Abecma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: dosud nepřidělena, ATC kód: dosud nepřidělen

Mechanismus účinku

Abecma představuje léčbu CAR antigen maturace B-buněk normálních a maligních plazmatických buněk. Konstrukt CAR obsahuje doménu scFv s antigenní
specifitou zacílenou na BCMA, transmembránovou doménu, doménu CD3-zeta aktivující T-buňky
a 4-1BB kostimulační doménu. Antigen-specifická aktivace přípravku Abecma vede k proliferaci
CAR-pozitivních T-buněk, k sekreci cytokinů a následnému cytolytickému zabíjení buněk
exprimujících BCMA.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie KarMMa byla otevřená, jednoramenná, multicentrická studie, která hodnotila účinnost
a bezpečnost přípravku Abecma u dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným
myelomem, kteří absolvovali alespoň 3 předchozí léčby myelomu, zahrnující imunomodulátor,
inhibitor proteazomu a protilátku anti-CD38, a kteří byli refrakterní vůči poslednímu režimu léčby.
Pacienti s postižením CNS myelomem, jinou léčbou zaměřenou na BCMA či alogenní SCT
v anamnéze nebo předchozí genovou terapií nebo jinou léčbou geneticky modifikovanými buňkami
nebyli do studie zařazeni. Pacienti s poruchami CNS v anamnéze nedostatečnou funkcí jater, ledvin, kostní dřeně, srdce či plic nebo pacienti podstupující léčbu
imunosupresivy nebyli do studie zařazeni.

Studie zahrnovala období před léčbou potřeby]progrese onemocnění, podle toho, co nastalo později. Období lymfodepleční chemoterapie mělo
podobu jednoho 3denního cyklu podávání cyklofosfamidu dobu 3 dnůcílovým termínem podání infuze přípravku Abecma. Pacienti byli hospitalizováni po dobu 14 dnů po
infuzi přípravku Abecma za účelem sledování a léčby potenciálního CRS a neurotoxicity.

Ze 140 pacientů, kteří byli zařazeni Abecma. Ze 140 pacientů pouze jeden nedostal přípravek kvůli výrobní chybě. Jedenáct dalších
pacientů nebylo přípravkem Abecma léčeno kvůli rozhodnutí lékaře přípravku Abecma.

Protinádorová léčba za účelem kontroly onemocnění a lymfodepleční chemoterapií, přičemž poslední dávka byla podána nejméně 14 dní před zahájením
lymfodepleční chemoterapie. Ze 128 pacientů léčených přípravkem Abecma většina pacientů podstoupila protinádorovou léčbu za účelem kontroly onemocnění na základě rozhodnutí zkoušejícího
lékaře.

Dávky, na které se klinická studie zaměřovala, byly 150, 300 nebo 450 x 106 CAR-pozitivních
T-buněk na infuzi. Povolené rozmezí dávky bylo 150 až 540 x 106 CAR pozitivních T-buněk.
Tabulka 4 níže znázorňuje cílové hladiny dávky použité v klinické studii na základě celkových CAR-
pozitivních T-buněk a odpovídající rozsah skutečně podané dávky definovaný jako životaschopné
CAR-pozitivní T-buňky

Tabulka 4. Celková dávka CAR-pozitivních T-buněk s odpovídajícím rozmezím dávek
životaschopných CAR-pozitivních T-buněk
Cílová dávka založená na celkovém počtu
CAR-pozitivních T-buněk, včetně
životaschopných i neživotaschopných buněk
Životaschopné CAR-pozitivní T-buňky
150 133 až 300 254 až 450 307 až
Tabulka 5 shrnuje výchozí charakteristiky pacientů a onemocnění pro zařazenou a léčenou populaci ve
studii.

Tabulka 5. Výchozí demografické údaje / charakteristiky onemocnění pro studijní populaci

Charakteristika Celkem zařazeno Věk Medián ≥ 65 let, n ≥ 75 let, n Pohlaví, muž, n Rasa, n Asijská 3 Černošská 8 Bělošská 113 Stav výkonnosti podle ECOG, n 60 77 2a 3 Pacienti s extramedulárním
plazmocytomem, n Doba od počáteční diagnózy medián Předchozí transplantace kmenových
buněk, n Výchozí cytogenetické vysoké rizikob,c 46 Revidované výchozí stadium dle ISS
Stadium I 14 Stadium II 97 Stadium III 26 Není známo 3 Počet předchozích terapií myelomue,
medián Trojitě refrakterníf, n Clearance kreatininu < 30 3 Charakteristika Celkem zařazeno 30 až < 45 9 45 až < 60 13 60 až < 80 38 ≥ 80 77 max. = maximum; min. = minimum
a Tito pacienti měli skóre ECOG < 2 při screeningu pro zjištění způsobilosti, ale následně se jejich skóre ECOG zhoršilo na
hodnotu ≥ 2 ve výchozím stavu před zahájením lymfodepleční chemoterapie.
b Výchozí cytogenetická abnormalita byla založena na výchozí cytogenetice z centrální laboratoře, byla-li dostupná. Pokud
centrální laboratoř nebyl dostupná nebo nebyla známa, použila se cytogenetika před screeningem.
c Vysoké riziko je definováno jako delece v chromozomu 17p chromozomy 4 a 14 d Revidovaný mezinárodní stagingový systém a laktátdehydrogenázy v séru.
e Indukce s nebo bez transplantace hematopoetických kmenových buněk a s nebo bez udržovací léčby byla považována za
jednu léčbu.
f Trojitě refrakterní je definováno jako refrakterní vůči imunomodulátoru, inhibitoru proteazomu a protilátce anti-CD38.

Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 32 dní doby od leukaferézy do infuze byl 40 dní napříč všemi dávkami, na které cílila klinická studie, byl 315,3 x 106 CAR-pozitivních T-buněk

Účinnost byla hodnocena na základě celkové léčebné odpovědi kompletní léčebné odpovědi DORreziduální onemocnění
Výsledky účinnosti napříč dávkami, na které cílila klinická studie T-buněkpřípravkem Abecma byl 19,94 měsíce.


Tabulka 6. Souhrn účinnosti na základě studie KarMMa


Zařazenoa


Léčená populace
Cílová dávka přípravku Abecma 150 x 106b
300 x 450 x Celkem
150 až 450 x Celková léčebná
odpověď
n 94 95% CIc 59,4; 74,9 6,8; 93,2 56,4; 79,1 68,6; 90,7 65,8; 81,CR nebo lepší, n 95% CIc 22,4; 37,6 0,6; 80,6 18,4; 40,6 25,9; 53,1 24,7; 40,VGPR nebo lepší, n 95% CIc 40,3; 56,9 6,8; 93,2 32,4; 56,7 50,6; 77,3 44,5; 61,MRD-negativní statusd
a ≥ CR
Na základě léčených
pacientů – 4 70 54 n 95% CI – 0,6; 80,6 14,8; 36,0 15,0; 39,7 17,8; 33,Doba do odpovědi, n 94 2 48 44 Medián responsečástečná odpověď částečná odpověď a Všichni pacienti, kteří podstoupili leukaferézu.
b Dávka 150 x 106 CAR-pozitivních T-buněk není součástí schváleného rozmezí dávek.
c Pro „celkovou Clopperův-Pearsonův přesný CI.
d Na základě prahu 10-5 s použitím sekvenování nové generace. 95% CI pro procento negativity MRD používá pro jednotlivé
úrovně cílové dávky i pro léčenou populaci Clopperův-Pearsonův přesný CI.
e Medián a 95% CI jsou založeny na Kaplan-Meierově přístupu.
Poznámka: Cílová dávka je 450 × 106 CAR-pozitivních T-buněk v rozmezí od 150 do 540 × 106 CAR-pozitivních T-buněk.
Dávka 150 x 106 CAR-pozitivních T-buněk není součástí schváleného rozmezí dávek.

Kaplanovu-Meierovu křivku délky trvání odpovědi dle nejlepší celkové odpovědi znázorňuje
obrázek 1.

Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka délky trvání odpovědi na základě hodnocení
odpovědi nezávislou komisí dle kritérií IMWG – nejlepší celkové odpovědi


Čas
CR nebo lepší 42 42 40 39 36 35 28 26 25 24 20 17 10 6 3 VGPR 26 25 22 18 16 15 8 7 5 2 1 100 0
PR 26 23 15 9 4 2 0 0 0 0 0 000 0

CR nebo lepší: subjekty: 42; příhody: 23; medián: 21,45 VGPR: subjekty: 26; příhody: 25; medián: 10,38 PR: subjekty: 26; příhody: 26; medián: 4,50 mnohočetného myelomu s dávkou 150 x 106 CAR-pozitivních T-buněk, která neodpovídá rozmezí schváleného dávkování, jsou do obrázku 1 zahrnuti.

Zvláštní populace

Starší pacienti
V klinickém hodnocení s přípravkem Abecma bylo 48 věku 65 a více let a 5 žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Abecma mezi těmito pacienty
a pacienty mladšími 65 let.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Abecma u všech podskupin pediatrické populace k léčbě novotvarů ze zralých B-buněk

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.