Adempas Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku

Riocigvát je stimulátor rozpustné guanylátcyklázy receptor pro oxid dusnatý signální molekuly cyklického guanosinmonofosfátu v regulačních procesech, které ovlivňují vaskulární tonus, proliferaci, fibrózu a zánět.
Plicní hypertenze souvisí s endoteliální dysfunkcí, poruchou syntézy oxidu dusnatého a nedostatečnou
stimulací NO-sGC-cGMP cesty.
Riocigvát má dvojí mechanismus účinku. Zvyšuje citlivost guanylátcyklázy oxidu dusnatému Riocigvát také přímo stimuluje sGC nezávisle na NO.
Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP a vede ke zvýšení tvorby cGMP.

Farmakodynamické účinky

Riocigvát obnovuje cestu NO-sGC-cGMP, což vede k významnému zlepšení plicní vaskulární
hemodynamiky a zlepšení funkční zdatnosti.
Existuje přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací riocigvátu a hemodynamickými parametry, jako
je systémová a plicní vaskulární rezistence, systolický krevní tlak a srdeční výdej.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u dospělých pacientů s CTEPH

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie
fáze III hypertenzí 28 %krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze na optimální individuální dávku 0,5 mg až 2,5 mg 3krát denněparametrem studie byl rozdíl v šestiminutovém testu chůzí návštěvě
Při poslední návštěvě bylo prodloužení v šestiminutovém testu chůzí riocigvátem 46 m placebem. Výsledky byly shodné v hlavních hodnocených podskupinách
Tabulka 2: Účinky riocigvátu v šestiminutovém testu chůzí návštěvě

Celková populace pacientů Riocigvát
Placebo
Výchozí stav [SD]
[82]
[75]
Průměrná změna od výchozího
stavu [SD]

[79]
-
[84]
Rozdíl vztažený k placebu 95 % IS, [p-hodnota]
25 až 67 [< 0,0001]

Populace pacientů funkční třídy
III
Riocigvát
Placebo
Výchozí stav [SD]
[81]
[73]
Průměrná změna od výchozího
stavu [SD]

[75]
-
[95]
Rozdíl vztažený k placebu 95 % IS
29 až Populace pacientů funkční třídy
II
Riocigvát
Placebo
Výchozí stav [SD]
[59]
[64]
Průměrná změna od výchozího
stavu [SD]

[82]

[51]
Rozdíl vztažený k placebu 95 % IS
-10 to
Populace inoperabilních pacientů

Riocigvát
Placebo
Výchozí stav [SD]
[83]
[75]
Průměrná změna od výchozího
stavu [SD]

[84]
-
[88]
Rozdíl vztažený k placebu 95 % IS
29 až Populace pacientů s CTEPH po
PEA
Riocigvát
Placebo
Výchozí stav [SD]
[78]
[72]
Průměrná změna od výchozího
stavu [SD]

[68]
1,
[73]
Rozdíl vztažený k placebu 95 % IS
-10 až
Současně se zvýšením zátěžové kapacity došlo ke zlepšení několika klinicky významných
sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších
hemodynamických parametrech.

Tabulka 3: Účinky riocigvátu na PVR, NT-proBNP a funkční třídu dle WHO ve studii CHEST-1 při
poslední návštěvě


PVR
Riocigvát
Placebo
Výchozí stav [SD]
790,[431,6]
779,[400,9]
Průměrná změna od výchozího stavu
[SD]
-225,
[247,5]
23,
[273,5]
Rozdíl vztažený k placebu
95 % IS, [p-hodnota]
-246,
-303,3 až -189,5 [< 0,0001]
NT-proBNP Riocigvát
Placebo
Výchozí stav [SD]
508,[2 337,8]
705,[2 567,2]
Průměrná změna od výchozího stavu
[SD]
-290, ̈
[1 716,9]
76,
[1 446,6]
Rozdíl vztažený k placebu 95 % IS, [p-hodnota]
-444,-843,0 až -45,0 [< 0,0001]
Změna funkční třídy dle WHO Riocigvát
Placebo
Zlepšená 57 Stabilní 107 Zhoršená 9 p-hodnota 0,PVR: plicní vaskulární rezistence

Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení účasti ve studii se vyskytly v podobné frekvenci v obou
léčebných skupinách
Dlouhodobá léčba CTEPH

Otevřená prodloužená studie CHEST-1. Na konci studie byla průměrná délka medián trvání byl 1174 dní přibližně jeden rok 142 pacientů Bezpečnostní profil ve studii CHEST-2 byl podobný profilu pozorovanému v pivotních
studiích. Po léčbě riocigvátem došlo ke zlepšení v 6MWD v celkové populaci o 53 metrů ve
12 měsících Tabulka 4 ukazuje podíl pacientů* se změnami WHO funkční třídy během léčby riocigvátem ve
srovnání s výchozí hodnotou.

Table 4: CHEST-2: změny funkční třídy dle klasifikace WHO

Změny funkční třídy dle klasifikace WHO
Trvání léčby ve studii
CHEST-Zlepšeno Stabilní Zhoršeno
rok roky roky *Pacienti účastnící se studie až do doby schválení léku a jeho komerční dostupnosti ve
svých zemích.

Pravděpodobnost přežití byla 97 % po 1 roce, 93 % po 2 letech a 89 % po 3 letech léčby riocigvátem.

Účinnost u dospělých pacientů s PAH

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie
fáze III dávku 2,5 mg 3krát denně: n=254, placebo: n=126, titrace dávky riocigvátu „omezená“ na dávku
1,5 mg buď dosud neléčení familiární PAH srdečními vadami systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze na optimální individuální
dávku cílovým parametrem studie byla změna v šestiminutovém testu chůzí návštěvě
Při poslední návštěvě došlo k prodloužení v šestiminutovém testu chůzí dávky neléčených pacientů prodloužení o 36 m s prodloužením o 26 m účinek s prodloužením o 101 m prostacyklinu
Tabulka 5: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na šestiminutový test chůzí návštěvě

Celková populace
pacientů
Riocigvát IDT
Placebo
Riocigvát CT
Výchozí stav [SD]
[68]
[75]
[67]
Průměrná změna od
výchozího stavu [SD]

[66]
-
[86]

[79]
Rozdíl vztažený k placebu
95 % IS, [p-hodnota]


20 až 52 [< 0,0001]

Populace pacientů funkční
třídy III
Riocigvát IDT
Placebo
Riocigvát CT
Výchozí stav [SD]
[70]
[78]
[68]
Průměrná změna od
výchozího stavu [SD]

[64]
-
[98]

[94]
Rozdíl vztažený k placebu
95 % IS

35 to
Populace pacientů funkční
třídy II
Riocigvát IDT
Placebo
Riocigvát CT
Výchozí stav [SD]
[51]
[61]
[64]
Průměrná změna od
výchozího stavu [SD]

[69]

[63]

[50]
Rozdíl vztažený k placebu
95 % IS

-11 to 31

Populace dosud
neléčených pacientů
Riocigvát IDT
Placebo
Riocigvát CT
Výchozí stav [SD]
[66]
[80]
[72]
Průměrná změna od
výchozího stavu [SD]

[74]
-
[88]

[47]
Rozdíl vztažený k placebu
95 % IS

14 až
Předléčená populace
pacientů
Riocigvát IDT
Placebo
Riocigvát CT
Výchozí stav [SD]
[69]
[68]
[57]
Průměrná změna od
výchozího stavu [SD]

[58]
-
[83]

[100]
Rozdíl vztažený k placebu
95 % IS

15 m až 56 m


Zlepšení funkční zdatnosti bylo doprovázeno konzistentním zlepšením více klinicky významných
sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších
hemodynamických parametrech
Tabulka 6: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 NA PVR a NT-proBNP při poslední návštěvě


PVR
Riocigvát IDT
Placebo
Riocigvát CT
Výchozí stav [SD]

[452,6]
834,
[476,7]
847,
[548,2]
Průměrná změna od PVR
výchozího stavu [SD]
-

[260,1]
-8,

[316,6]
-167,

[320,2]
Rozdíl vztažený k placebu
95 % IS, [p-hodnota]
-225,
-281,4 až -170,1[< 0,0001]

NT-proBNP Riocigvát IDT
Placebo
Riocigvát CT
Výchozí stav [SD]
026,[1 799,2]
228,[1 774,9]
1189,[1 404,7]
Průměrná změna od
výchozího stavu -197,[1 721,3]
232,[1 011,1]
-471,[913,0]
Rozdíl vztažený k placebu
95 % IS, [p-hodnota]
-431,
-781,5 až -82,1 [< 0,0001]

Změna funkční třídy dle
WHO
Riocigvát IDT
Placebo
Riocigvát CT
Zlepšená 53 Stabilní 192 Zhoršená 9 p-hodnota 0,0033

Pacienti léčení riocigvátem měli významné prodloužení doby do klinického zhoršení v porovnání s
pacienty na placebu
Tabulka 7: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na příhody klinického zhoršení

Příhody klinického zhoršení Riocigvát IDT
Placebo
Riocigvát CT
Pacienti s jakýmkoli klinickým
zhoršením
Úmrtí 2 Hospitalizace v důsledku PH 1 Trvalé zhoršení funkční třídy v
důsledku PH
1
Pacienti léčení riocigvátem měli významné zlepšení skóre dušnosti na škále Borg CR 10 změna skóre od výchozího stavu
Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení účasti pacienta ve studii se vyskytly méně často v obou
léčebných skupinách riocigvátu než ve skupině placeba CT 1,6 %; placebo 7,1 %
Dlouhodobá léčba PAH

Otevřená prodloužená studie PATENT-1.
Ve studii PATENT-2 byla průměrná délka studii PATENT-1expozice při léčbě přibližně 1 rok Bezpečnostní profil ve studii PATENT-2 byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích. Po
léčbě riocigvátem došlo ke zlepšení v 6MWD v celkové populaci o 50 metrů ve 12 měsících o 46 metrů ve 24 měsících hodnotou. Zlepšení v 6MWD přetrvávalo do konce studie.
Tabulka 8 ukazuje podíl pacientů* se změnami funkční třídy dle klasifikace WHO během léčby
riocigvátem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Table 8: PATENT-2: změny funkční třídy dle klasifikace WHO

Změny funkční třídy dle klasifikace WHO
Trvání léčby ve studii
PATENT-Zlepšeno Stabilní Zhoršeno
rok roky roky *Pacienti účastnící se studie až do doby schválení léku a jeho komerční dostupnosti ve
svých zemích.

Pravděpodobnost přežití byla 97 % po 1 roce, 93 % po 2 letech a 88 % po 3 letech léčby riocigvátem.

Účinnost u pediatrických pacientů s PAH

Studie PATENT-CHILD

Bezpečnost a snášenlivost riocigvátu užívaného po dobu 24 týdnů 3krát denně byla hodnocena
v otevřené nekontrolované studii u 24 pediatrických pacientů s PAH ve věku od 6 do 18 let 9,5 rokuERA + analog prostacyklinu Hlavním explorativním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla funkční zdatnost Etiologie PAH byla následující: idiopatická PAH navzdory uzávěru zkratu s vývojovými abnormalitami < 12 let [n = 6] a > 12 až < 18 let [n = 18]Ve výchozím stavu spadala většina pacientů do WHO funkční třídy II 6MWD ve výchozím stavu byla 442,12 m.
Období léčby trvající 24 týdnů dokončilo 21 pacientů, 3 pacienti ze studie odstoupili v důsledku
nežádoucích příhod.
U pacientů s hodnoceními ve výchozím stavu a v týdnu 24 byly zaznamenány následující hodnoty:
 průměrná změna hodnoty 6MWD od výchozího stavu +23,01 m  WHO funkční třída zůstala ve srovnání s výchozím stavem stejná  medián změny NT-proBNP byl -12,05 pg/ml, n = Dva pacienti byli hospitalizováni z důvodu pravostranného srdečního selhání.

Dlouhodobě shromažďované údaje byly připraveny u 21 pacientů, kteří dokončili prvních 24 týdnů
léčby ve studii PATENT-CHILD. Všem pacientům byl i nadále podáván riocigvát v kombinaci buď
s ERA nebo ERA + PCA. Průměrná celková délka expozice léčbě riocigvátem byla 109,79 ±
80,38 týdne Během období dlouhodobého prodloužení studie udrželo zlepšení nebo stabilizace hodnot 6MWD; od výchozího stavu PATENT-CHILD+28,98 m v 18. měsíci a -11,80 m ve 24. měsíci.
Mezi výchozím stavem a 24. měsícem zůstala většina pacientů ve vztahu k WHO funkční třídě II
stabilní. Klinické zhoršení bylo pozorováno celkem u 8 Hospitalizace z důvodu pravostranného srdečního selhání byla hlášena u 5 V průběhu období sledování nedošlo k žádným úmrtím.

Pacienti s plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II účinnost a bezpečnost riocigvátu u dospělých pacientů se symptomatickou plicní hypertenzí
asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi důvodu zvýšeného rizika mortality a závažných nežádoucích příhod u pacientů, kteří byli léčeni
riocigvátem, a z důvodu nedostatečné účinnosti. Více pacientů dostávajících riocigvát zemřelo vs 4 %prodloužení studie zemřelo více pacientů, kteří byli převedeni z placebo skupiny na riocigvát než těch, kteří pokračovali ve skupině dostávající riocigvát
Riocigvát je proto kontraindikovan u pacientů s plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými
intersticiálními pneumoniemi