Aboxoma Interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Souběžné podávání apixabanu s ketokonazolem (400 mg 1× denně), silným inhibitorem CYP3A4 a P-
gp, vedlo k dvojnásobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,6násobnému zvýšení průměrné Cmax
apixabanu.

Užívání apixabanu se nedoporučuje u pacientů, kteří souběžně systémově užívají silné inhibitory
CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika (například ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a
posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) (viz bod 4.4).

Očekává se, že léčivé látky, které se nepovažují za silné inhibitory ani CYP3A4, ani P-gp, (např.
amiodaron, klarithromycin, diltiazem, flukonazol, naproxen, chinidin, verapamil) zvyšují plazmatické
koncentrace apixabanu minimálně. Při souběžném podávání s látkami, které nejsou silnými inhibitory
ani CYP3A4, ani P-gp, není nutná úprava dávky apixabanu. Například diltiazem (360 mg 1× denně),
který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4 a slabý inhibitor P-gp, vedl k 1,4násobnému
zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,3násobnému zvýšení Cmax. Naproxen (500 mg v jediné dávce),
který je inhibitorem P-gp, ale ne CYP3A4, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné
AUC a respektive Cmax apixabanu. Klarithromycin (500 mg, 2× denně), který je inhibitorem P-gp a
silným inhibitorem CYP3A4, vedl k 1,6násobnému a 1,3násobnému zvýšení průměrné AUC a
respektive Cmax apixabanu.

Induktory CYP3A4 a P-gp
Souběžné podávání apixabanu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k přibližně
54% a 42% snížení průměrné AUC a Cmax apixabanu. Souběžné použití apixabanu s jinými silnými
induktory CYP3A4 a P-gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může

také vést k nižší plazmatické koncentraci apixabanu. Při souběžném podávání těchto léčivých přípravků
není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů dostávajících souběžně systémovou léčbu
se silnými induktory CYP3A4 a P-gp by se pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo
kolenního kloubu, pro prevenci mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro
prevenci rekurentní DVT a PE má apixaban užívat s opatrností.

Apixaban se nedoporučuje pro léčbu DVT a PE u pacientů dostávajících souběžně systémovou léčbu se
silnými induktory CYP3A4 a P-gp, protože účinnost může být snížena (viz bod 4.4).

Antikoagulancia, inhibitory agregace destiček, SSRIs/SNRI a NSAIDs
Z důvodu zvýšeného rizika krvácení je souběžná léčba s jakýmikoli jinými antikoagulancii
kontraindikována, vyjma specifických případů převodu antikoagulační terapie, kdy je UFH podáván
v dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katetru nebo kdy je
UFH podáván během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz bod 4.3).

Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg v jedné dávce) s apixabanem (5 mg v jedné dávce)
byl pozorován doplňkový účinek na účinnost proti faktoru Xa.

Při souběžném podávání apixabanu s ASA 325 mg 1× denně nebyly zjištěny farmakokinetické nebo
farmakodynamické interakce.

V klinických hodnoceních fáze I nebylo při souběžném podávání s klopidogrelem (75 mg 1× denně)
nebo s kombinací klopidogrelu 75 mg a ASA 162 mg 1× denně, nebo s prasugrelem (60 mg a dále 10 mg
1× denně) prokázáno významné prodloužení doby krvácení nebo další inhibice agregace destiček
ve srovnání s podáváním antiagregancií bez apixabanu. Nárůsty v testech srážlivosti (PT, INR a aPTT)
byly konzistentní s účinky samotného apixabanu.

Naproxen (500 mg), inhibitor P-gp, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC,
respektive Cmax apixabanu. U apixabanu bylo zjištěno odpovídající zvýšení testů srážlivosti.
Po souběžném podání apixabanu a naproxenu nebyly zjištěny změny účinku naproxenu na agregaci
destiček indukovanou kyselinou arachidonovou a žádné klinicky významné prodloužení doby krvácení.

Navzdory těmto zjištěním se může u jednotlivců objevit výraznější farmakodynamická odpověď při
souběžném podávání antiagregancií s apixabanem. Apixaban je nutné užívat s opatrností při souběžné
léčbě se SSRIs/SNRI, NSAIDs, ASA a/nebo inhibitory P2Y12, protože tyto léčivé přípravky typicky
zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.4).

Se souběžným podáváním jiných inhibitorů agregace destiček (jako jsou antagonisté receptorů
GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextran nebo sulfinpyrazon) či trombolytik jsou omezené zkušenosti. Jelikož
tyto látky zvyšují riziko krvácení, souběžné podávání těchto přípravků s apixabanem se nedoporučuje
(viz bod 4.4).

Jiné souběžně podávané léky
Při souběžném podávání apixabanu s atenololem nebo famotidinem nebyly zjištěny žádné klinicky
významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Souběžné podávání apixabanu 10 mg
s atenololem 100 mg nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku apixabanu. Následně po
podání těchto dvou přípravků souběžně byla průměrná AUC a Cmax apixabanu o 15 % resp. 18 % nižší
než při samostatném podání. Podání apixabanu 10 mg s famotidinem 40 mg nemělo žádný vliv na AUC
nebo Cmax apixabanu.

Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky
In vitro studie apixabanu neprokázaly inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50 > 45 M) a prokázaly slabý inhibiční účinek na
aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 M) v koncentracích, které byly významně vyšší než maximální
plazmatická koncentrace zaznamenaná u pacientů. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6,
CYP3A4/5 v koncentracích do 20 M. Proto se neočekává, že by apixaban měnil metabolickou

clearance souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy.
Apixaban není významným inhibitorem P-gp.

V klinických hodnoceních provedených u zdravých subjektů, jak je popsáno níže, apixaban významně
nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu.

Digoxin
Souběžné podávání apixabanu (20 mg 1× denně) a digoxinu (0,25 mg 1× denně), substrátu P-gp,
neovlivnilo AUC nebo Cmax digoxinu. Proto apixaban neinhibuje transport substrátů zprostředkovaný P-
gp.

Naproxen
Souběžné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného NSAID,
nemělo žádný vliv na AUC nebo Cmax naproxenu.

Atenolol
Souběžné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžně používaného beta
blokátoru, neměnilo farmakokinetiku atenololu.

Aktivní uhlí
Podávání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9).