jste užil
Pokud náhodně požijete příliš mnoho přípravku Viread, může být u Vás větší riziko výskytu možných
nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem Kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o radu. Mějte u sebe
lahvičku s granulemi, abyste mohl
Jestliže jste zapomněl
Je důležité, abyste žádnou dávku přípravku Viread nevynechalzjistěte, jaká doba uplynula od doby, kdy jste ji měl
• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, vezměte si ji,
jakmile to bude možné a pak užijte následující dávku v běžném čase.

• Pokud uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy jste mělneberte. Vyčkejte a vezměte následující dávku v běžném čase. Nezdvojnásobujte následující
dávku, abyste nahradil
Zvracíte-li za méně než 1 hodinu po užití přípravku Viread, užijte jinou dávku. Není potřeba
užívat další dávku v případě, že jste zvracel
Jestliže jste přestal
Nepřestávejte užívat přípravek Viread bez porady s lékařem. Ukončení léčby přípravkem Viread může
snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař.

Trpíte-li hepatitidou B nebo HIV a hepatitidou B neukončovat léčbu přípravkem Viread, aniž byste to nejdříve konzultovalU některých pacientů naznačovaly výsledky krevních testů nebo příznaky na to, že po ukončení léčby
přípravkem Viread u nich došlo ke zhoršení hepatitidy. V období několika měsíců po ukončení léčby
mohou být nezbytné krevní testy. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se
ukončení léčby nedoporučuje, protože by to mohlo u některých pacientů vést ke zhoršení jejich
hepatitidy.

• Poraďte se se svým lékařem před tím, než z jakýchkoliv důvodů přestanete přípravek Viread
užívat, zejména v případě, jestliže jste zaznamenaljiným onemocněním.

• Ihned informujte svého lékaře o nových nebo neobvyklých příznacích, které zaznamenáte po
ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojoval
• Poraďte se svým lékařem dříve, než začnete znovu užívat granule Viread.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů
v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte svého lékaře

• Laktátová acidóza nežádoucí účinky mohou být příznaky laktátové acidózy:

• hluboké, rychlé dýchání
• ospalost
• nauzea, zvracení a bolesti břicha

 Domníváte-li se, že byste mohl
Další možné závažné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté
• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní

• poškození buněk ledvinných kanálků

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné
• zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně

• změny moči a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně selhání
ledvin

• měknutí kostí důvodu poškození buněk ledvinných kanálků

• nahromadění tuku v jaterních buňkách

svého lékaře.

Nejčastější nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté
• průjem, zvracení, nauzea, závratě, vyrážka, pocity slabosti

Testy mohou rovněž ukázat:

• snížení hladiny fosfátů v krvi

Další možné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou časté
• bolest hlavy, bolesti břicha, pocit slabosti, nadýmání, flatulence

Testy mohou rovněž ukázat:

• problémy s játry

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté
• rozpad svalové tkáně, bolest svalů či svalová slabost

Testy mohou rovněž ukázat:

• sníženou hladinu draslíku v krvi

• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi

• problémy se slinivkou břišní

Rozpad svalové tkáně, měknutí kostí ve svalech, svalová slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátů v krvi se mohou objevit z důvodu
poškození buněk ledvinných kanálků.

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné
• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater

• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Viread uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
{EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Viread obsahuje

- Léčivou látkou je tenofovirum. Jeden gram granulí přípravku Viread obsahuje tenofovirum
disoproxilum 33 mg
- Pomocnými látkami jsou ethylcelulosa křemičitý
Jak přípravek Viread vypadá a co obsahuje toto balení

Tento přípravek se skládá z bílých obalených granulí. Granule se dodávají v lahvičce obsahující 60 g
granulí s přibalenou dávkovací odměrkou.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko

Výrobce:
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Lietuva 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika 
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 262
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Slovenija 
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 6ORYHQVNiGilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44  
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu