XINDUS - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xindus 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 90,82 mg laktózy (jako monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Xindus 10 mg potahované tablety:
Růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 9,1 mm, na jedné straně vyraženo
“10”, na druhé straně hladké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u dospělých pacientů podstupujících elektivní operativní
náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu
Doporučená dávka je 10 mg rivaroxabanu perorálně jednou denně. První dávka se podává 6 až hodin po operaci, pokud byla nastolena hemostáza.

Délka léčby závisí na individuálním riziku žilního tromboembolismu u pacienta, které je dáno typem
operace.
• U pacientů absolvujících velkou operaci kyčle doporučujeme užívání po dobu 5 týdnů.
• U pacientů absolvujících velkou operaci kolena doporučujeme užívání po dobu 2 týdnů.

Pokud pacient vynechá dávku, musí ji užít hned po zjištění a potom pokračovat následující den jednou
tabletou denně jako předtím.

Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a
plicní embolie

Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg
dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence
hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo
plicní embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým
chirurgickým zákrokem nebo úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou hlubokou
žilní trombózou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory,
s neprovokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní
trombózou nebo plicní embolií v anamnéze.

Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (po
dokončení alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie), doporučená dávka je
10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch,
u nichž se rozvinula recidivující hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené
prevence užíváním přípravku Xindus 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání přípravku Xindus
20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika
krvácení (viz bod 4.4).

Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a plicní
embolie
Den 1-
15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
hluboké žilní trombózy
a plicní embolie
Po dokončení alespoň
měsíců léčby hluboké
žilní trombózy nebo
plicní embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg
nebo 20 mg

K usnadnění změny dávkování po 21. dnu léčby z 15 mg na 20 mg při léčbě HŽT/PE je registrované
balení pro zahájení léčby přípravkem Xindus pro první 4 týdny léčby.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát
denně (1. – 21. den), měl by pacient užít přípravek Xindus co nejdříve, aby se zajistilo dávkování
30 mg rivaroxabanu denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15 mg tablety najednou. Pacient by
měl pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce,
měl by pacient užít přípravek Xindus co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně následující
den podle doporučení. Dávka by neměla být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den
zdvojnásobena.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Xindus
U pacientů léčených pro hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a pro prevenci recidivy by měly být
antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba přípravkem Xindus by měla být zahájena při hodnotě
INR ≤ 2,5.

Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Xindus, budou po užití přípravku Xindus
hodnoty mezinárodního normalizačního poměru (INR) falešně zvýšeny. Test INR není pro měření
antikoagulační aktivity přípravku Xindus validní a proto by neměl být používán (viz bod 4.5).

Převod z přípravku Xindus na antagonisty vitaminu K (VKA)

Během přechodu z přípravku Xindus na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní
antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna
kontinuální adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Xindus může přispět ke zvýšení INR.

U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Xindus na antagonisty vitaminu K by měli být tito
antagonisté podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze
převodu by mělo být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným
dávkováním těchto antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak
přípravek Xindus tak antagonisty vitaminu K, by nemělo být prováděno testování INR dříve než hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou přípravku Xindus. Jakmile je přípravek Xindus
vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce (viz
body 4.5 a 5.2).

Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Xindus
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního
antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Xindus v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by mělo
dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo
v době vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný
heparin).

Převod z přípravku Xindus na parenterálně podávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy by měla být užita další dávka
přípravku Xindus.

Speciální populace
Porucha funkce ledvin
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu
15 - 29 ml/min) signalizují, že jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny. Xindus
je proto u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance
kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).

- Pro prevenci žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu není úprava dávky nutná u pacientů s mírnou renální
nedostatečností (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min) nebo střední renální nedostatečností
(clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) (viz bod 5.2).

- Pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie není nutná úprava doporučené dávky u pacientů s mírnou renální
nedostatečností (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min) (viz bod 5.2).
U pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) nebo závažnou (clearance
kreatininu 15-29 ml/min) renální nedostatečností: Pacienti by měli být léčeni dávkou 15 mg
dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů. Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou
denně, je třeba zvážit snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně, pokud
u pacienta riziko krvácení převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro použití
dávky 15 mg je založeno na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických podmínkách
studováno (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).
Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.

Porucha funkce jater
Přípravek Xindus je kontraindikováno u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child-Pugh B a C (viz body 4.3 a 5.2).

Starší populace
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)

Tělesná hmotnost

Dávky bez úprav (viz bod 5.2)

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje. Podávání přípravku Xindus dětem do 18 let se proto nedoporučuje.

Způsob podání
Přípravek Xindus je pro perorální podání.
Tablety se mohou užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz body 4.5 a 5.2).

Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Xindus těsně před
užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně.
Rozdrcená tableta přípravku Xindus může být také podána gastrickou sondou poté, co je potvrzeno
správné umístění sondy v žaludku. Rozdrcená tableta by měla být podána žaludeční sondou v malém
množství vody a sonda by poté měla být propláchnuta vodou (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní klinicky významné krvácení.
Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně
patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních
nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku,
míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo
podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality
v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux,
atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) se nedoporučuje
s výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když
je podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katetru (viz bod 4.5).

Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně
cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Xindus mají být pečlivě
sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika
krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Xindus je třeba přerušit (viz bod 4.9).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení
včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě
adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci

okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto
pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivé
komplikace a anemie (viz bod 4.8). U pacientů, jimž je přípravek Xindus podáván pro prevenci žilního
tromboembolismu po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu lze sledování zajistit
pravidelným klinickým vyšetřováním pacientů, pečlivým sledováním stavu drenáže operační rány a
pravidelným měřením hemoglobinu.
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu
měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných
situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při
předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být
plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke
zvýšenému riziku krvácení. Přípravek Xindus musí být u pacientů s clearance kreatininu
15 - 29 ml/min užíván s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu
< 15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu 30 - 49 ml/min), kteří současně užívají jiné léčivé přípravky zvyšující plazmatické
koncentrace rivaroxabanu, musí být přípravek Xindus používán s opatrností (viz bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Xindus se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými
antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteáz
HIV (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp,
a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném rozsahu (v
průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) a
inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové
gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).

Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou nekorigovaná těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke
krvácivým komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a
gastroesofageální refluxní choroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze

Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatétrovou náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly
hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující
tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba
přípravkem Xindus se u těchto pacientů nedoporučuje.


Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena
u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště
u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti
beta 2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících
trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Operace fraktury krčku kosti stehenní
Rivaroxaban nebyl hodnocen z hlediska účinnosti a bezpečnosti léčby v intervenčních klinických
studiích u pacientů absolvujících operace pro frakturu krčku kosti stehenní.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo
plicní embolektomii
Přípravek Xindus se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému heparinu
u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstoupit
trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla pro tyto
klinické situace stanovena.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp.
epidurální punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických
komplikací riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou
nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený
po operaci, nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také
zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo
slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické
potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží
potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační
léčbu podat v rámci tromboprofylaxe.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální
(spinální nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil
rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést,
když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2).
Epidurální katetr se neodstraňuje dříve než 18 hodin po posledním podání rivaroxabanu. Další dávka
rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu jiném než
elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Xindus vysazen
minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě klinického posouzení lékařem.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti
zákroku.
Léčba přípravkem Xindus má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku
co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo
odpovídající hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod
4.8). Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce
se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním

výskytu závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při
jakékoliv jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg
dvakrát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp.
1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamických
účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku Xindus nedoporučuje
u pacientů užívajících současně a systémově azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory
systémů CYP3A4 a současně P-gp (viz bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4,
nebo P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin
(500 mg dvakrát denně), který zřejmě silně inhibuje CYP3A4 a středně P-gp, způsobuje 1,5násobný
nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax. Interakce s klaritromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u
vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje
1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná
u vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou insuficiencí ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k 1,8násobnému
nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve srovnání s pacienty s
normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedl erythromycin k
2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání
s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu poškození (viz bod
4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl
k 1,4násobnému zvýšení středních hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné
Cmax. Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může
být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti se sníženou funkcí ledvin: viz bod
4.4).

Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům,
které jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,
jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky
testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně
léčeni jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibitory agregace trombocytů

Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky
relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou
odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické
interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby
krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru
GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny
acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují
riziko krváceni (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla
u všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo
z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více
než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici
aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít
testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý
den po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity
faktoru Xa a ETP) pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření
INR při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento
okamžik minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,
karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést
ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání
silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům
trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),
atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy).
Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Žádné klinicky relevantní interakce s jídlem nebyly zjištěny (viz bod 4.2).

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení
a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Xindus kontraindikován v těhotenství (viz
bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na
zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Xindus je během
kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit
léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Xindus má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky
jako synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8).
Pacienti, kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti studiích fáze III, kterých se účastnili 53 pacienti léčení rivaroxabanem (viz tabulka 1).

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve
studiích fáze III

Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální
délka léčby
Prevence žilního tromboembolismu (VTE)
u dospělých pacientů podstupujících
elektivní operativní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu
097 10 mg 39 dnů
Prevence žilního tromboembolismu (VTE)
u hospitalizovaných nechirurgických
pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT),
plicní embolie (PE) a prevence recidivy
790 1. - 21. den: 30 mg
22. den a dále: 20 mg
Po minimálně měsících: 10 mg
nebo 20 mg
21 měsíců
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů po akutním koronárním
syndromu (AKS)
10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo
s kombinací ASA
plus klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
18 244 5 mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii
47 měsíců

*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (tabulka
2) (viz také bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji hlášeným
krvácením byla epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u pacientů vystavených rivaroxabanu
v dokončených studiích fáze III

Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu
u hospitalizovaných nechirurgických
pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy a plicní
embolie a prevence jejich recidivy
23 % pacientů 1,6% pacientů
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
28 na 100 pacientoroků 2,5 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po AKS
22 na 100 pacientoroků 1,4 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů s ICHS/PAD
6,7 na 100 pacientoroků 0,15 na 100 pacientoroků**
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu je shrnutý v tabulce 3 níže podle tříd orgánových
systémů (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
méně časté ( ≥ 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
velmi vzácné (< 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání*

Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (vč.
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně zvýšeného
počtu
trombocytů)A,
Trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergické reakce,
alergická
dermatitida,
Angioedém a
Anafylaktické
reakce včetně
anafylaktického
šoku


alergický edém
Poruchy nervového systému
Závratě, bolest hlavy Cerebrální a
intrakraniální
krvácení, synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení (včetně
krvácení do spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze, hematom
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza

Gastrointestinální poruchy
Gingivální krvácení,
krvácení z
gastrointestinálního
traktu (včetně
rektálního krvácení),
gastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nauzea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení transamináz Porucha jater,
Zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka,
Zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu (s
přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšení),
Cholestáza,
Hepatitis (včetně
hepatocelulárního
poškození)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus (včetně
vzácných případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevens-
Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální
nekrolýza,
DRESS
syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest v končetináchA Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom
sekundárně
po krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení
(včetně hematurie a
menorhagieB), porucha
Renální
selhání/akutní
renální

funkce ledvin (včetně
zvýšení hladin
kreatininu a močoviny
v krvi)
selhání
vzniklé
sekundárně
po krvácení
natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfúzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles celkové
síly a energie (včetně
únavy, tělesné slabosti)
Pocit indispozice
(včetně malátnosti)
Lokalizovaný
edémA

Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
(včetně pooperační
anémie a krvácení
z rány), kontuze,
sekrece z ranA
Vaskulární
pseudoaneurysmaC

A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po plánované náhradě
kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi
časté u žen < 55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním
koronárním syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Byl použit předem specifikovaný selektivní přístup pro sběr nežádoucích příhod. Jelikož incidence
nežádoucích účinků se nezvýšila a nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky, nebyla data ze
studie COMPASS zařazena pro výpočet frekvence v této tabulce.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným
následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se
mohou různit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba
krvácení“). V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou
VKA mnohem častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální
krvácení, krvácení v urogenitálním traktu včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího
menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno
vhodným, může laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního
krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno
u některých skupin pacientů, například osob s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo
souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení
může být intenzivnější a/nebo prodloužené. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako
celková slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný
šok. V některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je
například bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného
krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost
krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být
pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz
odstavec „Léčba krvácení“). Z důvodu omezené absorpce se očekává efekt stropu účinku bez dalšího
zvýšení průměrné plazmatické hladiny v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu
nebo dávek vyšších.
K dispozici je specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek
rivaroxabanu (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa).
Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další
dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický
poločas asi 5 až 13 hodin (viz bod 5.2). Léčba by měla být individuální podle závažnosti a lokalizace
krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese
(např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a
zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma,
v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek
rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového
komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní
faktor VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s
použitím těchto léčivých přípravků u osob užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo
omezenými neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a
titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat
odborníka na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu.
U osob užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a neexistují
zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu
ani zkušenosti s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká
korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné
výsledky. Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný

poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty.
U pacientů absolvujících velkou ortopedickou operaci se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za
– 4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 13 až 25 s
(výchozí hodnoty před operací byly 12 až 15 s).

V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu
u zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou
rozdílných typů PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X).
3-faktorový PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití
Neoplastinu přibližně o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami
pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový
efekt na zvrácení změny tvorby endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí
kalibrovaných kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu
Klinický program rivaroxabanu měl prokázat účinnost rivaroxabanu při prevenci VTE, tedy
proximální a distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů absolvujících
rozsáhlé ortopedické operace dolních končetin. Přes 9 500 pacientů (7 050 absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu a 2 531 implantaci totální endoprotézy kolenního kloubu) bylo sledováno
v kontrolovaných randomizovaných dvojitě slepých studiích fáze III – programu RECORD.
Rivaroxaban 10 mg jednou denně podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván
s enoxaparinem (40 mg jednou denně podávaný od 12 hodin před operací).
Ve všech třech studiích fáze III (viz tabulka 4) rivaroxaban významně snížil výskyt všech VTE
(jakákoli venograficky zjištěná nebo symptomatická DVT, nefatální PE a smrt) a závažných typů VTE
(proximální DVT, nefatální PE a smrt vinou VTE) tedy předem stanovených primárních a hlavních
sekundárních cílů účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt symptomatické VTE
(symptomatická DVT, nefatální PE, úmrtí vinou VTE) u rivaroxabanem léčených pacientů oproti
enoxaparinu nižší.
Hlavní bezpečnostní cíl, závažné krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u pacientů léčených
rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg).

Tabulka 4: Účinnost a bezpečnost – výsledky z klinických studií fáze III
RECORD 1 RECORD 2 RECORD Populace studie: 4 541 pacientů absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu
509 pacientů absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu
531 pacientů absolvujících implantaci
totální endoprotézy kolenního kloubu
Dávkování
přípravků a
délka podávání
po operaci
Rivaroxaban
10 mg
jednou denně
35 ± 4 dny
Enoxaparin
40 mg
jednou denně
35 ± 4 dny
p Rivaroxaban
10 mg
jednou denně
35 ± 4 dny
Enoxaparin
40 mg
jednou denně
12 ± 2 dny
p Rivaroxaban
10 mg
jednou denně
12 ± 2 dny
Enoxaparin
40 mg
jednou denně
12 ± 2 dny
p
Všechny VTE 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,Závažné VTE 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,Symptomatické
VTE
(0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7 %) 8 (1,0%) 24 (2,7%)
Závažná
krvácení
(0,3 %) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)

Analýza spoolovaných výsledků z uvedených studií fáze III potvrdila údaje získané v jednotlivých
studiích ohledně snížení celkových VTE, závažných VTE a symptomatických VTE při užívání
rivaroxabanu 10 mg jednou denně, a to v porovnání s dávkami 40 mg enoxaparinu jednou denně.

Kromě fáze III RECORD programu byla provedena poregistrační neintervenční otevřená kohortová
studie (XAMOS) u 17 413 pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou ortopedickou operaci kyčle nebo
kolena, k porovnání rivaroxabanu a ostatní farmakologické tromboprofylaxe (standardní péče) v reálné

klinické praxi. Symptomatická hluboká žilní trombóza se vyskytla u 57 (0,6 %) pacientů ve skupině
dostávající rivaroxaban (n=8 778) a u 88 (1,0 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (n=8 635;
HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); bezpečnostní populace). Závažné krvácení se vyskytlo u 35 (0,4 %)
pacientů ze skupiny dostávající rivaroxaban a u 29 (0,3 %) pacientů dostávajících standardní léčbu
(HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Výsledky byly tedy v souladu s výsledky z pivotních randomizovaných
studií.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program přípravku rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu
v úvodní a pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze
III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena
predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří
měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3-týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg
dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v
prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR (≥ 2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení
hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván
s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou
žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci
fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli
ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace
(medián 351 dní). Rrivaroxaban 20 mg jednou denně a 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg
kyseliny acetylsalicylové jednou denně.

Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.


Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 5) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-
inferiority); poměr rizik (HR): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný
čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen
s poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47– 0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch
rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou
dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém
INR rozmezí 2,0 – 3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu
(p=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,(95% CI: 0,35 – 1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl
podobný v obou léčebných skupinách.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby rivaroxaban a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 731
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 718
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
36
(2,1 %)
51
(3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
20
(1,2 %)
18
(1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
14
(0,8 %)
28
(1,6 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
(0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
139
(8,1 %)
138
(8,1 %)
Závažné krvácivé příhody 14
(0,8 %)
20
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443 - 1,042),
p = 0,076 (superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-
inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749 - 1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární
parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI:
0,633-1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí
s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny
s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 - 3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí
recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo
HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).


Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve
skupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního
bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem
(1,1 % (26/2412)) než ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem
rizik 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby rivaroxaban a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 2 419
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 2 413
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
50
(2,1 %)
(1,8 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,0 %)
(0,8 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,7 %)
(0,7 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
(<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,5 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
(10,3 %)
(11,4 %)
Závažné krvácivé příhody (1,1 %)
(2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749 – 1,684)
Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Einstein PE
Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby rivaroxaban a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 4 150
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 4 131
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(2,1 %)
(2,3 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,0 %)
(0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(1,1 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
(<0,1 %)
(<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,4 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
(9,4 %)
(10,0 %)

Závažné krvácivé příhody (1,0 %)
(1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,(0,661 - 1,186)

Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), nominální hodnota
p = 0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 8) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky
významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem
20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána léčba a
prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby rivaroxaban a)
nebo 12 měsíců
N = 602
Placebo
nebo 12 měsíců
N = 594
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(1,3 %)
42
(7,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(0,3 %)
13
(2,2 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
31
(5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Závažné krvácivé příhody 4
(0,7 %)
(0,0 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení
32
(5,4 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087 - 0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 9) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg,
tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg
jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 396 pacientů
Dávkování rivaroxaban 20 mg jednou
denně
N=1 107
rivaroxaban
10 mg jednou
denně
N=1 127
Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou
denně
N=1 131
Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily]
349 [189-362] dní 353 [190-362]
dní
350 [186-362]
dní

Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
17
(1,5 %)*
13
(1,2 %)**
50
(4,4 %)

Symptomatická recidivující
plicní embolie
(0,5 %)
(0,5 %)
19
(1,7 %)

Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(0,7 %)
30
(2,7 %)

Fatální plicní
embolie/úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
2
(0,2 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
19
(1,7 %)
18
(1,6 %)
56
(5,0 %)
Závažné krvácivé příhody 6
(0,5 %)
(0,4 %)
(0,3 %)

Klinicky významné méně
závažné krvácení
30
(2,7 %)
22
(2,0 %)
20
(1,8 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus nebo
závažné krvácení (čistý
klinický přínos)
23
(2,1 %)+
17
(1,5 %)++
53
(4,7 %)
* p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,34 (0,20–0,59)
** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg
jednou denně; HR=0,26 (0,14–0,47)
+ rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,(0,27–0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,(0,18–0,55), p<0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.

Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto
výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné
krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI:
0,40 - 1,50), 0,91 (95% CI: 0,54 - 1,54) a 0,51 (95% CI: 0,24 - 1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů
s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus

antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po
zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl)
< 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %
pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody.
K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve
skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban u jedné nebo více podskupin pediatrické
populace. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických
příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod
4.2.).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 - 4 hodiny po užití
tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 - 100 %).
Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle. Užívání při jídle
neovlivňuje při dávce 2,5 mg a 10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu. Farmakokinetické vlastnosti
rivaroxabanu jsou až do dávky 15 mg jednou denně přibližně lineární. Ve vyšších dávkách je absorbce
rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností a míra absorbce se snižuje
se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu na lačno než po jídle. Variabilita
farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do 40 %,
kromě dne operace a následujícího dne, kdy je variabilita expozice vysoká (70 %).
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se
mělo zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety
vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou
tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému,
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti
z této studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se váže na
sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance

asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je
eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce.
K eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a
s terminálním poločasem 11 až 13 hodin u starších osob.

Zvláštní populace
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC
přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické
koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Porucha funkce jater
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve
farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly téměř
srovnatelné s kontrolní skupinou pacientů se srovnatelným zdravotním stavem. U pacientů trpících
cirhózou se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu
významně stoupla – 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U
těchto pacientů dochází ke snížení renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně
těžkou poruchou funkce ledvin. O účinku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici
žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se
středně těžkou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT měl
tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C
(viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min),
středně těžkou (clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min)
poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp.
1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a
těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými
dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x.
O použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů
s clearance kreatininu 15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban jako prevenci žilního tromboembolismu (VTE) 10 mg jednou
denně byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2 - 4 h a asi 24 h po podání

dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) (7 - 273) a 14 (4 - 51) μg/l.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5 – 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika cílovými
parametry PD (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací
rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe
vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na
použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot
přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledek analýz PK/PD ve studii fáze II a III byl v souladu s údaji
získanými u zdravých jedinců. U pacientů byly výchozí hodnoty faktoru Xa a PT ovlivněny operací,
následkem toho byl zjištěn rozdíl v počátečních hodnotách a v hodnotách zaznamenaných den po
operaci.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu
(např. hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla
pozorována embryonální a fetální toxicita (post-implantační pokles, opožděná nebo progredující
osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také
placentárních změn. V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená
životaschopnost potomků, a to v dávkách toxických pro matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Hypromelóza
Mikrokrystalická celulóza
Natrium-lauryl-sulfát
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát

Potah tablety:
Hypromelóza 2910 (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350 E1521)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/ Al blistr

Velikosti balení:
5, 10, 14, 28, 30, 98 nebo 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AV Medical CZ s.r.o., Dobronická 1257, 148 00 Praha 4 - Kunratice, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/039/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

31. 8.