Anaprex Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory, ATC kód: L02BG
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy.
U postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na
estron pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron
je následně přeměněn na estradiol. Snížení plasmatických hladin estradiolu vyvolává
u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je podáním
mg anastrozolu denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití
nejcitlivějších metod stanovení.

Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.

Denní dávka anastrozolu do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu,
stanovenou před nebo po standardním provokačním testu s ACTH. Není proto potřeba
suplementace kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost
Pokročilý karcinom prsu
První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným
uspořádáním (studie 1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost
anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen
s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým stavem receptorů u lokálně
pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg denně nebo tamoxifen 20 mg jednou
denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru,
objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.
S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol
je statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru
(poměr rizik (HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do
progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní míra
odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie 1033IL/prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru
a dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě
s výsledky primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo
velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a
studie 0005) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých
došlo k progresi onemocnění po podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný
karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno 764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg
nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol acetát 40 mg čtyřikrát denně.
Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní míra
odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci (více než
24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný
rozdíl mezi lečebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.

Pediatrická populace
Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované
pediatrické populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš
omezený na to, aby bylo možno udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. nejsou
k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých účincích anastrozolu u dětí a
dospívajících (viz též bod 5.3).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky
studií anastrozolu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu
v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a
McCune- Albright syndromu (viz bod 4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních
chlapců (věk 11 až 16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců
anastrozolem v dávce 1 mg/den nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem.
Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční sledování.
Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky
v dospělosti, výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve
srovnání s placebem. Data o konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet
léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo možno učinit spolehlivé závěry o
bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené minerální
kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza
V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk až 9 let) s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známou
jako testotoxikóza, kteří byli léčeni kombinací anastrozolu a bikalutamidu. Primárním
cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního
režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12měsíční
léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn
statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání
s rychlostí růstu v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u pubertálních chlapců ve věku 11 až 18 let včetně s gynekomastií trvající déle než měsíců. Pacienti dostávali anastrozol v dávce 1 mg/den nebo placebo po dobu až měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu pacientů, kteří vykazovali 50% nebo
větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve skupině léčené
anastrozolem nebo placebem.
Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným
podáváním anastrozolu 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající
méně než 12 měsíců. Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu
pacientů, u kterých došlo ke zmenšení objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů
o nejméně 50% při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledované léčby, tolerance léčby a
bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56 % (20/36) chlapců pozorováno snížení
celkového objemu prsů o 50 % a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie
s anastrozolem u 28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým
syndromem (MAS). Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a
účinnosti anastrozolu v dávce 1 mg/den u pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby
byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly definovaným kritériím
vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při léčbě nebyla zjištěna
statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky
významným změnám ve stagingu dle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo
průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti
zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok)
byla významně zpomalena (p<0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až
měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7. až 12.
měsíc).