Anoro Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčba onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky, včetně trojkombinací s kortikosteroidy.
ATC kód: R03AL
Mechanismus účinku

Kombinace umeklidinia a vilanterolu je kombinace inhalačního dlouhodobě působícího antagonisty
muskarinových receptorů odlišnými mechanismy.

Umeklidinium
Umeklidinium je dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů anticholinergikumcholinergních receptorů. Umeklidinium vykazuje svoji bronchodilatační aktivitu kompetitivní inhibicí
vazby acetylcholinu s muskarinovými receptory v hladké svalovině dýchacích cest. Vykazuje pomalou
reverzibilitu na M3 podtypu muskarinových receptorů u člověka in vitro a dlouhodobý účinek in vivo,
když se v preklinických modelech podával přímo do plic.

Vilanterol
Vilanterol je selektivní dlouhodobě působící agonista beta2-adrenergních receptorů agonistaalespoň zčásti způsobené stimulací intracelulární adenylátcyklázy, enzymu, který katalyzuje přeměnu
adenosintrifosfátu k relaxaci hladké svaloviny bronchiolů a inhibici uvolňování mediátorů okamžité hypersenzitivity
z buněk, zejména z mastocytů.

Farmakodynamické účinky

V šestiměsíčních studiích fáze III vykazovala kombinace umeklidinium/vilanterol klinicky významné
zlepšení oproti placebu při hodnocení plicních funkcí objemu za 1 sekundu, FEV1po15 minutách po podání první dávky [zlepšení proti placebu o 112 ml maximální zlepšení FEV1 v průběhu prvních 6 hodin po podání dávky oproti placebu ve 24. týdnu
bylo 224 ml zaznamenána tachyfylaxe.

Srdeční elektrofyziologie

Účinky kombinace umeklidinium/vilanterol na QT interval byly hodnoceny v placebem a aktivním
komparátorem
∗V této studii byla použita statistická testovací procedura step-down a toto srovnání bylo pod úrovní srovnání, která
nedosáhla statistické významnosti. Z tohoto důvodu nelze odvodit statistickou významnost tohoto srovnání.

dávkovaných dávek kombinace umeklidinium/vilanterol 113/22 mikrogramů nebo
500/100 mikrogramů a vilanterolem při čtyřnásobku doporučené dávkydobrovolníkům. Maximální průměrný rozdíl v prodloužení QT intervalu dle Fridericia, QTcF113/22 mikrogramů a 8,2 milisekundy kombinace umeklidinium/vilanterol v dávce 500/100 mikrogramů. Proto nebyly při podávání
kombinace umeklidinium/vilanterol v dávce 113/22 mikrogramů pozorovány žádné klinicky
relevantní proarytmogenní účinky s ohledem na prodloužení QT intervalu.

Bylo rovněž pozorováno na dávce závislé zvýšení tepové frekvence. Maximální průměrný rozdíl
v tepové frekvenci oproti placebu po korekci na výchozí hodnoty byl 8,4 tepu/minutu 113/22 mikrogramů a 20,3 tepu/minutu dávkované dávky kombinace umeklidinium/vilanterol 500/100 mikrogramů.

V průběhu 24hodinového holterovského monitorování u 53 pacientů s CHOPN léčených po dobu až
měsíců, kteří byli léčeni dávkou 55/22 mikrogramů umeklidinium/vilanterol jednou denně, nebo
dalších 55 pacientů, kteří obdrželi dávku umeklidinium/vilanterolu 113/22 mikrogramů jednou denně
v jiné šestiměsíční studii a u dalších 226 pacientů, kteří byli léčeni dávkou 113/22 mikrogramů jednou
denně ve dvanáctiměsíční studii, nebyly pozorovány žádné další klinicky významné účinky na srdeční
rytmus.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost umeklidinium/vilanterolu podávaného jednou denně byla hodnocena v osmi
klinických studiích fáze III u 6 835 dospělých pacientů s klinicky diagnostikovanou CHOPN;
618 pacientů bylo v pěti 6měsíčních klinických studiích hodnotících primární účinnost [dvě
placebem kontrolované a tří aktivním komparátorem dvou 12týdenních studiích hodnotících zátěžové testy/plicní funkce a 562 pacientů bylo ve 12měsíční
podpůrné studii.

Účinky na plicní funkce
Přípravek ANORO ELLIPTA vykazoval klinicky významné zlepšení plicních funkcí změna trough FEV1 od výchozích hodnotfáze III ANORO ELLIPTA vykazovalo statisticky významné zlepšení v trough FEV1 parametrNavíc přípravek ANORO ELLIPTA vykazoval klinicky významné a statisticky signifikantní zlepšení
v trough FEV1 ve srovnání s tiotropiem jako aktivním komparátorem ve dvou ze tří šestiměsíčních
studií a vykazoval numericky větší zlepšení u tiotropia ve třetí studii s aktivním komparátorem tabulka 1
Symptomatické výsledky
Dušnost:
Přípravek ANORO ELLIPTA vykazoval statisticky i klinicky významné snížení dušnosti, která byla
hodnocena pomocí zvýšení indexu přechodné dušnosti TDI ve 24. týdnu parametrmonoterapeutickou komponentou a tiotropiem nebylo statisticky signifikantní
Poměr pacientů, kteří reagovali alespoň minimálním klinicky významným rozdílem clinically important differenceELLIPTA u umeklidinia a 51 % u vilanterolu
Kvalita života související se zdravím:
Přípravek ANORO ELLIPTA rovněž vykázal zlepšení kvality života související se zdravím
hodnocené s použitím dotazníku SGRQ zaznamenáno snížením celkového skóre SGRQ ve 24. týdnu ve srovnání s placebem a jednotlivými
složkami monoterapie snížení celkového skóre SGRQ ve srovnání s tiotropiem v jedné ze tří studií s aktivním komparátorem

Poměr pacientů, kteří reagovali alespoň MCID ve skóre SGRQ o 4 jednotky od výchozí hodnotysrovnání s placebem vilanterolpřípravek ANORO ELLIPTA vykazoval klinicky významné zlepšení ve skóre SGRQ ve 24. týdnu
pacientů, kteří dosáhli alespoň MCID u přípravku ANORO ELLIPTA a tiotropia podobný; 49 %
a 54 % u přípravku ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramů a 52 % a 55 % u tiotropia.

Použití záchranné medikace
Přípravek ANORO ELLIPTA ve srovnání s placebem a umeklidiniem snižoval použití záchranné
medikace se salbutamolem v týdnech 1-24 stavem na počátku studie, kdy nebylo zapotřebí použít záchrannou medikaci srovnání s placebem
Ve třech 6měsíčních studiích kontrolovaných aktivním komparátorem snižoval přípravek ANORO
ELLIPTA použití záchranné medikace se salbutamolem ve srovnání s tiotropiem, statisticky
významné snížení bylo pozorováno ve dvou studiích ANORO ELLIPTA rovněž prokázal nárůst počtu dnů, v porovnání se stavem na počátku studie, kdy
nebylo zapotřebí použít záchrannou medikaci s tiotropiem
Tabulka 1. Funkce plic, příznaky a výsledky spojené s kvalitou zdraví ve 24. týdnu

Léčba srovnávající
s přípravkem ANORO
ELLIPTA 55/22 μg
Rozdíly v léčbě1 FEV1 ústřední skóre
SGRQ
ústřední skóre
Použití záchranné
medikaceANORO ELLIPTA
proti
placeb< 0,1,< 0,-5,< 0,001∗
-0,0,001*
ANORO ELLIPTA
proti
umeklidiniu 55 μg
0,0,0,-0,0,-0,0,014*
ANORO ELLIPTA
proti
vilanterolu 22 μg
< 0,0,0,-0,0,0,0,ANORO ELLIPTA
proti
tiotropiu 18 μg
< 0,n/e
-2,0,-0,< 0,ANORO ELLIPTA
proti
tiotropiu 18 μg
< 0,0,0,0,0,-0,0,ANORO ELLIPTA
proti
tiotropiu 18 μg
㘀0,018*
-0,0,-0,0,N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině
μg = mikrogramy
n/e = nebylo hodnoceno
1. Least squares mean
2. Společná data ze studie DB2113360 a studie DB3. Rozdíl v průměrném počtů vstřiků za den v týdnech 1-
Vyšší dávka umeklidinium/vilanterolu placebem kontrolované klinické studii a ve dvou ze tří 24týdenních aktivně kontrolovaných studiích.
Tyto výsledky byly srovnatelné s výsledky získanými s dávkou přípravku ANORO ELLIPTA
a poskytly dodatečný podpůrný důkaz účinnosti přípravku ANORO ELLIPTA.

∗V této studii byla použita statistická testovací procedura step-down a toto srovnání bylo pod úrovní srovnání, která
nedosáhla statistické významnosti. Z tohoto důvodu nelze odvodit statistickou významnost tohoto srovnání.


Exacerbace CHOPN
Přípravek ANORO ELLIPTA snižoval ve 24týdenní placebem kontrolované studii u pacientů se
symptomatickou CHOPN riziko výskytu středně závažných/závažných exacerbací CHOPN o 50 % ve
srovnání s placebem [na základě analýzy doby do první exacerbace: poměr rizik 0,3, 0,8; p = 0,004*]; o 20 % ve srovnání s umeklidiniem a o 30 % ve srovnání s vilanterolem s aktivním komparátorem u pacientů se symptomatickou CHOPN bylo riziko výskytu středně
závažných/závažných exacerbací CHOPN ve srovnání s tiotropiem snížené o 50 % v jedné studii
závažných/závažných exacerbací CHOPN zvýšené o 20 % a o 90 % p = 0,709 a HR 1,9; 95% CI: 1,0, 3,6; p = 0,062zhodnocení efektu léčby na exacerbace CHOPN, a pokud došlo k exacerbaci, pacienti byli ze studie
vyřazeni.

Podpůrné studie účinnosti
V randomizované, dvojitě zaslepené, 52týdenní studii pacientů se symptomatickou CHOPN a anamnézou 1 nebo více středně závažných/závažných
exacerbací během předchozích 12 měsíců randomizováno kombinace umeklidinium/vilanterol furoát/umeklidinium/vilanterol furoát/vilanterol ukazatelem byla roční míra výskytu středně závažných a závažných exacerbací u jedinců léčených
FF/UMEC/VI v porovnání s jedinci léčenými FF/VI a UMEC/VI. Průměrná roční míra výskytu
exacerbací byla 0,91 pro FF/ UMEC/VI, 1,07 pro FF/VI a 1,21 pro UMEC/VI.

Porovnání FF/UMEC/VI s FF/VI, resp. UMEC/VI ukázalo statisticky významné 14,8% snížení rizika
výskytu středně závažných/závažných exacerbací závažných/závažných exacerbací 95% CI: 0,78, 0,91; p < 0,001
Zátěžové testy a plicní objem
Přípravek ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramů zlepšoval dobu zátěžového vyšetřování ve srovnání
s placebem, jak bylo hodnoceno pomocí testu ESWT ne ve druhé, a zlepšoval plicní objem měřený ve srovnání s placebem v obou studiích u dospělých
CHOPN pacientů s hyperinflací [funkční reziduální kapacita vykazovala léčba přípravkem ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramů jednou denně statisticky
významné zlepšení [na základě minimální klinicky důležitého rozdílu 85 sekundami] oproti placebu v době zátěžového vyšetřování zaznamenané 3 hodiny po podání dávky ve 12. týdnu srovnání s placebem bylo pozorováno 2. den a přetrvávalo v 6. i 12. týdnu. Ve druhé studii byl léčebný
rozdíl EET u přípravku ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramů v porovnání s placebem 21,9 sekundy

Přípravek ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramů vykazoval rovněž statisticky významné zlepšení ve
srovnání s placebem, pokud jde o změnu plicního objemu od výchozích hodnot měřenou před
podáním dávky a 3 hodiny po podání dávky ve 12. týdnu první studie 316 ml, reziduální objem: -466 ml až -643 ml a funkční reziduální kapacita: -351 ml až -522 ml, vše
p < 0,001plicního objemu ve srovnání s placebem ve změně od výchozích hodnot před podáním a 3 hodiny po
podání dávky ve 12. týdnu [inspirační kapacita: 198 ml až 238 ml, reziduální objem: -295 ml až
-351 ml a funkční reziduální kapacita: -238 ml až -302 ml; vše p < 0,001∗].

∗V této studii byla použita statistická testovací procedura step-down a toto srovnání bylo pod úrovní srovnání, která
nedosáhla statistické významnosti. Z tohoto důvodu nelze odvodit statistickou významnost tohoto srovnání.


Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ANORO ELLIPTA u všech podskupin pediatrické populace s CHOPN o použití u dětí viz bod 4.2