Arava Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA13.

Farmakologie u člověka

Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi.

Farmakologie u zvířat

Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací,
zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační/imunosupresivní
vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U
zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván
v časné fázi progrese choroby.
In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se,
že je zodpovědný za léčebný účinek.

Mechanismus účinku

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida
Účinnost přípravku Arava v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích
s aktivní revmatoidní artritidou k placebu Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po
dobu 3 dnů.
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez
placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a
sulfasalazinu.
Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce
20 mg/den Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců.
Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg MN301 a US301revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle
ACR u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost
klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % MN301odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % MN302sulfasalazinem, s 64,8 % Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než metotrexát. Ve studii US301 však
nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a metotrexátem u primárních ukazatelů
účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a sulfasalazinem Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával
po celou dobu léčby.

Randomizovaná, dvojitě slepá, non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou
odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost
byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší
bezpečnostní profil.

Pediatrická populace

Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně
kontrolované studii na 94 pacientech polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikulárním průběhem JRA
bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii
byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg.
Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch
metotrexátu. Definice zlepšení udržela po 48 týdnů Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u
pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování.

Psoriatická artritida
Účinnost přípravku Arava byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou mg/den v randomizované, kontrolované, dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců.

Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve
zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC
29,7 % po 6 měsících byl mírný.

Studie po uvedení přípravku na trh
Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA,
kteří dosud nebyli léčeni DMARDs paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období
bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny
20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při
použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly
v souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou
100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a
zvýšení hodnot jaterních enzymů.