Anastrozol-teva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzymový inhibitor
ATC kód: L02B G
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Anastrozol je účinný, vysoce selektivní, nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se
estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického
komplexu v periferních tkáních.
Estron je následně přeměněn na estradiol. Snížení plazmatických hladin estradiolu vyvolává u žen s
karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je podáním 1 mg anastrozolu denně
dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití nejcitlivějších metod stanovení.

Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.

Denní dávka anastrozolu do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu, stanovenou před
nebo po standardním zátěžovém testu podání adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Není proto
třeba suplementace kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu
První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu Byly provedeny dvě
dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie 1033IL/0030 a studie
1033IL/0027), které hodnotily účinnost přípravku Anastrozol Teva ve srovnání s tamoxifenem v první
linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým stavem
receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno
1021 pacientek, kterým byl podáván Anastrozol Teva 1 mg denně nebo tamoxifen 20 mg jednou
denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní míra
odpovědi nádoru a bezpečnost. S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/prokázala, že Anastrozol Teva je statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do
Strana 7 (celkem 13)
progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do
progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro Anastrozol Teva, resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi
nádoru byla podobná pro Anastrozol Teva i tamoxifen. Studie 1033IL/0027 prokázala, že Anastrozol
Teva i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a dobu do progrese nádoru.
Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky primárních cílových parametrů.
V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém
přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol Teva byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005)
u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po
podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg přípravku Anastrozol Teva jednou denně nebo
megestrol acetát 40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do
progrese a objektivní míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci
(více než 24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl
mezi lečebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti. Adjuvantní léčba časného invazivního
karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory
Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem
prsu léčeno po dobu 5 let (viz níže). Léčba přípravkem Anastrozol Teva u nich prokázala statisticky
lepší výsledek v parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou
tamoxifenem. Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace
pacientek s hormonálně pozitivními receptory.

Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby
Konečné body pro
účinnost
Počet případů (frekvence)
Populace léčená podle
původního záměru
Hormonálně dependentní
nádory
Anastrozol
(N = 3 125)
Tamoxifen
(N = 3 116)
Anastrozol
(N = 2 618)
Tamoxifen
(N = 2 598)
Přežití bez nemocia 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16.2) 497 (19.1)
Poměr rizik 0,87 0,Dvoustranný 95%
interval spolehlivosti
0,78-0,97 0,73-0,Hodnota p 0,0127 0,Přežití do vzniku
vzdálených
metastázb
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14.1) 394 (15.2)
Poměr rizik 0,94 0,Dvoustranný 95%
interval spolehlivosti
0,83-1,06 0,80-1,Hodnota p 0,2850 0,Doba do opětovného
výskytu nemocic
402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10.8) 370 (14.2)
Poměr rizik 0,79 0,Dvoustranný 95%
interval spolehlivosti
0,70-0,90 0,64-0,Hodnota p 0,0005 0,Doba do vzniku
vzdálených
metastázd
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8.6) 265 (10.2)
Poměr rizik 0,86 0,Dvoustranný 95%
interval spolehlivosti
0,74-0,99 0,70-1,Hodnota p 0,0427 0,Kontralaterální
primární karcinom
prsu
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1.0) 54 (2.1)
Pravděpodobnost 0,59 0,Strana 8 (celkem 13)
Dvoustranný 95% CI 0,39-0,89 0,30-0,Hodnota p 0,0131 0,Celkové přežitíe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11.3) 301 (11.6)
Poměr rizik 0,97 0,Dvoustranný 95%
interval spolehlivosti
0,85-1,12 0,83-1,Hodnota p 0,7142 0,
a. Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy rekurence a je definováno jako první
projev lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence
nebo úmrtí (z jakékoliv příčiny).
b. Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo
úmrtí
(z jakékoliv příčiny).
c. Doba do relapsu je definována jako první projev lokoregionální rekurence, kontralaterální
nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí na karcinom prsu.
d. Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo
úmrtí na karcinom prsu.
e. Počet (%) pacientek, které zemřely.

Kombinace přípravku Anastrozol Teva a tamoxifen nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve
srovnání s tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory.
Tato léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.

Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání
léčebných účinků přípravku Anastrozol Teva ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími
analýzami.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem.
Byla provedena klinická studie fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group
[ABCSG] 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu,
které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez ozařování a nebyla jim podávána chemoterapie
(viz níže). Pacientky převedené na Anastrozol Teva po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem
vykazovaly statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době sledování až 24 měsíců
ve srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

Tabulka 4. Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG Souhrn koncových bodů a souhrn výsledků studie ABCSG Konečné body pro účinnost Počet případů (frekvence)
Anastrozol
(N = 1 297)
Tamoxifen
(N = 1 282)
Přežití bez nemoci 65 (5,0) 93 (7.3)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,49-0,Hodnota p 0,Doba do opětovného výskytu nemoci 36 (2,8) 66 (5.1)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,35-0,Hodnota p 0,Doba do vzniku vzdálených
metastáz
22 (1,7) 41(3.2)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,31-0,Hodnota p 0,Nový kontralaterální primární 7 (0,5) 15 (1.2)
Strana 9 (celkem 13)
karcinom prsu
Pravděpodobnost 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,19-1,Hodnota p 0,Celkové přežití 43(3,3) 45 (3.5)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,63-1,Hodnota p 0,
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky
podstoupily chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a
GABG/ARNO 95 podpořily tyto výsledky.

Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto 3 studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profilu
zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)
Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE])
bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.
Pacientky byly léčeny přípravkem Anastrozol Teva 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle
aktuálního rizika zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem
účinnosti byla analýza měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací
metody DEXA. Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s
nízkým rizikem zlomenin dostávaly samotný Anastrozol Teva (N=42), pacientky se středním rizikem
byly randomizovány do skupiny Anastrozol Teva a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo
Anastrozol Teva a placebo (N=77) a pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly
Anastrozol Teva a risedronát 35 mg jednou týdně (N=38). Primárním cílovým parametrem byla změna
minerální kostní denzity trnu obratle bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.

Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin
nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní
páteře metodou DEXA) po podávání přípravku Anastrozol Teva 1mg/den v kombinaci s risedronátem
35 mg jednou týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým
rizikem zlomenin, které byly léčeny samotným přípravkem Anastrozol Teva 1mg/den. Tyto nálezy
byly podpořeny i sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní
páteře po 12 měsících léčby.

Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty
minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě
přípravkem Anastrozol Teva.

Pediatrická populace
Anastrozol Teva není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické
populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno
udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých
účincích přípravku Anastrozol Teva u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Anastrozol Teva u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v
důsledku deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albright
syndromu (viz bod 4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až
16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců přípravkem Anastrozol Teva 1 mg/den nebo
placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených přípravkem Anastrozol
Strana 10 (celkem 13)
Teva dokončilo 36měsíční sledování.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti,
výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o
konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo
možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke
snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené přípravkem Anastrozol Teva ve srovnání s
placebem.

Testotoxikóza
V otevřené, multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2-9 let)
s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli
léčeni kombinací anastrozol a bikalutamid. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti
a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů
dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn
statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v
průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních
chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali
Anastrozol Teva 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v
počtu pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby
ve skupině léčené přípravkem Anastrozol Teva 1 mg/den nebo placebo.
Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním přípravku
Anastrozol Teva 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců.
Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení
objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50 % při srovnání dne 1 a po 6 měsících
sledované léčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56 % (20/36) chlapců
pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50% a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s přípravkem
Anastrozol Teva u 28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS).
Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Anastrozol Teva mg/den u pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek,
které vyhovovaly definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při
léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke
klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo
průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování
kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena
(p < 0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a
druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).