Abiraterone accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a
příbuzné látky, ATC kód: L02BX
Mechanismus účinku
Abirateron-acetát se in vivo metabolizuje na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů. Abirateron
selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17, 20-lyázu nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních varlat, nadledvin a v nádorovém tkanivu prostaty. CYPkatalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA, resp.
androstendionu 17α-hydroxylací a štěpením vazby C17, 20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené
produkci mineralokortikoidů nadledvinami
Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů. Terapie,
které snižují hladinu androgenů, jako léčba analogy LHRH nebo orchiektomie, snižují produkci
androgenů ve varlatech, ale neovlivňují produkci androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba
abirateronem, je-li podána s analogy LHRH na nedetekovatelné hodnoty
Farmakodynamické účinky
Abirateron-acetát snižuje testosteron a jiné androgeny v séru na hladiny nižší, než které jsou dosaženy
samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní inhibicí enzymu CYPpotřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem prostaty slouží jako specifický
biomarker PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba taxany, došlo
k poklesu hladin PSA alespoň o 50 % oproti výchozímu stavu u 38 % pacientů léčených abirateron-
acetátem ve srovnání s 10 % pacientů léčených placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost abirateronu byla stanovena ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných
multicentrických studiích fáze 3 studie 3011 byli zařazeni pacienti, u kterých byl nově diagnostikován mHSPC, kteří měli vysoce rizikové prognostické faktory. Vysoce riziková prognóza byla definována
jako přítomnost alespoň 2 z následujících 3 rizikových faktorů: přítomnost 3 nebo více lézí na kostním skenu; lymfatických uzlindenně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu 5 mg jednou denně vedle ADT orchiektomieabirateron-acetátu a prednisonu. Ve studii 302 byli zahrnuti pacienti bez předchozí léčby
docetaxelem; zatímco ve studii 301 byli zahrnuti pacienti, kteří dostávali dříve docetaxel. Pacienti
užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii. V rameni s aktivní léčbou byl abirateron-acetát
podáván v dávce 1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg
dvakrát denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří dostávali placebo a nízkou dávkou prednisonu
nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně.

Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický přínos. Ve všech
studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení, jak
jsou specifikována pro každé hodnocení dále.

Ve všech studiích nebylo užívání se spironolaktonem povoleno, protože spironolakton se váže na
androgenní receptor a může zvyšovat hladiny PSA.

Studie 3011 Ve studii 3011 léčených abirateron-acetátem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská neznámá/nehlášená 13 metastázami, s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným srdečním onemocněním nebo
srdečním selháním třídy II – IV dle NYHA byli vyloučeni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni
farmakoterapeuticky, radiační terapií nebo chirurgicky z důvodu metastazujícího karcinomu prostaty
byli vyloučeni s výjimkou ADT po dobu až 3 měsíců nebo 1 cyklu paliativní radiace nebo chirurgické
terapie z důvodu léčby příznaků vyplývajících z metastatického onemocnění. Primárními cílovými
parametry studie byly celkové přežití výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí Brief Pain Inventory Short Form skupinách parametrů studie byl léčebný přínos také hodnocen na základě doby do skeletální příhody related event - SREdoby do progrese bolesti a doby do progrese PSA. V léčbě se pokračovalo do progrese nemoci,
odvolání souhlasu, výskytu nepřijatelné toxicity nebo úmrtí.

Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do výskytu
radiografické progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Radiografická progrese zahrnovala progresi
podle skenu kostí MRI
Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS
Tabulka 2: Přežití bez radiografické progrese – stratifikovaná analýza; populace všech zařazených
pacientů
Abirateron-acetát s
prednisonem
AA-P Placebo
Randomizované subjekty 597 Příhoda 239 Cenzorováno 358
Doba do příhody Medián spolehlivostiRozmezí
Hodnota pa < 0,0001
Poměr rizik spolehlivostiPoznámka: + = cenzorované pozorování, NE = neodhadnutelné. Radiografická progrese a úmrtí jsou
v definici příhody rPFS zahrnuty. AA-P = subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison.
a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <1 je ve prospěch
AA-P.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace všech zařazených pacientů



Bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch AA-P plus ADT při 34% snížení
rizika úmrtí v porovnání s placebem plus ADT 0,78; p < 0,0001
Tabulka 3: Celkové přežití pacientů léčených abirateron-acetátem nebo placebem ve studií
PCR3011 Celkové přežití
Abirateron acetát
v kombinaci
s prednisonem
Placebo
Úmrtí Medián přežití Poměr rizik NE = nebylo stanoveno
Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je ve prospěch
Abirateron acetát v kombinaci s prednisonem.

Měsíce od randomizace
% subjektů bez progrese nebo úmrtí

Ohrožené subjekty
Abirateron-acetát
Placebo
Abirateron-acetát Placebo
Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití; populace všech zařazených pacientů studii PCR3011

Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateron-acetátem. Léčebné účinky AA-P na
rPFS a OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé hodnocené
populaci, s výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend k přínosu,
nicméně malá velikost vzorku
Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateron-acetátem vs. placebo
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrech studie.

Studie 302 Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo
mírně symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0 – 1 na Brief
Pain Inventory-Short Form asymptomatické a skóre 2 – 3 za mírně symptomatické.

Ve studii 302 prednisolonem medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo
prednisolonem byl medián věku 70 let. Počet pacientů léčených abirateron-acetátem byl podle rasy
520 bělochů Cooperative Oncology Group ramenech. Padesát procent pacientů mělo pouze metastázy v kostech, dalších 31 % pacientů mělo
metastázy v kostech a měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách a 19 % pacientů mělo metastázy
pouze v měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách. Pacienti s viscerálními metastázami byli
vyloučeni. Společnými primárními cíli bylo celkové přežití a přežití bez radiografické progrese
použití opioidu pro nádorovou bolest, doby do zahájení cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení
ECOG skóre o ≥ 1 stupeň a doby do progrese PSA založené na kritériích Prostate Cancer Working
Group-2 Léčbu bylo také možno ukončit v době potvrzené radiografické progrese, podle uvážení zkoušejícího.

Přežití bez radiografické progrese sledování tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 Response Evaluation Criteria In Solid Tumors používala centrální vyhodnocování radiografické progrese.

V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod, 150 významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby
Tabulka 4: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
Placebo
Přežití bez radiografické
progrese
Progrese nebo úmrtí 150 Medián rPFS v měsících
Nedosaženo
8,hodnota p* < 0,Poměr rizik**
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre ** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu


Obrázek 3: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených
buď abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
%
pacientů bez progrese nebo úmrtí
Měsíce od randomizace
AA
PlaceboPlaceboAA

AA = abirateron-acetát

Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití survival = OSje uvedeno v tabulce 5 a na obrázku 4.

Šest set sedm s abirateron-acetátem a 336 radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem [0,451 - 0,623]; p < 0,00018,3 měsíce ve skupině s placebem.

Tabulka 5: Studien 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím

Abirateron-acetát
Placebo
Přežití bez radiografické
progrese
Progrese nebo úmrtí 271 Medián rPFS v měsících
16,8,hodnota p* < 0,Poměr rizik**
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre ** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 4: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených
buď abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií analýze hodnocení OS zkoušejícímAA = abirateron-acetát

Plánovaná předběžná analýza úmrtích. Studie bylo na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a pacientům
ve skupině s placebem byla nabídnuta léčba abirateron-acetátem. Celkové přežití bylo delší
u abirateron-acetátu než u placeba s 25% snížením rizika úmrtí [0,606; 0,934], p=0,0097nedosáhly předem specifikovanou hodnotu statistické významnosti předběžné analýze dále sledováno.

Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití sledování byl 49 měsícůacetátem ve srovnání se 71% významný přínos v celkovém přežití ve prospěch skupiny léčené abirateron-acetátem se snížením
rizika úmrtí o 19,4 % celkového přežití o 4,4 měsíce obrázek 5užívalo abirateron-acetát jako následnou léčbu.

Tabulka 6: Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
Placebo
Předběžná analýza celkového
přežití

Úmrtí Medián přežití Nedosaženo
27,hodnota p* 0,Poměr rizik**
Závěrečná analýza celkového
přežití
Úmrtí Medián přežití 34,7 hodnota p* 0,Poměr rizik**
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre ** Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 5: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď abirateron-acetátem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií, závěrečná analýza





AA = abirateron-acetát

Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateron-acetátem oproti
placebu prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:

Doba do progrese PSA založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce
u pacientů dostávajících abirateron-acetát a 5,6 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr
rizik = 0,488; 95% CI: acetátem přibližně dvojnásobná vyšší ve skupině s abirateronem než ve skupině s placebem % pacientů bez úmrtí

Měsíce od randomizace
s měřitelným onemocněním měkkých tkání byly při léčbě abirateron-acetátem pozorovány významně
vyšší počty kompletních nebo parciálních odpovědí nádoru.

Doba do použití opiodu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti spojené
s nádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících abirateron-acetát
a 23,4 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,721 95%CI: [0,614; 0,846],
p = 0,0001
Doba do zahájení cytotoxické léčby: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl u pacientů
dostávajících abirateron-acetát 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr
rizik = 0,580; 95%CI:
Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod byl
u pacientů dostávajících abirateron-acetát 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů dostávajících placebo
[poměr rizik = 0,821; 95%CI:
Následující výstupy hodnocení prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby abirateron-
acetátem:

Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným
onemocněním, kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií lymfatických uzlin jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥ 2 cms měřitelným onemocněním na počátku léčby, kteří měli objektivní odpověď, byl ve skupině
s abirateron-acetátem 36 % a ve skupině s placebem 16 %
Bolest: Léčba abirateron-acetátem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity bolesti
o 18 % ve srovnání s placebem s abirateron-acetátem a 18,4 měsíce ve skupině s placebem.

Doba do snížení FACT-P s placebem riziko snížení FACT-P FACT-P s placebem.

Studie 301 Studie 301 zahrnovalo pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést k vysazení.
Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA vzestup nad pacientův výchozí stav/nadirsymptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni pacienti s předchozí léčbou
karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití.

Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69 let abirateron-acetátem podle rasy byl následující: 737 bělochů existoval radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj; 70 %
dostávalo v minulosti cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy
v játrech byly přítomny u 11 % pacientů léčených abirateron-acetátem.

Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené
abirateron-acetátem 42 % mediánu celkového přežití
Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem
v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
Placebo

Primární analýza přežití
Úmrtí Medián přežití 14,8 p hodnotaa  0,Poměr rizik Aktualizovaná analýza přežití
Úmrtí Medián přežití 15,11,Poměr rizik a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre účinnosti 22b Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik  1 je
ve prospěch abirateron-acetátu.

Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více pacientů
léčených abirateron-acetátem ve srovnání s pacienty léčenými placebem
Obrázek 6: KaplanovyMeierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď abirateron-acetátem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií

AA = abirateron-acetát

Analýza přežití u podskupin ukázala přínos léčby abirateron-acetátem pro přežití
Obrázek 7: Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti

AA = abirateron-acetát; BPI = Brief Pain Inventory východní pracovní onkologické skupiny; HR = poměr rizik; NE = nelze vyhodnotit

Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie
lepší pro abirateron-acetát a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky signifikantní:

U pacientů dostávajících abirateron-acetát byl prokázán významně vyšší celkový počet odpovědí
týkající se PSA byl podíl odpovědi 10 %, p < 0,0001.

Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 6,6 měsíce
u pacientů léčených placebem [Poměr rizik = 0,580; 95% CI:
Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a
3,6 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [Poměr rizik = 0,673; 95% CI: p < 0,0001].

Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině s abirateron-acetátem
oproti skupině s placebem jako ten, u kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF
skóre intenzity nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, při čemž
toto zlepšení bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s odstupem čtyř týdnů. Úleva
od bolesti byla hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti ≥ 4 a nejméně jedním skóre
bolesti po zahájení léčby
Ke zhoršení bolesti po 6 měsících Zhoršení bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti
výchozímu stavu o ≥ 30 % během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání analgetik a
které bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u 25. percentilu
byla 7,4 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem oproti 4,7 měsíce ve skupině s placebem.

Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil u skupiny pacientů léčených abirateron-acetátem oproti
skupině s placebem po 6 měsících acetátem definován jako patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí, chirurgie kostí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím abirateron-acetát u všech podskupin pediatrické
populace u pokročilého karcinomu prostaty. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.