ZEDERNO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn: sukls295465/2020, sukls295466/2020, sukls295467/2020, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zederno 10 mg/10 mg potahované tablety
Zederno 10 mg/20 mg potahované tablety
Zederno 10 mg/40 mg potahované tablety
Zederno 10 mg/80 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zederno 10 mg/10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10 mg atorvastatinu (ve formě trihydrátu
vápenaté soli).
Zederno 10 mg/20 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 20 mg atorvastatinu (ve formě trihydrátu
vápenaté soli).
Zederno 10 mg/40 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 40 mg atorvastatinu (ve formě trihydrátu
vápenaté soli).
Zederno 10 mg/80 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 80 mg atorvastatinu (ve formě trihydrátu
vápenaté soli).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta přípravku Zederno 10 mg/10 mg obsahuje 2,74 mg laktózy.
Jedna potahovaná tableta přípravku Zederno 10 mg/20 mg obsahuje 3,76 mg laktózy.
Jedna potahovaná tableta přípravku Zederno 10 mg/40 mg obsahuje 5,81 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Zederno 10 mg/10 mg potahovaná tableta
Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, o průměrů přibližně 8,1 mm.
Zederno 10 mg/20 mg potahovaná tableta
Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety, o rozměru přibližně 11,6 x 7,1 mm.
Zederno 10 mg/40 mg potahovaná tableta
Bílé, bikonvexní, potahované tablety ve tvaru tobolky, o rozměru přibližně 16,1 x 6,1 mm.
Zederno 10 mg/80 mg potahovaná tableta
Žluté, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety o rozměru přibližně 19,1 x 7,6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie
Přípravek Zederno je indikován jako přídatná terapie k dietě u dospělých s primární (heterozygotní a
homozygotní familiární a nefamiliární) hypercholesterolemií nebo smíšenou hyperlipidemií, která již

byla kontrolována atorvastatinem a ezetimibem podávanými současně ve stejné dávce, avšak jako dva
samostatné přípravky.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Zederno je indikován jako substituční léčba u pacientů s ischemickou chorobou srdeční
(ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), u dospělých dostávajících atorvastatin
a ezetimib současně ve stejné dávce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Zederno je 1 tableta denně.
Maximální doporučená dávka přípravku Zederno je 10 mg/80 mg denně.
Pacient musí být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem Zederno musí
v dietě pokračovat.

Přípravek Zederno není vhodný pro počáteční terapii. Zahájení léčby nebo úprava dávky, pokud je to
nutné, má být provedena pouze s monokomponenty a po nastavení příslušných dávek je možný
přechod na pevnou kombinaci dávek odpovídající síly.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ezetimibu/atorvastatinu u dětí a dospívajících nebyla stanovena (viz bod 5.1).
K dispozici nejsou žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater
Přípravek Zederno se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh ≥7, viz body 4.4 a 5.2). Přípravek Zederno je kontraindikován u pacientů s aktivním
onemocněním jater (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Současné podávání se sekvestranty žlučových kyselin
Přípravek Zederno je nutno podávat buď ≥2 hodiny před nebo ≥4 hodiny po podání sekvestrantu
žlučových kyselin.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika proti hepatitidě C elbasvir/grazoprevir nebo letermovir k profylaxi
cytomegalovirové infekce současně s atorvastatinem nemá dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den
(viz body 4.4 a 4.5).

Přípravek Zederno se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir současně s cyklosporinem (viz
body 4.4 a 4.5).

Způsob podání
Přípravek Zederno se podává perorálně. Tableta má být zapita dostatečným množstvím tekutiny (např.
jednou sklenicí vody).
Přípravek Zederno lze podat jako jednu dávku kdykoli během dne (nejlépe ve stejnou dobu), s jídlem
nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.


Léčba ezetimibem/atorvastatinem je kontraindikována v těhotenství a při kojení a u žen ve fertilním
věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Ezetimib/atorvastatin je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo při
nevysvětlených přetrvávajících zvýšeních sérových transamináz přesahujících 3násobek horního
limitu normálu (ULN) a u pacientů léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti
hepatitidě C.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/rhabdomyolýza
V rámci zkušeností s ezetimibem po jeho uvedení na trh byly hlášeny případy myopatie
a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala statin současně
s ezetimibem. Rhabdomyolýza byla nicméně velmi vzácně hlášena při monoterapii ezetimibem a
velmi vzácně při přidání ezetimibu k jiným látkám, o nichž je známo, že jsou spojeny s vyšším rizikem
rhabdomyolýzy.
Atorvastatin, stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, může ve vzácných případech mít vliv
na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myositidu a myopatii, která může progredovat do
rhabdomyolýzy, což je potenciálně život ohrožující stav vyznačující se výrazně zvýšenými hladinami
kreatinfosfokinázy (CPK) (>10násobek ULN), myoglobinemií a myoglobinurií, což může vést
k selhání ledvin. Během nebo po léčbě statiny, včetně atorvastatinu, byla hlášena imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM). IMNM je klinicky charakterizována proximální
svalovou slabostí a zvýšenou sérovou kreatinkinázou, která přetrvává i přes přerušení léčby statiny,
pozitivitou protilátek proti HMG CoA reduktáze a zlepšením po podání imunosupresiv.

Před léčbou
U pacientů s predispozicí k rhabdomyolýze je nutno předepisovat ezetimib/atorvastatin opatrně.
Hladinu CPK je nutno před zahájením léčby změřit v následujících situacích:
• porucha funkce ledvin,
• hypothyreóza,
• dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze,
• svalová toxicita při užití statinu nebo fibrátu v anamnéze,
• jaterní onemocnění a/nebo značná konzumace alkoholu v anamnéze,
• starší pacient (věk >70 let), je nutno zvážit nezbytnost takového měření a to na základě
přítomnosti dalších faktorů predisponujících k rhabdomyolýze,
• situace, kde může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5)
a zvláštní populace, včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V takových situacích je nutno riziko uvážit ve vztahu k případnému přínosu, přičemž se doporučuje
klinické sledování.

Pokud jsou při výchozím vyšetření hladiny CPK významně zvýšeny (>5násobek ULN), léčba se nemá
zahajovat.

Měření kreatinfosfokinázy
Koncentrace kreatinfosfokinázy (CPK) se nesmí měřit po namáhavém fyzickém zatížení nebo při
jakékoli jiné věrohodné příčině zvýšení CPK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud jsou
koncentrace CPK významně zvýšené při výchozím vyšetření (>5násobek ULN), je nutno k potvrzení
výsledků stanovit koncentrace znovu za 5 až 7 dní.

Monitorování během léčby
• Pacienty je nutno požádat, aby neprodleně hlásili svalovou bolest, křeče nebo svalovou slabost,
zvláště pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou nebo pokud svalové známky
a příznaky přetrvávají po vysazení ezetimibu/atorvastatinu.
• Pokud se takové příznaky objeví během léčby ezetimibem/atorvastatinem, je nutno u pacienta
změřit hladiny CPK. Pokud se zjistí, že tyto hladiny jsou významně zvýšeny (>5násobek ULN),
musí se léčba ukončit.

• Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní dyskomfort, i když jsou hladiny
CPK zvýšeny ≤5násobek ULN, je nutno zvážit vysazení léčby.
• Pokud příznaky vymizí a hladiny CPK se vrátí k normálu, lze zvážit opětovné nasazení
ezetimibu/atorvastatinu nebo nasazení jiného přípravku obsahujícího statin v nejnižší dávce a za
pečlivého sledování.
• Ezetimib/atorvastatin se musí vysadit, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladin
CPK (>10násobek ULN), nebo pokud je diagnostikována rhabdomyolýza, nebo je na ni
podezření.

Současná léčba s jinými přípravky
Kvůli atorvastatinové složce přípravku Zederno je riziko rhabdomyolýzy zvýšeno, pokud se
atorvastatin podává současně s jistými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické
koncentrace atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, letermovir a některé inhibitory HIV proteázy včetně ritonaviru, lopinaviru,
atazanaviru, indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru atd.). Riziko myopatie může rovněž být
zvýšeno při současném podávání gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, antivirotik na
hepatitidu C (HCV) (bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru),
erythromycinu nebo ezetimibu. Pokud je to možné, má se namísto těchto léčivých přípravků zvážit
jiná léčba, při které k interakcím nedochází.

V případech, kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s ezetimibem/atorvastatinem
nezbytné, je nutno pečlivě zvážit přínosy a rizika současného podávání. Pokud pacienti dostávají
léčivé přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace atorvastatinu, doporučuje se nižší maximální
dávka ezetimibu/atorvastatinu. V případě silných inhibitorů CYP3A4 je navíc nutno zvážit nižší
zahajovací dávku ezetimibu/atorvastatinu a u těchto pacientů se doporučuje příslušné klinické
sledování (viz bod 4.5).

Ezetimib/atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo
během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání
kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba
statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně
kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou
pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání
ezetimibu/atorvastatinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Daptomycin
Při podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatin a ezetimib/atorvastatin) současně
s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy. Při předepisování inhibitorů
HMG-CoA reduktázy s daptomycinem je třeba opatrnosti, protože obě dvě tyto látky mohou způsobit
myopatii a/nebo rhabdomyolýzu, i když jsou podávané samostatně. Je třeba zvážit dočasné přerušení
podávání ezetimibu/atorvastatinu u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy přínosy
souběžné léčby převáží nad potenciálními riziky. Pro bližší informace o možných interakcích
s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. s atorvastatinem a ezetimibem/atorvastatinem) a pro další
pokyny týkající se sledování si přečtěte informace o předepisování daptomycinu (viz bod 4.5).

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích souběžného podávání u pacientů léčených ezetimibem a statinem byla
pozorována konsekutivní zvýšení transamináz (≥3násobek horního limitu normálu [ULN]) (viz bod
4.8).

Testy jaterních funkcí je nutno provést před zahájením léčby a poté je nutno je provádět pravidelně.

Testy jaterních funkcí je nutno provést u pacientů, u kterých se vyvinou jakékoli známky nebo
příznaky poukazující na poškození jater. Pacienty, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz, je
nutno sledovat, dokud abnormalita (abnormality) nevymizí. Pokud zvýšení transamináz o více než
3násobek ULN přetrvává, doporučuje se snížení dávky nebo vysazení ezetimibu/atorvastatinu.

Ezetimib/atorvastatin se musí používat opatrně u pacientů, kteří požívají značná množství alkoholu
a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Jaterní nedostatečnost
Kvůli neznámému účinku zvýšené expozice ezetimibu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
jaterní nedostatečností nedoporučuje podávání ezetimibu/atorvastatinu (viz bod 5.2).

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného s fibráty nebyla stanovena. Proto se současné podávání
ezetimibu/atorvastatinu a fibrátů nedoporučuje (viz bod 4.5).

Cyklosporin
Při zahajování léčby ezetimibem/atorvastatinem u pacientů léčených cyklosporinem je nutno
postupovat opatrně. U pacientů ezetimibem/atorvastatinem a cyklosporinem je nutno sledovat
koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).

Antikoagulancia
Pokud se ezetimib/atorvastatin přidává k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo
fluindionu, je nutno příslušným způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (International
Normalised Ratio, INR) (viz bod 4.5).

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladin cholesterolu
V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční, kteří
nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA), byla
v porovnání s placebem zjištěna vyšší incidence hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů, kteří
zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg. Zvýšené riziko bylo zejména patrné u pacientů, kteří při
vstupu do studie měli předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo lakunární infarkt.
U pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem je poměr
rizik a přínosů atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, přičemž potenciální riziko hemoragické cévní
mozkové příhody je nutno před zahájením léčby pečlivě zvážit (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní nemoc
U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové
zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). V případě podezření, že se
u pacienta vyvinula intersticiální plicní nemoc, musí být léčba statinem vysazena.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči.
Toto riziko je však převáženo redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvodem pro ukončení
léčby statiny. Ohrožení pacienti (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšené
triglyceridy, hypertenze) musí být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními
doporučeními.

Pomocné látky
Zederno 10 mg/10 mg potahovaná tableta
Přípravek Zederno obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Zederno 10 mg/20 mg potahovaná tableta
Přípravek Zederno obsahuje laktózu

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Zederno 10 mg/40 mg potahovaná tableta
Přípravek Zederno obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Zederno obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce
K potenciálním interakcím s inhibitory HMG-CoA reduktázy může přispívat několik mechanismů.
Léčivé přípravky nebo rostlinné přípravky, které inhibují určité enzymy (např. CYP3A4) a/nebo cesty
transportérů (např. OATP1B), mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu a mohou vést ke
zvýšenému riziku myopatie/rhabdomyolýzy.
Více informací o potenciálních interakcích s atorvastatinem a/nebo potenciálu k ovlivnění
enzymů nebo transportérů a možných úpravách dávky a léčebných režimů naleznete v souhrnu
údajů o přípravku všech současně používaných léků.

Farmakokinetické interakce
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na ezetimib/atorvastatin

Ezetimib
Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv na
biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snížení LDL-C při přidávání ezetimibu ke kolestyraminu se může touto interakcí zmírnit (viz
bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří
byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke
3,4násobnému (rozmezí 2,3 až 7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání
se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17).
V další studii se u pacienta po transplantaci ledviny se závažnou renální insuficiencí, který dostával
cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu
ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V crossover
studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu
v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den
k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání
s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu
současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla
dosud provedena. Při nasazování ezetimibu/atorvastatinu u pacientů léčených cyklosporinem je nutná
opatrnost. U pacientů léčených ezetimibem/atorvastatinem a cyklosporinem je nutno sledovat
koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.4).

Fibráty: U pacientů léčených fenofibrátem a ezetimibem si lékaři mají být vědomi možného rizika
cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).


Pokud je u pacienta léčeného ezetimibem a fenofibrátem podezření na cholelitiázu, je indikováno
vyšetření žlučníku a léčba má být přerušena (viz bod 4.8).

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu
(přibližně 1,5krát a 1,7krát).

Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno.

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči, což vede k cholelitiáze. Ve studiích na
zvířatech ezetimib někdy zvyšoval hladinu cholesterolu ve žluči, avšak ne u všech druhů (viz bod 5.3).
Lithogenní riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nelze vyloučit.

Atorvastatin

Účinky souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních
transportérů glykoproteinu P (p-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2).
Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů,
může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie.
Toto riziko může být rovněž zvýšeno při současném podávání atorvastatinu s dalšími léčivými
přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz
bod 4.3. a 4.4).

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výrazně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz tabulka 1 a specifické informace uvedené dále). Současnému podávání silných inhibitorů
CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu,
ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik používaných k léčbě
HCV (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteázy, včetně ritonaviru, lopinaviru,
atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.) je nutno se pokud možno vyhnout. V případech, kdy se
současnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem vyhnout nelze, je nutno zvážit nižší
zahajovací a maximální dávku atorvastatinu, přičemž se doporučuje příslušné klinické sledování
pacienta (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo
pozorováno při podávání erythromycinu v kombinaci se statiny. Studie interakcí hodnotící účinky
amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Je známo, že jak amiodaron, tak
verapamil inhibují aktivitu CYP3A4 a současné podávání ezetimibu/atorvastatinu tak může vést ke
zvýšené expozici atorvastatinu. Pokud se ezetimib/atorvastatin podává současně se středně silnými
inhibitory CYP3A4, je nutné zvážit nižší maximální dávku ezetimibu/atorvastatinu a doporučuje se
příslušné klinické sledování pacienta. Příslušné klinické sledování se doporučuje po zahájení podávání
inhibitoru nebo po úpravě jeho dávky.

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)
Současné podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke
zvýšení plazmatické koncentrace atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti
na předepsané dávce zvážit úprava dávky atorvastatinu. Současné podání elbasviru a grazopreviru
s atorvastatinem zvyšuje plazmatickou koncentraci atorvastatinu 1,9krát (viz tabulka 1); proto
u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka
ezetimibu/atorvastatinu přesáhnout 10/20 mg denně (viz body 4.2 a 4.4).


Induktory cytochromu P450 3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A4 (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k různým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
V důsledku dvojího mechanismu interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A4 a inhibice
influxního transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se současné podávání atorvastatinu s rifampicinem
doporučuje, protože opožděné podání atorvastatinu po podání rifampicinu bylo spojeno s významným
snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vliv rifampicinu na koncentrace atorvastatinu
v hepatocytech však není znám, a pokud se současnému podání nelze vyhnout, musí být pacienti
pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportérů:
Inhibitory transportních proteinů mohou zvyšovat systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin
a letermovir jsou inhibitory transportérů podílejících se na distribuci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3,
P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Vliv inhibice
influxních transportérů jaterní buňky na expozici atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se
současnému podávání nelze vyhnout, doporučuje se snížení dávky ezetimibu/atorvastatinu a klinické
sledování z hlediska účinnosti (viz tabulka 1).

Podávání atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir současně s cyklosporinem
(viz bod 4.4).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové: Podávání samotných fibrátů je příležitostně spojeno se
svalovými příhodami, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být současným podáváním
derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu zvýšeno. Pokud se nelze vyhnout současnému podávání, je
třeba použít nejnižší dávku atorvastatinu k dosažení terapeutického cíle a pacienty náležitě
monitorovat (viz bod 4.4).

Ezetimib: Podávání samotného ezetimibu je spojeno se svalovými příhodami, včetně rhabdomyolýzy.
Riziko těchto příhod tedy může být při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu zvýšeno.
Doporučuje se vhodné klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byly nižší, pokud se
kolestipol podával současně s atorvastatinem (relativní koncentrace atorvastatinu: 0,74). Nicméně
účinky na snížení lipidů byly silnější, pokud se atorvastatin a kolestipol podávaly současně, než pokud
se každý z těchto léčivých přípravků podával samostatně.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin: I když studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly při
současném podávání atorvastatinu s kolchicinem hlášeny případy myopatie, a proto je při
předepisování atorvastatinu s kolchicinem nutná opatrnost.

Daptomycin: Riziko myopatie a/nebo rhabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání
inhibitorů HMG-CoA reduktázy a daptomycinu. Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání
ezetimibu/atorvastatinu u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy přínosy souběžné
léčby převáží nad potenciálními riziky (viz bod 4.4).

Boceprevir: Expozice atorvastatinu byla při podávání s boceprevirem zvýšena. Pokud je potřebné
současné podávání s ezetimibem/atorvastatinem, je nutno zvážit zahájení nejnižší možnou dávkou
ezetimibu/atorvastatinu s titrací k požadovanému klinickému účinku při sledování bezpečnosti, aniž by
denní dávka přesáhla 10/20 mg. U pacientů, kteří již ezetimib/atorvastatin užívají, nesmí jeho dávka
během současného podávání s boceprevirem přesáhnout denní dávku 10/20 mg.


Vliv ezetimibu/atorvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ezetimib

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující
léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2, 2D6,
2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.
V klinických studiích interakcí neměl ezetimib během současného podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol
a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně
s ezetimibem, neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Antikoagulancia: Ve studii zahrnující dvanáct dospělých zdravých mužů nemělo současné podávání
ezetimibu (10 mg jednou denně) žádný významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu
a protrombinový čas.
Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách INR (International
Normalised Ratio) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. V případech,
kdy se ezetimib/atorvastatin přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo
fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Atorvastatin

Digoxin: Při současném podávání opakovaných dávek digoxinu a 10 mg atorvastatinu se lehce zvýšily
rovnovážné koncentrace digoxinu. Pacienti užívající digoxin musí být náležitě sledováni.

Perorální kontraceptiva: Současné podávání atorvastatinu s perorálními kontraceptivy vedlo ke
zvýšeným plazmatickým koncentracím norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin: V klinické studii u pacientů dlouhodobě léčených warfarinem způsobilo během prvních
dnů současné podávání atorvastatinu v dávce 80 mg denně mírné prodloužení protrombinového času
o asi 1,7 sekundy, který se vrátil k normálu během 15 dnů léčby atorvastatinem.
I když byly hlášeny pouze velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je
nutno u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii protrombinový čas stanovit před zahájením
léčby ezetimibem/atorvastatinem a dále dostatečně často během časné fáze léčby, aby se zajistilo, že
nedojde k žádné významné změně protrombinového času. Jakmile je zdokumentován stabilní
protrombinový čas, lze jej monitorovat v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty na
kumarinových antikoagulanciích. Pokud se dávka atorvastatinu změní nebo se přípravek vysadí, je
nutno opakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem u pacientů neužívajících antikoagulancia nebyla
spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času.

Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Současně podávaný léčivý
přípravek a dávkovací režim
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení #
Tipranavir 500 mg dvakrát denně/
ritonavir 200 mg dvakrát denně,
dní (14. až 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,V případech, kdy je současné
podávání s atorvastatinem nezbytné,
nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně.
Doporučuje se klinické sledování
těchto pacientů.
Telaprevir 750 mg po 8 hodinách,
10 dní
20 mg, jedna
dávka
7.Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg jednou
denně po 28 dní
8,
Lopinavir 400 mg dvakrát denně/
ritonavir 100 mg dvakrát denně,
14 dní
20 mg jednou
denně po 4 dny
5,9 V případech, kdy je souběžné podání
nezbytné, je doporučena nižší
udržovací dávka atorvastatinu.
Při dávkách atorvastatinu
překračujících 20 mg, je doporučeno
klinické sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg dvakrát
denně, 9 dní
80 mg jednou
denně po 8 dní
4,Sachinavir 400 mg dvakrát denně /
ritonavir (300 mg dvakrát denně od
5. až 7. dne, zvýšeno na 400 mg
dvakrát denně 8. den), 4. až 18.
den, 30 minut po podání
atorvastatinu
40 mg jednou
denně po 4 dny
3,V případech, kdy je souběžné podání
nezbytné, je doporučena nižší
udržovací dávka atorvastatinu. Při
dávkách atorvastatinu překračujících
40 mg, je doporučeno klinické
sledování pacientů

Darunavir 300 mg dvakrát denně/
ritonavir 100 mg dvakrát denně,
dní
10 mg jednou
denně po 4 dny
3,Itrakonazol 200 mg jednou denně,
dny
40 mg jedna dávka 3,Fosamprenavir 700 mg dvakrát
denně/ritonavir 100 mg dvakrát
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně po 4 dny
2,Fosamprenavir 1400 mg dvakrát
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně po 4 dny
2,Letermovir 480 mg jednou denně,
10 dní
20 mg jedna dávka 3,29 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími letermovir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku 20 mg

Nelfinavir 1250 mg dvakrát denně,
14 dní
10 mg jednou
denně po 28 dní
1,7 Žádné zvláštní doporučení.
Elbasvir 50 mg jednou denně /
grazoprevir 200 mg jednou denně,
13 dní
10 mg jedna dávka 1,95 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní dávku
20 mg.

Glekaprevir 400 mg jednou denně /
pibrentasvir 120 mg jednou denně,
dní
10 mg jednou
denně po dobu dní
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Grapefruitová šťáva, 240 ml
jednou denně*
40 mg jedna dávka 1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy současně s
atorvastatinem se nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg jednou denně,
28 dní
40 mg jedna dávka 1,51 Po zahájení léčby nebo po úpravách
dávkování diltiazemu se doporučuje
příslušné sledování těchto pacientů.
Erythromycin 500 mg čtyřikrát
denně, 7 dní
10 mg jedna dávka 1,33 U těchto pacientů se doporučuje nižší
maximální dávka a klinické
sledování.
Amlodipin 10 mg, jedna dávka 80 mg jedna dávka 1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg čtyřikrát denně,
týdny
10 mg jednou
denně po 2 týdny
1,00 Žádné zvláštní doporučení.

Kolestipol 10 g dvakrát denně,
24 týdnů
40 mg jednou
denně po 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacidní suspenze hydroxidu
hořečnatého a hlinitého, 30 ml
čtyřikrát denně, 17 dní
10 mg jednou
denně po dobu
15 dní
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg jednou denně,
14 dní
10 mg po 3 dny 0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg jednou denně,
dní (podávaný současně)
40 mg jedna dávka 1,12 V případech, kdy je souběžné podání
nezbytné, je souběžné podání
atorvastatinu s rifampicinem
doporučeno, s klinickým sledováním.

Rifampicin 600 mg jednou denně,
dní (dávky odděleny)
40 mg jedna dávka 0,Gemfibrozil 600 mg dvakrát denně,
dní
40 mg jedna dávka 1,35 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování pacientů.
Fenofibrát 160 mg jednou denně,
dní
40 mg jedna dávka 1,03 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování pacientů.
Boceprevir 800 mg třikrát denně,
dní
40 mg jedna dávka 2,3 Doporučuje se nižší zahajovací dávka
a klinické sledování pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí při souběžném
podávání s boceprevirem překročit
denní dávku 20 mg.


& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
# Ohledně klinického významu viz body 4.4 a 4.* Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a které mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240ml sklenice grapefruitové šťávy rovněž
vedl ke snížení AUC aktivního orthohydroxymetabolitu o 20,4 %. Velká množství grapefruitové šťávy
(více než 1,2 litru denně po dobu 5 dní) zvýšila AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních inhibitorů
HMG-CoA reduktázy (atorvastatin a metabolity) 1,3krát
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce


Tabulka 2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin
a dávkovací režim
Současně podávaný léčivý přípravek
Léčivý přípravek/dávka (mg) Podíl AUC& Klinické doporučení
80 mg jednou denně
po 10 dní
Digoxin 0,25 mg jednou
denně, 20 dní
1,15 Pacienti užívající digoxin musí
být příslušně sledováni.
40 mg jednou denně
po 22 dní
Perorální kontraceptivum
jednou denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg


1,1,Žádné zvláštní doporučení.
80 mg jednou denně
po 15 dní
* Fenazon, 600 mg jedna
dávka
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, jedna dávka Tipranavir 500 mg dvakrát
denně/ritonavir 200 mg
dvakrát denně, 7 dní
1,08 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg jednou denně
po 4 dny
Fosamprenavir 1400 mg
dvakrát denně, 14 dní
0,73 Žádné zvláštní doporučení.

10 mg jednou denně
po 4 dny
Fosamprenavir 700 mg
dvakrát denně / ritonavir
100 mg dvakrát denně,
14 dní
0,99 Žádné zvláštní doporučení.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
# Současné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu vykázalo nevelký nebo nedetekovatelný
vliv na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat příslušné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství
Ezetimib/atorvastatin je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). O užívání
ezetimibu/atorvastatinu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Atorvastatin
Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. Kontrolované klinické studie s atorvastatinem
u těhotných žen nebyly provedeny. Existují vzácná hlášení vrozených anomálií po intrauterinní
expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz
bod 5.3).
Léčba matky atorvastatinem může u plodu snižovat hladiny mevalonátu, který je prekurzorem
biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během
těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.
Z těchto důvodů nemá být atorvastatin užíván u těhotných žen, u žen plánujících těhotenství nebo
pravděpodobně těhotných. Léčba atorvastatinem má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do
doby, kdy je potvrzeno, že žena není těhotná (viz bod 4.3).

Ezetimib
Ohledně užívání ezetimibu v těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie na zvířatech
týkající se použití ezetimibu v monoterapii neprokázaly žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky na
těhotenství, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení
Ezetimib/atorvastatin je během kojení kontraindikován.
Atorvastatin
Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka (viz bod
4.3). U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů podobné jako
koncentrace v mléce (viz bod 5.3).

Ezetimib
Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mléka. Není známo, zda se ezetimib
vylučuje do mateřského mléka u lidí.

Fertilita
Nejsou k dispozici klinické údaje o účinku ezetimibu/atorvastatinu na fertilitu u lidí.

Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin ani ezetimib žádné účinky na samčí ani samičí fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ezetimib/atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení
dopravních prostředků a obsluze strojů je však nutno vzít v potaz, že byla hlášena závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: velmi časté (>1/10), časté
(≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Frekvence
Atorvastatin Ezetimib Ezetimib +
statin
Infekce a infestace Nazofaryngitida Časté - -
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Trombocytopenie Vzácné Není známo * -
Poruchy imunitního
systému
Alergické reakce Časté - -
Anafylaktické reakce Velmi
vzácné
Hypersenzivita, včetně vyrážky,
urtikarie, anafylaxe a angioedému
Poruchy metabolismu
a výživy

Hyperglykémie Časté - -
Hypoglykémie, nárůst tělesné
hmotnosti, anorexie
Méně časté - -
Snížená chuť k jídlu - Méně časté -
Psychiatrické
poruchy
Noční můry, insomnie Méně časté - -
Deprese - Není známo * -
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Časté - Časté
Závrať Méně časté Není známo* -
Hypestézie, dysgeuzie, amnézie Méně časté - -
Parestézie Méně časté Není známo * Méně časté
Periferní neuropatie Vzácné - -
Poruchy oka Rozmazané vidění Méně časté - -
Zhoršené vidění Vzácné - -
Poruchy ucha
a labyrintu
Tinitus Méně časté - -
Ztráta sluchu Velmi
vzácné
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Faryngolaryngální bolest, epistaxe Časté - -
Kašel - Méně časté -
Dyspnoe - Není známo * -
Gastrointestinální
poruchy
Nadýmání, průjem Časté Časté -
Zácpa Časté Není známo * -
Nauzea, dyspepsie Časté Méně časté -
Zvracení, eruktace Méně časté - -
Pankreatitida Méně časté Není známo * -
Bolest břicha Méně časté Časté -
Gastroezofageální refluxní choroba - Méně časté -
Sucho v ústech, gastritida - - Méně časté
Poruchy jater
a žlučových cest
Hepatitida Méně časté Není známo * -
Cholestáza Vzácné - -
Selhání jater Velmi
vzácné
Cholelitiáza, cholecystitida - Není známo * -
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Kopřivka, vyrážka, pruritus Méně časté - Méně časté
Alopecie Méně časté - -
Angioneurotický edém, bulózní
dermatitida včetně Stevensova-
Johnsonova syndromu a toxická
epidermální nekrolýza
Vzácné - -
Erythema multiforme Vzácné Není známo * -
Poruchy svalové Artralgie, svalové křeče Časté Méně časté -

Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Frekvence
Atorvastatin Ezetimib Ezetimib +
statin
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Otoky kloubů Časté - -
Bolest končetin, bolest zad Časté - Méně časté
Únava svalů Méně časté - -
Svalová slabost Méně časté - Méně časté
Bolest šíje Méně časté Méně časté -
Myalgie Časté Není známo * Časté
Myositida, tendinopatie (někdy
komplikovaná rupturou)
Vzácné - -
Imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie
Není známo - -
Myopatie / rhhabdomyolýza /
ruptura svalu
Vzácné Není známo * -
Lupus-like syndrom Velmi
vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie Velmi
vzácné
Cévní poruchy Návaly horka, hypertenze - Méně časté -
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Periferní edém Méně časté - Méně časté
Astenie Méně časté Není známo* Méně časté
Bolest na hrudi Méně časté Méně časté -
Únava Méně časté Časté -
Malátnost, pyrexie Méně časté - -
Bolest - Méně časté -
Vyšetření Abnormální testy jaterních funkcí,
zvýšení kreatinkinázy v krvi
Časté - -
Pozitivita leukocytů v moči Méně časté - -
Zvýšení ALT a/nebo AST - Méně časté Časté
Zvýšení CPK v krvi, zvýšení
gamaglutamyltransferázy,
abnormální testy jaterních funkcí
* Zkušenosti po uvedení na trh (se statiny nebo bez nich)

U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí příhody:
• sexuální dysfunkce
• deprese
• výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)
• diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukóza nalačno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšení triglyceridů, hypertenze
v anamnéze)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Při předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření. Je nutno provést jaterní testy
a sledovat sérové hladiny CPK.

Ezetimib

V klinických studiích bylo podávání ezetimibu v dávce 50 mg/den 15 zdravým jedincům po dobu až
14 dní nebo v dávce 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní
celkově dobře snášeno. Bylo popsáno několik případů předávkování; většina z nich nebyla spojena
s nežádoucími účinky. Popsané nežádoucí účinky nebyly závažné. U zvířat nebyla pozorována toxicita
po jednotlivých perorálně podaných dávkách 5000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a 3000 mg/kg
ezetimibu psům.

Atorvastatin
V důsledku rozsáhlé vazby atorvastatinu na plazmatické proteiny se nepředpokládá, že by
hemodialýza významně zvýšila clearance atorvastatinu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické účinky

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy v
kombinaci s jinými látkami upravující hladiny lipidů, ATC kód: C10BA
Mechanismus účinku
Vysoké hladiny cholesterolu v krvi souvisejí s intestinální absorpcí a endogenní biosyntézou
cholesterolu. Přípravek Zederno obsahuje ezetimib a atorvastatin, dvě hypolipidemické látky se
vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku.

Ezetimib
Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů,
sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů).
Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je
odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu
v játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu.
V 2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální
absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Atorvastatin
Atorvastatin je selektivní, kompetitivní inhibitor biosyntézy cholesterolu v játrech. Inhibuje HMG-
CoA reduktázu, což je rychlost limitující enzym odpovědný za konverzi 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-
koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol
jsou v játrech inkorporovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL), tzv. transportních
proteinů. Tyto transportní proteiny jsou uvolňovány do plazmy k dodávce cholesterolu do periferních
tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) se vytvářejí z VLDL a jsou katabolizovány hlavně přes
receptor s vysokou afinitou k LDL.

Atorvastatin snižuje plazmatický cholesterol a koncentrace lipoproteinů v séru inhibicí biosyntézy
cholesterolu v játrech a zvyšováním počtu jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu k zesílení
příjmu a katabolismu LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počty částic LDL. Atorvastatin navozuje silný a setrvalý vzestup
aktivity LDL receptorů spojený s příznivou změnou v kvalitě cirkulujících LDL částic. Atorvastatin je
účinný při snižování LDL-C u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je

populace, která obvykle nereagovala na hypolipidemické léčivé přípravky.

Ve studii odpovědi na dávku bylo prokázáno, že atorvastatin snižuje koncentrace celkového
cholesterolu (30 až 46 %), LDL-C (41 až 61 %), apolipoproteinu B (34 až 50 %) a triglyceridů (14 až
33 %), přičemž navozuje různá zvýšení HDL-C a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní
u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami
hypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemií, včetně pacientů s inzulin non-dependentním
diabetem mellitem.

Kombinovaný přípravek proto snižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový C), LDL-C,
apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol lipoproteinů s nízkou hustotou (non- HDL-
C) a zvyšuje cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL-C) prostřednictvím duální inhibice
absorpce a syntézy cholesterolu.

Klinická účinnost

Primární hypercholesterolemie
V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, bylo celkem 148 mužů a žen
s primární hypercholesterolemií a ischemickou chorobou srdeční (ICHS) randomizováno k léčbě po
dobu 6 týdnů buď ezetimibem (EZE) 10 mg + atorvastatinem (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n = 72)
nebo placebem/atorvastatinem 10 mg (ATV; n = 76). Primární proměnnou účinnosti byla průměrná
procentuální změna lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) od výchozího stavu do
cílového parametru studie. Po 6 týdnech poskytl EZE + ATV významně větší upravenou průměrnou
změnu oproti výchozímu stavu v LDL-C ve srovnání s monoterapií ATV (-50,5 % vs. -36,5 %;
p < 0,0001), což odpovídá dalšímu snížení o 14,1 % (95% CI: -17,90; -10,19) u LDL-C. Významně
vyšší podíl pacientů užívajících EZE + ATV dosáhl nového LDL-C cíle doporučeného společností
Joint British Societies (JBS 2), který je <2 mmol/l (62 % oproti 12 % se samotným ATV; p < 0,0001)
a minimálního léčebného standardu JBS 2 <3 mmol/l (93 % vs. 79 % se samotným ATV). U pacientů
léčených EZE+ATV byla 12krát vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou LDL-C cílů (poměr šancí 12,1;
95% CI: 5,8; 25,1; p < 0,0001) ve srovnání s pacienty léčenými ATV v monoterapii.

V metaanalýze kombinované terapie ezetimibem a atorvastatinem a atorvastatinem v monoterapii bylo
analyzováno 11 randomizovaných studií s paralelními skupinami, zahrnujícími 5206 účastníků.
Zahrnuto bylo také srovnání čtyř dávkovacích režimů: kombinovaná léčba ezetimibem (10 mg) a
atorvastatinem (10 mg) (E10 + A10) versus atorvastatin (20 mg) v monoterapii (A20); E10 + A10 vs.
A10; E10 + A20 vs. A40; E10 + A40 vs. A80. Ve srovnání s monoterapií atorvastatinem byla celková
účinnost kombinované léčby ezetimibem a atorvastatinem na snížení LDL-C (MD = -15,38, 95% CI:
-16,17 až -14,60; I2 = 26,2 %, n = 17), TC (MD = -9,51, 95% CI: -10,28 až -8,74; I2 = 33,7 %, n = 17)
a TG (MD = -6,42, 95% CI: -7,78 až -5,06; I2 = 0 %, n = 15) a zvýšení HDL-C (MD = 0,95, 95% CI:
0,34 až 1,57; I2 = 0 %, n = 17) významná. Účinnost srovnání HDL-C u různých dávek byla do značné
míry významná. Celková účinnost a účinnost v podskupině kombinované léčby ezetimibem a
atorvastatinem na snižování LDL-C, TC a TG byla významně lepší než u monoterapie atorvastatinem.
Celková účinnost kombinované terapie a účinnost skupiny E10 + A10/A20 na zvyšování HDL-C byla
významná.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s atorvastatinem/ezetimibem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hypercholesterolemie
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bylo prokázáno, že kombinovaný přípravek je bioekvivalentní souběžnému podávání odpovídajících
dávek ezetimibu a atorvastatinu v tabletách.

Absorpce
Ezetimib

Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci na farmakologicky
aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických
koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12 hodin
u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená látka je ve
vodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.

Při perorálním ezetimibu ve formě 10mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým
obsahem tuku nebo bez obsahu tuku) na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Atorvastatin
Atorvastatin se po perorálním podání rychle absorbuje; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo za 1 až 2 hodiny. Rozsah absorpce se zvyšuje v poměru k dávce atorvastatinu. Po perorálním
podání je atorvastatin v tabletách dostupný z 95 % až 99 % v porovnání s perorálním roztokem.
Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémová dostupnost inhibiční
aktivity na HMG-CoA reduktázu je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost se přisuzuje
presystémové clearance ve sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolismu při prvním
průchodu játry.

Distribuce
Ezetimib
Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou z 99,7 %, respektive z 88 až 92 % vázány na plazmatické
bílkoviny.

Atorvastatin
Střední hodnota distribučního objemu atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je z ≥98 %
vázán na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevu a v játrech cestou glukuronidace (reakce II. fáze)
s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolismus (reakce I. fáze) byl pozorován
u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky a přítomnými
v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-glukuronid, představující přibližně 10 až 20 %, respektive 80 až
90 % z celkového obsahu léčivé látky v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují
z plazmy s prokazatelně významným enterohepatálním oběhem. Poločas ezetimibu i ezetimib-
glukuronidu je přibližně 22 hodin.

Atorvastatin
Atorvastatin se metabolizuje cytochromem P450 3A4 na ortho- a parahydroxylované deriváty a různé
betaoxidační produkty. Kromě jiných cest jsou tyto produkty dále metabolizovány glukuronidací. In
vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy ortho- a parahydroxylovanými metabolity ekvivalentní inhibici
navozené atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity vůči HMG-CoA reduktáze se
přisuzuje aktivním metabolitům.

Eliminace
Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě přítomny
zjistitelné koncentrace radioaktivity.

Atorvastatin
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a BCRP (breast
cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární
clearance. Atorvastatin se eliminuje hlavně žlučí po jaterní a/nebo extrahepatální metabolizaci. Zdá se

však, že léčivý přípravek nepodstupuje významný enterohepatální oběh. Střední hodnota
plazmatického eliminačního poločasu u lidí je přibližně 14 hodin. Poločas inhibiční aktivity vůči
HMG-CoA reduktáze je přibližně 20 až 30 hodin v důsledku příspěvku aktivních metabolitů.

Pediatrická populace

Ezetimib
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥6 let) a dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci ve věku <6 let nejsou k dispozici. Zkušenosti z klinické praxe s pediatrickými
a dospívajícími pacienty zahrnují pacienty s HoFH, HeFH nebo sitosterolemií.

Atorvastatin
V otevřené 8týdenní studii byli pediatričtí pacienti Tannerova stadia 1 (n = 15) a Tannerova stadia (n = 24) (ve věku 6 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozími hodnotami
LDL-C ≥4 mmol/l léčeni 5mg nebo 10mg žvýkacími, respektive 10mg nebo 20mg potahovanými
tabletami atorvastatinu jednou denně. Ve farmakokinetickém modelu u populace s atorvastatinem byla
jedinou významnou proměnnou tělesná hmotnost.
Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu u pediatrických subjektů se jevila podobná jako
u dospělých, pokud byla stupňována alometricky podle tělesné hmotnosti. V celém rozmezí expozic
atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu bylo pozorováno konzistentní snížení LDL-C a celkového
cholesterolu.

Starší pacienti
Ezetimib
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrací LDL-C a profil bezpečnosti u starších
a mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné.

Atorvastatin
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u zdravých starších subjektů
vyšší, než u mladých dospělých, přičemž účinky na lipidy byly srovnatelné s účinky pozorovanými
u mladších populací pacientů.

Porucha funkce jater
Ezetimib
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu se střední hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů
s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci
zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými
pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) se střední hodnota
AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci 1. den a 14. den přibližně
4násobně. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem
k tomu, že účinky zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pughovo skóre >9) nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib u uvedených skupin
pacientů používat (viz body 4.2 a 4.4).

Atorvastatin
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u pacientů s chronickým
alkoholickým jaterním onemocněním (Child-Pughovo skóre B) výrazně zvýšeny (přibližně 16násobně,
pokud jde o Cmax a přibližně 11násobně, pokud jde o AUC).

Porucha funkce ledvin
Ezetimib
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; střední
hodnota CrCl ≤30 ml/min/1,73 m2) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) střední hodnota AUC
celkového ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně.

U dalšího pacienta v této studii (pacient po transplantaci ledviny užívající několik léčiv včetně
cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.


Atorvastatin
Onemocnění ledvin nemá žádný vliv na plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních
metabolitů nebo jejich účinky na lipidy.

Pohlaví
Ezetimib
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů.
U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti
srovnatelné.

Atorvastatin
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů se u žen liší od koncentrací u mužů (ženy:
přibližně o 20 % vyšší Cmax a přibližně o 10 % nižší AUC). Tyto rozdíly neměly žádný klinický
význam, což vede k tomu, že mezi ženami a muži nejsou ohledně účinků na lipidy žádné klinicky
významné rozdíly.

Polymorfismus SLCO1BAtorvastatin
Na jaterním příjmu všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, se podílí transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu,
což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus v genu kódujícím
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojován s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC), než
u jedinců bez této varianty genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je také možný geneticky narušený
jaterní příjem atorvastatinu. Možné důsledky na účinnost nejsou známy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky.
U psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu
ve žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u psů, jimž byly podávány dávky až
300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky.
Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Litogenní riziko při léčebném používání ezetimibu
nelze vyloučit. Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní. Ezetimib nemá žádný
účinek na fertilitu samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho teratogenita u potkanů ani
králíků, neměl vliv na prenatální ani na postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž
byly opakovaně podávány dávky 1000 mg/kg/den, prostupoval ezetimib placentární bariérou.

Atorvastatin
Atorvastatin byl v sérii 4 in vitro testů a 1 in vivo stanovení negativní na mutagenní a klastogenní
potenciál. Nebylo zjištěno, že by atorvastatin byl karcinogenní u potkanů, nicméně vysoké dávky
u myší (vedoucí 6 až 11násobku AUC0-24h dosahovaných u lidí při nejvyšší doporučované dávce)
vykázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Z experimentálních
studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embryí
a plodů. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin žádné účinky na fertilitu a nebyl teratogenní,
nicméně při dávkách toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorována fetální toxicita. Vývoj
potkaních potomků byl při expozici březích samic vysokým dávkám atorvastatinu zpomalen
a postnatální přežití sníženo. U potkanů existují důkazy placentárního přenosu. U potkanů jsou
plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Zda se atorvastatin nebo jeho
metabolity vylučují do lidského mléka, není známo.

Současné podávání ezetimibu a atorvastatinu
Ve studiích souběžného podávání ezetimibu a statinů (včetně atorvastatinu) byly pozorované toxické
účinky takové, jaké se obvykle spojují se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než
toxické účinky pozorované při podávání samotných statinů. To se přisuzuje farmakokinetickým a/nebo
farmakodynamickým interakcím při současném podávání. V klinických studiích se žádné takové

interakce nevyskytly. Myopatie se u potkanů vyskytly až po expozici dávkám, které byly
několikanásobně vyšší než terapeutická dávka u člověka (přibližně 20násobek AUC u statinů a 500 až
000násobek AUC u aktivních metabolitů). V řadě testů in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib
podávaný současně se statiny žádný genotoxický potenciál. U potkanů nebylo současné podávání
ezetimibu a statinů teratogenní. U březích králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit
(srostlé hrudní a kaudální obratle, snížený počet kaudálních obratlů). Současné podávání ezetimibu
s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Zederno 10 mg/10 mg:
Mikrokrystalická celulóza Manitol
Uhličitan vápenatý
Sodná sůl kroskarmelózy
Hyprolóza
Polysorbát Žlutý oxid železitý (E 172)
Magnesium-stearát
Povidon K-Natrium-lauryl-sulfát
Zederno10 mg/20 mg:
Mikrokrystalická celulóza Manitol
Uhličitan vápenatý
Sodná sůl kroskarmelózy
Hyprolóza
Polysorbát Žlutý oxid železitý (E 172)
Magnesium-stearát
Povidon K-Natrium-lauryl-sulfát
Zederno 10 mg/40 mg:
Mikrokrystalická celulóza Manitol
Uhličitan vápenatý
Sodná sůl kroskarmelózy
Hyprolóza
Polysorbát Žlutý oxid železitý (E 172)
Magnesium-stearát
Povidon K-Natrium-lauryl-sulfát
Zederno 10 mg/80 mg:
Mikrokrystalická celulóza Manitol
Uhličitan vápenatý
Sodná sůl kroskarmelózy
Hyprolóza
Polysorbát Žlutý oxid železitý (E 172)
Povidon K-Natrium-lauryl-sulfát

Magnesium-sterarát

Potah tablety
Zederno 10 mg/10 mg – potahová soustava Opadry OY-L-28900 bílá obsahuje:
Monohydrát laktózy
Hypromelóza 2910 (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 4000 (E 1521)
Zederno 10 mg/20 mg – potahová soustava Opadry OY-L-28900 bílá obsahuje:
Monohydrát laktózy
Hypromelóza 2910 (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 4000 (E 1521)
Zederno 10 mg/40 mg – potahová soustava Opadry OY-L-28900 bílá obsahuje:
Monohydrát laktózy
Hypromelóza 2910 (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 4000 (E 1521)
Zederno 10 mg/80 mg – potahová soustava DrCoat FCU žlutá obsahuje:
Hypromelóza 2910 (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Mastek (E 553b)
Makrogol 4000
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC //Al blistry a jednodávkové blistry balené v krabičkách.

Velikosti balení 30, 30 x 1 potahovaná tableta
Velikosti balení 30, 30 x 1 potahovaná tableta
Velikosti balení 100, 100 x 1 potahovaná tableta
Velikosti balení 30, 30 x 1 potahovaná tableta
Velikosti balení 100, 100 x 1 potahovaná tableta
Velikosti balení 30, 30 x 1 potahovaná tableta

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2 – 61118 Bad Vilbel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Zederno 10 mg/10 mg potahované tablety: 31/458/20-C
Zederno 10 mg/20 mg potahované tablety: 31/459/20-C
Zederno 10 mg/40 mg potahované tablety: 31/460/20-C
Zederno 10 mg/80 mg potahované tablety: 31/461/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 5.