ZLYNDA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zlynda 4 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bílé aktivní potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 4 mg drospirenonu.

Zelené placebo (neaktivní) potahované tablety:
Tableta neobsahuje léčivé látky.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna bílá aktivní potahovaná tableta obsahuje laktózu 17,5 mg.
Jedna zelená placebo potahovaná tableta obsahuje laktózu 52,7 mg (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Aktivní tablety jsou kulaté, bílé tablety o průměru 5 mm s písmeny „E“ a „D“ vyraženými
na protilehlých stranách.

Placebo tablety jsou kulaté, zelené tablety o průměru 5 mm s písmeny „E“ a číslem „4“ vyraženými
na protilehlých stranách.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Perorální antikoncepce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Jak užívat přípravek Zlynda

Tablety se musí užívat každý den po dobu 28 po sobě jdoucích dnů, jedna aktivní tableta během
prvních 24 dnů a jedna zelená neaktivní tableta během 4 následujících dnů. Tablety se mají užívat každý
den přibližně ve stejnou dobu tak, aby byl interval mezi tabletami vždy 24 hodin. Tablety se mají užívat
v pořadí vyznačeném na blistru. Balení obsahuje samolepící nálepky s názvy 7 dnů v týdnu. Žena si má
vybrat nálepku, která začíná dnem, kdy začíná tablety užívat. Tuto nálepku nalepí na blistr.


První tableta se užívá první den menstruačního krvácení. Následuje kontinuální užívání tablet. Užívání
tablet z dalšího blistru začíná ihned po ukončení užívání předešlého blistru, tedy bez přestávky.

Jak začít užívat přípravek Zlynda

Nepředcházelo-li užívání hormonální antikoncepce (v předchozím měsíci)

Užívání tablet se zahájí první den přirozeného cyklu ženy (tzn. první den jejího menstruačního
krvácení). Začne-li žena přípravek takto užívat, nejsou potřeba žádná další antikoncepční opatření.

Po potratu v prvním trimestru

Po potratu v prvním trimestru se doporučuje začít užívat přípravek Zlynda ihned. V tomto případě
nepotřebuje používat další antikoncepci.

Po porodu nebo potratu v druhém trimestru

Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání přípravku Zlynda mezi 21. a 28. dnem po porodu nebo
po potratu ve druhém trimestru. Pokud zahájí užívání přípravku Zlynda později, ale před obnovením
menstruace, musí být vyloučeno těhotenství a během prvního týdne užívání je nutné používat
dodatečnou metodu antikoncepce.

Použití přípravku u kojících žen viz bod 4.6.

Přechod z kombinované hormonální antikoncepce (kombinovaná perorální antikoncepce (COC),
vaginální kroužek nebo transdermální náplast)

Žena má zahájit užívání přípravku Zlynda nejlépe hned následující den po užití poslední aktivní tablety
(poslední tableta obsahující léčivé látky) předchozího COC, v den vyjmutí vaginálního kroužku nebo
odstranění transdermální náplasti, v těchto případech nejsou potřeba žádná další antikoncepční
opatření.

Žena může také zahájit užívání přípravku Zlynda nejpozději dnem následujícím po ukončení období
bez tablet, bez vaginálního kroužku nebo bez transdermální náplasti předchozí kombinované
antikoncepce, ale během prvních 7 dnů užívání tablet je doporučenou používat navíc bariérovou
antikoncepční metodu.

Přechod z antikoncepční metody zahrnující pouze gestagen (tableta obsahující pouze gestagen (POP),
injekce, implantátu) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího gestagen (IUD)

Žena může přejít na užívání přípravku Zlynda z tablety obsahující pouze gestagen kdykoli, přičemž
tablety začne užívat během 24 hodin po ukončení užívání předchozí POP. Z implantátu nebo IUD se
přechází v den jejich vyjmutí. Z injekčního přípravku se na přípravek Zlynda přechází v den, kdy má být
aplikována další injekce. Pokud se budou dodržovat tato doporučení, nemusí se používat žádná další
antikoncepční opatření.

Postup při vynechání tablet

Tablety se mají užívat každých 24 hodin. Pokud se žena opozdí s užitím jedné tablety o méně než hodin, antikoncepční ochrana se nesníží. Žena má užít tabletu ihned, jakmile si vzpomene a další tablety
má užít v obvyklou dobu.

Pokud se s užitím bílé aktivní tablety žena opozdí o více než 24 hodin, může být antikoncepční ochrana
snížena a po následujících 7 dnů se má používat další antikoncepční opatření, např. kondom.
Zapomenutá tableta má být užita ihned, jakmile si uživatelka opomenutí uvědomí, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Pak pokračuje užíváním v obvyklou dobu.

Pokud došlo k opomenutí v užívání v prvním týdnu užívání přípravku Zlynda a v předchozím týdnu měla
žena pohlavní styk, existuje zde riziko otěhotnění.

Pokud došlo k opomenutí v užívání tablet ve třetím týdnu, existuje bezprostřední riziko otěhotnění
vzhledem k nadcházejícímu čtyřdennímu období užívání placebo tablet. Úpravou v užívání tablet lze
však stále snížené antikoncepční ochraně předejít. Uživatelka má užít vynechanou tabletu co nejdříve,
jakmile si opomenutí uvědomí, i kdyby to znamenalo užít dvě tablety současně. Dále pokračuje
užíváním aktivních tablet v obvyklou dobu. Uživatelce má být doporučeno, aby neužívala tablety
placeba a následující den začala hned užívat aktivní tablety z nového blistru.

Zapomenutou (zelenou) placebo tabletu je možno ignorovat. Doporučuje se ji nicméně vyhodit, aby
nedošlo k náhodnému prodloužení intervalu mezi aktivními tabletami.

Postup v případě gastrointestinálních obtíží
V případě závažnějších gastrointestinálních obtíží (např. zvracení, průjem) nemusí dojít k úplnému
vstřebání a je třeba přijmout další antikoncepční opatření.

Dojde-li během 3 - 4 hodin po užití tablety ke zvracení nebo průjmu, má se co nejdříve užít nová
(náhradní) tableta. Nová tableta se má pokud možno užít do 24 hodin od obvyklé doby užití tablety.
Pokud uplynulo více než 24 hodin, lze aplikovat doporučení pro vynechané tablety uvedené v bodě 4."Postup při vynechání tablet", je-li použitelné. Pokud žena nechce měnit obvyklý způsob užívání tablet,
musí užít zvláštní tabletu(y) z jiného blistru.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost přípravku Zlynda byly stanoveny u žen ve fertilním věku. Předpokládá se, že
účinnost a bezpečnost pro skupinu postpubertálních dospívajících do 18 let jsou stejné, jako
pro osmnáctileté a starší. Užívání tohoto přípravku před menarché není indikováno.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Kontraceptiva obsahující jen gestagen (POC), jako je Zlynda, se nesmí používat u níže uvedených stavů.
Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání přípravku Zlynda, je nutné jeho užívání
okamžitě ukončit.

• Přítomnost žilního tromboembolismu.
• Přítomnost nebo anamnéza závažného onemocnění jater až do navrácení jaterních funkcí
k normálním hodnotám.
• Závažná renální insuficience nebo akutní renální selhání.
• Potvrzené nebo suspektní malignity senzitivní na pohlavní hormony.
• Nediagnostikované vaginální krvácení.
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, mají být přínosy užívání
přípravku Zlynda zváženy k poměru rizik pro každý jednotlivý případ a situace má být s ženou
prodiskutována dříve, než se rozhodne přípravek Zlynda užívat. V případě zhoršení, výskytu, nebo
prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů se má žena obrátit na svého lékaře. Lékař rozhodne, zda je
třeba užívání přípravku Zlynda ukončit.

Hyperkalemie
Drospirenon je antagonista aldosteronu s draslík šetřícími vlastnostmi. Ve většině případů
se neočekává zvýšení hladiny draslíku. Doporučuje se nicméně kontrolovat sérové koncentrace
draslíku během prvního cyklu užívání u pacientek s renální insuficiencí a předchozí sérovou koncentrací
draslíku v horní části referenčního rozsahu, a zvláště pak při současné aplikaci draslík šetřících
přípravků (viz bod 4.5).

Oběhové poruchy
Z epidemiologických studií je jen málo důkazů o souvislosti mezi přípravky obsahujícími pouze
gestagen a zvýšeným rizikem infarktu myokardu nebo tromboembolie mozku. Riziko
kardiovaskulárních a mozkových příhod spíše souvisí se zvyšujícím se věkem, hypertenzí a kouřením.
U žen s hypertenzí může být riziko cévní mozkové příhody mírně zvýšeno přípravky obsahujícími pouze
gestagen.

Některé studie naznačují, že při užívání přípravků obsahujících pouze gestagen, může být mírně
zvýšeno riziko žilního tromboembolismu (hluboká žilní trombóza, plicní embolie), i když výsledky
nejsou statisticky signifikantní. Obecně uznávané rizikové faktory pro žilní tromboembolismus (VTE)
zahrnují pozitivní osobní nebo rodinnou anamnézu (VTE u sourozenců nebo rodičů v relativně nízkém
věku), věk, obezitu, dlouhodobou imobilizaci, velký chirurgický výkon (operaci) nebo závažné poranění.

Pokud se objeví příznaky arteriální nebo žilní trombózy, nebo na ně existuje podezření, má se podávání
přípravku okamžitě ukončit a přerušení užívání přípravku Zlynda má být zváženo také při dlouhodobé
imobilizaci v důsledku operace nebo onemocnění.

Kostní metabolismus
Léčba přípravkem Zlynda vede ke snížení hladin estradiolu v séru na hladinu odpovídající časné
folikulární fázi. V současné době není známo, zda může mít snížení sérových hladin estradiolu klinicky
relevantní vliv na kostní minerální denzitu. Ztráta kostní minerální denzity je zvláště důležitá během
dospívání a v rané dospělosti, které jsou kritickým obdobím pro růst kostí. Není známo, zda pokles
minerální denzity v této populaci sníží hustotu kostí a zvýší riziko zlomeniny v dalším průběhu života.

Rakovina prsu
Meta-analýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají perorální kontraceptiva (OC), zejména
kombinované estrogen-gestagenové přípravky. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let
po ukončení užívání kombinovaných OC (COC). Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen
do 40 let, zvýšení počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je
malé ve vztahu k celkovému riziku karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Příčinou
pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek OC může být časnější diagnóza, biologický
účinek OC nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo minulých
uživatelek OC bývá klinicky méně pokročilý než u žen, které OC nikdy neužívaly.


Riziko diagnózy rakoviny prsu u uživatelek přípravků obsahujících jen gestagen je pravděpodobně
podobné jako u uživatelek COC. U přípravků obsahujících pouze gestagen jsou však výsledky založeny
na mnohem menší populaci uživatelek a jsou tudíž méně průkazné než u COC.

Jiné nádory
Ve vzácných případech byly u uživatelek COC hlášeny benigní nádory jater a velmi výjimečně maligní
nádory jater. Ojediněle byly tyto nádory příčinou život ohrožujícího nitrobřišního krvácení. Objeví-li se
silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení, je třeba zvážit možnost
nádoru jater.

Mimoděložní těhotenství
Jelikož je užívání tablet obsahujících pouze gestagen spojeno s častějším výskytem ovulace, nezajišťují
tak dobrou ochranu před mimoděložním těhotenstvím jako kombinovaná perorální kontraceptiva.
Přestože přípravek Zlynda trvale inhibuje ovulaci, je potřeba zvážit možnost mimoděložního
těhotenství v diferenciální diagnostice u žen s amenoreou nebo silnou bolestí břicha.

Jaterní funkce
Pokud se objeví žloutenka, je třeba užívání přípravku Zlynda přerušit. U pacientek s poruchou funkce
jater mohou být steroidní hormony špatně metabolizovány. Akutní nebo chronická porucha funkce
jater může vyžadovat přerušení užívání přípravku Zlynda až do doby navrácení markerů jaterních funkcí
k normálním hodnotám a vyloučení kauzality.

Diabetes
Přestože gestageny mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a glukózovou toleranci,
neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících POP, jako je Zlynda, je nutné změnit terapeutický režim
pro diabetes. V každém případě však musí být ženy s diabetem pečlivě sledovány, zvláště během
prvního měsíce užívání. Zvláštní pozornost má být věnována diabetičkám s cévními poruchami.

Další stavy
Pokud se však v průběhu užívání přípravku Zlynda rozvinou konstantně zvýšené hodnoty krevního
tlaku, nebo významný vzestup, který neodpovídá na antihypertenzní léčbu, má být zváženo vysazení
přípravku Zlynda.

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz
bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a
sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily
na svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Během těhotenství a při užívání pohlavních steroidních hormonů byly hlášeny následující stavy, jejichž
souvislost s užíváním gestagenů nebyla stanovena: žloutenka a/nebo svědění spojené s cholestázou;
vznik žlučových kamenů; porfyrie; systémový lupus erythematodes; hemolyticko-uremický syndrom;
Sydenhamova chorea; herpes gestationis; ztráta sluchu spojená s otoskterózou; (dědičný) angioedém.

Jedna bílá tableta obsahuje 17,50 mg laktózy a jedna zelená placebo tableta obsahuje 52,70 mg laktózy
(ve formě monohydrátu). Pacientky se vzácnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem
laktázy nebo malabsorpcí glukózy nebo galaktózy, nemají tento přípravek užívat.

Lékařské vyšetření / konzultace
Před prvním zahájením nebo znovuzahájením užívání přípravku Zlynda má být získána kompletní
anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Má být změřen krevní tlak a
má být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4).
Žena má být instruována, aby si pozorně přečetla příbalovou informaci a dodržovala pokyny v ní

uvedené. Frekvence a povaha vyšetření mají být založeny na stanovených postupech s přihlédnutím
k osobní situaci každé ženy.

Ženy mají být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před infekcí HIV (AIDS) a dalšími
sexuálně přenosnými chorobami.

Snížení kontroly cyklu
Během užívání hormonálních kontraceptiv, která inhibují ovulaci, včetně přípravku Zlynda, může
docházet k nepravidelnému krvácení (viz bod 5.1).

Pokud je krvácení velmi časté a nepravidelné, má být zvážena jiná metoda antikoncepce. Pokud
symptomy přetrvávají, je potřeba vyloučit organickou příčinu. Zvládnutí amenorey během léčby závisí
na tom, zda byly, či nebyly tablety užity v souladu s pokyny, přičemž může být potřeba provést
těhotenský test.

V případě otěhotnění má být léčba ukončena.

Snížení účinnosti
Účinnost POP může být snížena například při vynechání aktivní tablety (viz bod 4.2), v případě
gastrointestinálních poruch (viz bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5).

Laboratorní vyšetření
Užívání antikoncepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně
biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních, hladin (vazebných)
proteinů v séru, např. kortikosteroid vázající globulin a lipid/lipoproteinové frakce, parametrů
metabolismu sacharidů, koagulace a fibrinolýzy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Zlynda

Mohou se objevit interakce mezi přípravkem Zlynda a jinými léčivými přípravky indukujícími
mikrozomální enzymy. To může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést
ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce.

Opatření
Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat
po dobu přibližně 4 týdnů.

Krátkodobá léčba
Ženy léčené léčivými látkami indukujícími enzymy mají dočasně používat navíc k POP bariérovou
metodu kontracepce. Po celou dobu léčby souběžně podávaným přípravkem a následujících 28 dnů
po ukončení léčby musí být používána bariérová metoda kontracepce.

Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání aktivních tablet POP ze stávajícího blistru, placebo
tablety musí být vyřazeny a ihned má být zahájeno užívání POP z dalšího blistru.

Dlouhodobá léčba
Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivými látkami indukujícími enzymy, doporučuje se používat
jinou spolehlivou nehormonální metodu kontracepce.


Následující interakce byly popsány v literatuře (většinou s kombinovanými kontraceptivy, ale někdy
také s tabletami obsahujícími jen gestagen).

Látky, které zvyšují clearance kontracepčních hormonů (snižující kontracepční účinky enzymovou
indukcí), např.:

Barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky na infekci HIV ritonavir,
nevirapin a efavirenz a pravděpodobně také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a
přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Látky s variabilními účinky na clearance kontracepčních hormonů

Při současném užívání s pohlavními hormony mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy (např.
ritonavir) a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (např. neviparin, efavirenz) a/nebo
kombinací s inhibitory viru hepatitidy C (HCV; např. boceprevir, telaprevir), může zvyšovat nebo
snižovat plazmatické koncentrace progestinů. V některých případech může být účinek těchto změn
klinicky významný.

Proto je třeba prostudovat informace o přípravku k souběžné léčbě infekce HIV/HCV, aby byly
identifikovány potenciální lékové interakce, a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochybností
mají navíc ženy léčené inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy
používat bariérovou metodu kontracepce.

Látky snižující clearance kontracepčních hormonů (enzymové induktory)

Klinická relevance potenciální interakce s enzymovými induktory zůstává neznámá.

Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4, jako jsou azolová antimykotika (např. flukonazol,
itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidy (např. klarithromycin, erythromycin),
diltiazem a grapefruitová šťáva, mohou vést ke zvýšení plazmatické koncentrace gestagenu.

Ve studii s opakovaným podáváním (10 dnů) silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu se dvěma
hormonálními přípravky obsahujícími drospirenon (drospirenon 3 mg + estradiol 1,5 mg a drospirenon
mg + estradiol 0,02 mg) zvýšilo současné podávání AUC(0-24h) drospirenonu 2,3 resp. 2,7násobně.

Účinky přípravku Zlynda na jiné léčivé přípravky

Hormonální kontraceptiva mohou ovlivnit metabolismus určitých léčivých látek. Mohou jejich
plazmatické a tkáňové koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporin), nebo snižovat (např. lamotrigin).
Na základě in vitro studií a na studiích interakcí in vivo u dobrovolnic užívajících omeprazol, simvastatin
a midazolam, se ukázalo, že interakce drospirenonu s metabolismem jiných léčivých látek
prostřednictvím cytochromu P450 je nepravděpodobná.

Farmakodynamické interakce

U pacientek bez renální insuficience nemělo současné užívání drospirenonu a ACE inhibitorů nebo
nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) významný vliv na hladinu sérového draslíku. Současné
užívání přípravku Zlynda s antagonisty aldosteronu nebo s draslík šetřícími diuretiky však nebylo
ověřováno. Při uvedené kombinaci léků má být provedeno vyšetření sérového draslíku během prvního
léčebného cyklu (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Zlynda není indikován během těhotenství.
Pokud během užívání přípravku Zlynda dojde k otěhotnění, jeho další užívání má být ihned ukončeno.
Epidemiologické studie však nezaznamenaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám
užívajícím drospirenon před otěhotněním, ani teratogenní vliv drospirenonu neúmyslně užívaného
během těhotenství.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě těchto údajů získaných
na zvířatech není možné vyloučit nežádoucí účinky léčivé látky způsobené jejím hormonálním
působením.

Kojení
Malé množství drospirenonu je vylučováno do mateřského mléka. Denní dávka drospirenonu pro dítě
je <1 % dávky pro matku. Proto se při terapeutických dávkách přípravku Zlynda neočekávají žádné
účinky na kojeného novorozence/kojence. Na základě dostupných údajů může být přípravek Zlynda
užíván v období kojení.

Fertilita
Přípravek Zlynda je indikován k zabránění otěhotnění.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly s přípravkem Zlynda provedeny.
Žádné účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly u uživatelek perorálních kontraceptiv
pozorovány.

4.8 Nežádoucí účinky

Během užívání přípravku Zlynda byly často hlášeny nežádoucí účinky související se snížením kontroly
cyklu (viz bod 5.1).

Nejčastějšími nežádoucími účinky v dlouhodobých klinických studiích trvajících 9 léčebných cyklů
s drospirenonem (2700 žen) byly akné (3,8 %), metroragie (2,9 %), bolest hlavy (2,7 %) a bolest prsou
(2,2 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky hlášené z krátkodobých a dlouhodobých klinických studií s přípravkem Zlynda jsou
uvedeny v tabulce níže.

Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny dle klasifikace orgánových tříd a frekvence: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Třída orgánových
systémů
(verze MedDRA
17.1)
Časté Méně časté Vzácné

Infekce a infestace Vaginální infekce

Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené
Děložní leiomyom
Poruchy krve a
lymfatického systému

Anemie

Poruchy imunitního
systému

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu
a výživy

Porucha chuti
Hyperkalemie

Psychiatrické poruchy Porucha libida
Změny nálad
Úzkostné příznaky
Deprese
Depresivní nálada

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závrať

Poruchy oka

Nesnášenlivost kontaktních
čoček
Cévní poruchy

Návaly horka
Hypertenze

Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Bolest břicha
Zvracení
Průjem
Zácpa

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné Alopecie
Hyperhydróza
Vyrážka
Seborea
Svědění
Dermatitida

Poruchy ledvin a
močových cest
Polyurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Diskomfort v prsu
Metroragie
Vaginální krvácení
Dysmenorea
Nepravidelná
menstruace
Amenorea
Poruchy menstruace
Pánevní bolest
Ovariální cysty
Suchost pochvy
Vaginální výtok
Cysta v prsu
Cervikální dysplazie
Výtok z prsů
Vulvovaginální pruritus
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Únava
Periferní edém

Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Zvýšení hladiny
aminotransferáz
Zvýšení hladiny bilirubinu
v krvi
Zvýšení hladiny
kreatinfosfokinázy v krvi
Zvýšení hladiny
gamaglutamyltransferázy
Zvýšení hladiny
triacylglycerolů v krvi
Snížení tělesné hmotnosti


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné závažné škodlivé účinky z předávkování. V případě předávkování se mohou
vyskytnout tyto příznaky: nauzea, zvracení a slabé vaginální krvácení. Antidotum neexistuje a další
léčba má být symptomatická.

Drospirenon je nicméně analogem spironolaktonu, který má antimineralokortikoidní vlastnosti.
V případě předávkování se proto má sledovat sérová hladina draslíku a sodíku a známky metabolické
acidózy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální kontraceptiva k systémové aplikaci, progestiny
ATC kód: G03AC
Mechanismus účinku

Zlynda je tableta obsahující pouze gestagen drospirenon odvozený ze spironolaktonu.

V terapeutických dávkách má drospirenon také antiandrogenní a mírné antimineralokortikoidní
vlastnosti. Nemá estrogenní, glukokortikoidní ani antiglukokortikoidní aktivitu. Tím má drospirenon
farmakologický profil výrazně podobný přirozenému hormonu progesteronu.

Z klinických studií s kombinovanými kontraceptivy s obsahem 3 mg drospirenonu a 0,02 mg
ethinylestradiolu vyplynulo, že slabé antimineralokortikoidní vlastnosti mají za následek mírný
antimineralokortikoidní účinek.

Farmakodynamické účinky

Kontracepční účinek přípravku Zlynda je dosažen primárně inhibicí ovulace. Drospirenon vykazuje silný
antigonadotropní účinek inhibující folikulární stimulaci a ovulaci snížením hladiny luteinizačního
hormonu (LH). Navíc má drospirenon účinek na cervix zvýšením viskozity hlenu. Drospirenon má také
progestační účinky na endometrium, které se stává tenčím.

Klinická účinnost a bezpečnost

Randomizovaná, otevřená studie fáze II provedená se 60 zdravými mladými ženami hodnotila
potenciál přípravku Zlynda (nemikronizovaný drospirenon 4 mg užívaný jednou denně po dobu 24 dnů)
k inhibici ovulace odrážející se v ovariální aktivitě [růst folikulu, sérové koncentrace endogenního
estradiolu a progesteronu (Hooglandovo skóre)] v porovnání s 0,075 mg desogestrelu podávaného
po dobu 28 dnů po dva léčebné cykly. V cyklu 1 nebyla pozorována žádná ovulace u žádné léčby,

zatímco v cyklu 2 byla pozorována jedna ovulace u přípravku Zlynda a jedna ve skupině
s desogestrelem 0,075 mg.

Ve studii fáze II provedené na 130 ženách došlo k zachování inhibice ovulace navzdory čtyřem
stanoveným dnům s opožděným podáním o 24 hodin v den 3, 6, 11 a 22.

Ve dvou multicentrických evropských klinických studiích fáze III, v jedné jednoramenné a jedné
kontrolované studii porovnání s desogestrelem 0,075 mg, bylo léčeno 1596 žen po dobu 9 až po sobě následujících cyklů přípravkem Zlynda a 341 žen po dobu 9 měsíců desogestrelem. V souhrnné
analýze těchto dvou studií byly vypočteny následující Pearl indexy:

Pearl index (18-45 let), uživatelka + selhání metody: 0,73 (horní limit 95% intervalu spolehlivosti 1,43)
Pearl index (18-35 let), uživatelka + selhání metody: 0,93 (horní limit 95% intervalu spolehlivosti 1,84)

V jednoramenné multicentrické klinické studii fáze III provedené ve 39 centrech v USA sestávala
populace pro hodnocení účinnosti z 953 žen ve věku ≤35 let a 5,547 hodnocených cyklů. Během těchto
cyklů bylo hlášeno 17 těhotenství (1,8 %; bez ohledu na potvrzení těhotenským testem z moči nebo
krve), což znamená Pearl index (95% interval spolehlivosti) 4,0 (2,3; 6,4).

Kontrola cyklu

Během užívání přípravku Zlynda byla hodnocena kontrola cyklu v 9měsíční srovnávací, dvojitě
zaslepené studii v porovnání s desogestrelem 0,075 mg užívaném nepřetržitě.

Výskyt krvácení z vysazení (definováno jako krvácení začínající během 4denního intervalu bez hormonů
přípravku Zlynda a trvající až po 8 následujících po sobě jdoucích dnů) byl vyšší – vyskytoval se u méně
než 40 % – během prvních cyklů a snižoval se s postupujícím časem. Po 9 měsících užívání bylo krvácení
z vysazení zaznamenáno u méně než 20 % uživatelek.

Průměrná doba krvácení/špinění ve skupině s přípravkem Zlynda v porovnání se skupinou
s desogestrelem během cyklů 2-4 byla 13,1±13,0 versus 16,9±16,9. Průměrné množství dnů
s krvácením/špiněním během cyklů 7-9 bylo 9,7±10,4 versus 10,8±13,3.

Ve stejné studii byl poměr subjektů bez jakéhokoliv krvácení/špinění (amenorea) během cyklů 2-20,1 % pro přípravek Zlynda a 13,5 % pro desogestrel. Poměr subjektů s amenoreou se v cyklech 7-zvýšil na 26,7 % pro přípravek Zlynda a na 32,1 % ve skupině s desogestrelem.

Počet subjektů s prodlouženou dobou krvácení (>10 po sobě následujících dnů) u přípravku Zlynda
v porovnání s desogestrelem byl 18,1 %, resp. 26,1 % v cyklech 2-4 a 9,1 % a 16,7 % během cyklů 7-9.

3,3 % subjektů ve skupině s přípravkem Zlynda a 6,6 % ve skupině s desogestrelem studii předčasně
ukončilo pro nežádoucí účinky spojené s krvácením.

Pediatrická populace

V Evropě byla provedena studie fáze III k hodnocení snášenlivosti, bezpečnosti a přijatelnosti přípravku
Zlynda. Do studie, která byla navržena na 6 základních a 7 dodatečných cyklů (následná fáze), celkem
tedy 13 cyklů, bylo zařazeno 103 dospívajících a přípravek Zlynda byl subjekty dobře tolerován a
akceptován.


U přípravku Zlynda byl vyhodnocen profil krvácení a údaje jsou obecně konzistentní s údaji studie fáze
III provedenými u dospělých. Přípravek Zlynda byl spojen se snížením procenta subjektů, u nichž se
během doby užívání došlo ke krvácení nebo špinění.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace léčivé látky
přípravku Zlynda v séru, zhruba 28 ng/ml, je dosaženo přibližně za 3-4 hodiny po jednorázovém
podání. Současné požití potravy nemá žádný vliv na rozsah absorpce drospirenonu.

Farmakokinetika přípravku Zlynda po jednotlivé a opakovaných dávkách byla studována
s obchodovaným přípravkem obsahujícím 3 mg mikronizovaného drospirenonu v kombinaci
s ethinylestradiolem. Po opakovaném podání byla relativní biologická dostupnost přípravku Zlynda
pro AUCt, ss 76,51 %. Akumulační poměr vyjádřený Rac (AUC) byl 1,9256, zatímco pro kombinovaný
přípravek byl 2,7684. Tato zjištění ukazují, že celková expozice drospirenonu je během 28denního cyklu
pro přípravek Zlynda nižší, než pro obchodovaný kombinovaný přípravek.

Distribuce

Drospirenon je z 95 % až 75 % vázán na sérový albumin a není vázán na pohlavní hormony vázající
globulin (SHBG) ani na kortikosteroidy vázající globulin (CBG). Průměrný distribuční objem
drospirenonu je zhruba 4 l/kg.

Biotransformace

Drospirenon je po perorálním podání z velké části metabolizován. Dva nejdůležitější farmakologicky
neaktivní metabolity v plazmě jsou kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a
4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát, oba vznikají bez účasti systému P450. Drospirenon je také součástí
oxidačního metabolismu katalyzovaného CYP3A4.
In vitro je drospirenon schopen slabě až mírně inhibovat cytochrom P450 enzymy CYP1A1, CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4.

Eliminace

Po perorálním podání klesají plazmatické hladiny drospirenonu s terminálním poločasem 32 hod.

Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5±0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován
v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Metabolity jsou vylučovány stolicí a močí v poměru
1,2 až 1,4.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika po perorálním podání drospirenonu je úměrná dávkám po jednotlivém podání
v rozmezí 1-10 mg.

Rovnovážný stav

Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu zhruba 40 ng/ml
dosaženo přibližně po 7 dnech léčby. Hladiny drospirenonu se akumulují přibližně faktorem v důsledku poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.


Zvláštní skupiny pacientek
Vliv poruchy funkce ledvin

S přípravkem Zlynda nebyly provedeny žádné studie posuzující vliv poruchy funkce ledvin na jeho
farmakokinetiku. Nicméně hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s lehkou poruchou funkce
ledvin (clearance creatininu CLcr 50-80 ml/min) užívajících COC s obsahem drospirenonu byly
srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37 % vyšší ve srovnání s ženami
s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin byla také dobře snášena. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky významný účinek
na koncentrace draslíku v séru.

Vliv poruchy funkce jater

S přípravkem Zlynda nebyly provedeny žádné studie posuzující vliv poruchy funkce jater na jeho
farmakokinetiku. Nicméně ženy s poruchou funkce jater mohou metabolizovat steroidní hormony hůř.

U dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater užívajících COC byl po jednorázovém podání
pozorován asi 50% pokles perorální clearance (Cl/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater.
Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně těžkou poruchou funkce jater
ve srovnání se zdravými dobrovolnicemi se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru.
Dokonce ani za přítomnosti diabetu a konkomitantní léčbě spironolaktonem (dvou faktorů, které
predisponují pacienta k hyperkalemii), nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí
normálních hodnot. Závěrem lze říci, že u pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce
jater (Child-Pugh B) byl drospirenon dobře tolerován.

Etnické skupiny

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice drospirenonu mezi bílými
ženami a Japonkami.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U laboratorních zvířat byly účinky drospirenonu omezeny na ty, které jsou spojeny s jeho známým
farmakologickým působením. Zejména studie reprodukční toxicity odhalily u zvířat embryotoxické a
fetotoxické účinky, které jsou považovány za druhově specifické. Při expozici drospirenonu v dávkách
vyšších, než jaké jsou užívány, byly pozorovány účinky na diferenciaci pohlaví u plodů potkanů, ale
nikoliv u plodů opic.
Studie posouzení rizika na životní prostředí ukázaly, že drospirenon může představovat riziko pro vodní
prostředí, neboť účinky na reprodukci ryb byly zřejmé již v dávce 0,087 μg/l (LOEC). (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Bílé aktivní potahované tablety:
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulóza
laktóza
koloidní oxid křemičitý (E551)

magnesium - stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol
mastek (E553b)

Zelené placebo potahované tablety:

Jádro tablety:
monohydrát laktózy
kukuřičný škrob
povidon
koloidní oxid křemičitý (E551)
magnesium - stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety
hypromelóza (E464)
triacetin
polysorbát 80 (E433)
oxid titaničitý (E171)
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
žlutý oxid titaničitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC-PVdC/Al blistr obsahující 28 potahovaných tablet (24 bílých, aktivních potahovaných
tablet a 4 zelené placebo potahované tablety).

Velikost balení: kalendářní balení s 1x28, 3x28, 6x28 a 13x28 potahovanými tabletami.

Kromě krabičky, balení obsahuje obal na blistr.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.






6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí. (Viz bod 5.3).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Exeltis Czech s.r.o.
Želetavská 140 00 Praha 4 - Michle
Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

17/385/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 2.