Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ARUPSAN 200 mg tablety
ARUPSAN 800 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje eslicarbazepini acetas 200 mg.
Jedna tableta obsahuje eslicarbazepini acetas 800 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
200 mg: Bílé až téměř bílé, podlouhlé, nepotahované tablety s vyraženým „V1“ na jedné straně a půlicí
rýhou na druhé straně. Velikost tablety je přibližně 11,00 x 5,70 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
800 mg: Bílé až téměř bílé, podlouhlé, nepotahované tablety s vyraženým „V7“ na jedné straně a půlicí
rýhou na druhé straně. Velikost tablety je přibližně 19,00 x 9,80 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek ARUPSANje indikován jako:
• monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých s nově
diagnostikovanou epilepsií;
• přídatná léčba u dospělých, dospívajících a dětí od 6 let s parciálními záchvaty se sekundární
generalizací či bez ní.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Přípravek ARUPSAN lze užívat v monoterapii nebo přidávat ke stávající antikonvulzivní terapii.
Doporučená počáteční dávka je 400 mg jednou denně. Po uplynutí jednoho nebo dvou týdnů má být
zvýšena na 800 mg jednou denně. Na základě individuální odpovědi lze dávku zvýšit až na 1200 mg
jednou denně. Někteří pacienti v režimu monoterapie mohou mít prospěch z dávky 1600 mg jednou
denně (viz bod 5.1).
Zvláštní populace
Starší pacienti (od 65 let)
U starších pacientů není zapotřebí dávku upravovat za předpokladu, že funkce ledvin není narušena.
Protože jsou u starších pacientů k dispozici jen velmi omezené údaje s dávkou 1 600 mg v režimu
monoterapie, tato dávka se pro uvedenou populaci nedoporučuje.
Porucha funkce ledvin
Při léčbě dospělých pacientů a dětí od 6 let s poruchou funkce ledvin je nutné postupovat s opatrností a
dávkování je nutné upravit podle clearance kreatininu (ClCr) následujícím způsobem:
- ClCr >60 ml/min: úprava dávkování není nutná.
- ClCr 30–60 ml/min: počáteční dávka 200 mg (nebo 5 mg/kg u dětí od 6 let) jednou denně nebo mg (nebo 10 mg/kg u dětí od 6 let) obden po dobu 2 týdnů a poté jednou denně dávka 400 mg (nebo
10 mg/kg u dětí od 6 let). Na základě individuální odpovědi však může být dávka zvýšena.
- ClCr <30 ml/min: použití se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, neboť nejsou
k dispozici dostatečné údaje.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.
Farmakokinetika eslikarbazepin-acetátu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla hodnocena
(viz body 4.4 a 5.2) a podávání těmto pacientům se proto nedoporučuje.
Pediatrická populace
Děti od 6 let
Doporučená počáteční dávka je 10 mg/kg/den jednou denně. Dávkování je třeba zvyšovat v týdenních
nebo dvoutýdenních přírůstcích 10 mg/kg/den až na 30 mg/kg/den na základě individuální odpovědi.
Maximální dávka je 1 200 mg jednou denně (viz bod 5.1).
Děti s tělesnou hmotností ≥60 kg
Dětem s tělesnou hmotností od 60 kg je třeba podávat stejnou dávku jako dospělým.
Bezpečnost a účinnost eslikarbazepin-acetátu u dětí ve věku do 6 let nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek ARUPSAN lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Přechod na jinou formu přípravku
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici srovnávací údaje o biologické dostupnosti pro přípravek
ARUPSAN a pro jakékoli jiné lékové formy, např. suspenze a naopak, je třeba při přechodu pacientů z
jedné lékové formy na jinou postupovat s opatrností.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty karboxamidu (např. karbamazepin, oxkarbazepin) nebo
na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Atrioventrikulární (AV) blok druhého nebo třetího stupně.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sebevražedné myšlenky
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných
klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a
chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u
eslikarbazepin-acetátu. Proto u pacientů mají být sledovány příznaky sebevražedných představ či
chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na
to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, mají vyhledat lékařskou pomoc.
Poruchy nervového systému
Eslikarbazepin-acetát je spojován s některými nežádoucími účinky na centrální nervový systém, jako
jsou závratě a somnolence, jež by mohly zvýšit výskyt náhodných úrazů.
Další upozornění a opatření pro použití
Má-li být podávání přípravku ARUPSAN ukončeno, doporučuje se postupné vysazování, aby se
minimalizovala možnost zvýšené frekvence epileptických záchvatů.
Kožní reakce
Vyrážka se jako nežádoucí účinek projevila u 1,2 % celkové populace léčené eslikarbazepin-acetátem v
klinických studiích u pacientů s epilepsií. U pacientů užívajících eslikarbazepin-acetát byl hlášen výskyt
kopřivky a angioedému. Angioedém v kontextu hypersenzitivity/anafylaktické reakce ve spojení s
laryngeálním edémem může být fatální. Pokud se projeví známky neo příznaky hypersenzitivity, musí
být užívání eslikarbazepin-acetátu okamžitě přerušeno a je nutné zahájit alternativní léčbu.
V rámci zkušeností s léčbou eslikarbazepin-acetátem po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné
kožní reakce (SCARS) včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS)/toxické epidermální nekrolýzy
(TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. V době předepisování je nutno pacienty informovat o známkách a příznacích a pečlivě je
sledovat s ohledem na kožní reakce. Pokud známky a příznaky naznačují, že k těmto reakcím dochází,
je nutné přípravek ARUPSAN neprodleně vysadit a zvážit alternativní léčbu (jak to bude vhodné).
Pokud se u pacientů takovéto reakce objeví, léčba přípravkem ARUPSAN u těchto pacientů nesmí být
nikdy znovu zahájena.
Alela HLA-B* 1502 - u osob čínského (národnost Han) a thajského původu a u dalších asijských
populací
Bylo dokázáno, že přítomnost alely HLA-B*1502 u jedinců čínského (národnost Han) a thajského
původu léčených karbamazepinem, je silně spojená s rizikem výskytu Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS). Chemická struktura eslikarbazepin-acetátu je podobná struktuře karbamazepinu, a je
proto možné, že pacienti, kteří mají alelu HLA-B*1502, mohou být rovněž ohroženi SJS po léčbě
eslikarbazepin-acetátem. Prevalence alely HLA-B*1502 je u osob čínského (národnost Han) a thajského
původu přibližně 10 %. Pokud je to možné, mají být tito jedinci vyšetřeni na přítomnost výše uvedené
alely před zahájením léčby karbamazepinem nebo chemicky příbuznými léčivými látkami. Pokud budou
testy u pacientů těchto etnik na přítomnost alely HLA-B*1502 pozitivní, bude možné zvážit použití
eslikarbazepin-acetátu, pokud se má za to, že přínos převažuje nad riziky.
Vzhledem k prevalenci této alely u jiných asijských populací (například nad 15 % na Filipínách a v
Malajsii) lze zvážit genetické testování na přítomnost alely HLA-B*1502 i u jiných rizikových populací.
Alela HLA-A*3101 – evropská a japonská populace
Existující údaje naznačují, že přítomnost alely HLA-A*3101 je spojena se zvýšeným rizikem
karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích účinků včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS) nebo méně závažné akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP) a
makulopapulózní vyrážky u Evropanů a Japonců.
Frekvence výskytu alely HLA-A*3101 se mezi etnickými populacemi značně liší. V evropské populaci
má alela HLA-A*3101 prevalenci 2-5 % a v japonské populaci kolem 10 %.
Přítomnost alely HLA-A*3101 může zvýšit riziko karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích
účinků (většinou méně závažných) z 5,0 % v běžné populaci na 26,0 % u subjektů evropského původu,
zatímco její absence může riziko snížit z 5,0 % na 3,8 %.
K dispozici nejsou dostatečná data, která by podporovala doporučení screeningu alely HLA-A*před zahájením léčby karbamazepinem.
Pokud je o pacientech evropského nebo japonského původu známo, že jsou pozitivní na přítomnost alely
HLA-A*3101, může se použití karbamazepinu nebo jemu chemicky podobných sloučenin zvážit v
případech, kdy benefit převažuje nad riziky.
Hyponatrémie
Hyponatrémie byla jako nežádoucí účinek zaznamenána u 1,5 % pacientů léčených peslikarbazepi-
acetátem. Hyponatrémie je ve většině případů asymptomatická, může však být doprovázena klinickými
symptomy, jako je zhoršení epileptických záchvatů, zmatenost nebo snížené vědomí. Četnost
hyponatrémie se zvyšovala se zvyšující se dávkou eslikarbazepin-acetátu. U pacientů s již existujícím
renálním onemocněním způsobujícím hyponatrémii nebo u pacientů konkomitantně léčených léčivými
přípravky, jejichž podávání může způsobit hyponatrémii (např. diuretika, desmopresin, karbamazepin),
je nutné před léčbou a během léčby eslikarbazepin-acetátem vyšetřit hladinu sodíku v séru. Hladiny
sodíku v séru je též nutné stanovit, pokud se projeví klinické příznaky hyponatrémie. Kromě toho je též
nutné stanovit hladiny sodíku při běžném laboratorním vyšetření. Pokud se projeví klinicky relevantní
hyponatrémie, je nutné užívání eslikarbazepin-acetátu přerušit.
PR interval
V klinických studiích s eslikarbazepin-acetátem bylo zjištěno prodloužení intervalu PR. U pacientů s
určitými onemocněními (např. nízká hladina tyroxinu, abnormality převodního systému srdečního) nebo
u pacientů konkomitantně užívajících léčivé přípravky, u nichž je známo, že souvisejí s prodloužením
PR, je nutné zachovávat opatrnost.
Porucha funkce ledvin
Při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin je nutné postupovat s opatrností a je nutné upravit dávku
podle clearance kreatininu (viz bod 4.2). U pacientů s ClCr <30 ml/min se podávání nedoporučuje, neboť
nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že klinické údaje jsou omezené u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater a farmakokinetické a klinické údaje pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou k
dispozici, je nutné eslikarbazepin-acetát používat s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater. Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Eslikarbazepin-acetát se rozsáhle přeměňuje na eslikarbazepin, jenž je odbouráván především
glukuronidací. In vitro je eslikarbazepin slabým induktorem CYP3A4 a UDP-glukuronyltransferáz. In
vivo vykazoval eslikarbazepin indukční účinek na metabolismus léčivých přípravků, jejichž hlavním
způsobem eliminace je metabolizace prostřednictvím CYP3A4 (např. simvastatin). Proto může být
zapotřebí zvýšení dávky léčivých přípravků, které jsou převážně metabolizovány CYP3A4, pokud jsou
užívány současně s eslikarbazepin-acetátem. In vivo může mít eslikarbazepin indukční účinek na
metabolismus léčivých přípravků, jejichž hlavním způsobem eliminace je konjugace pomocí UDP-
glukuronyltransferáz. Při zahájení nebo ukončení léčby přípravkem ARUPSANnebo změně dávky může
dosažení nové úrovně enzymové aktivity trvat 2 až 3 týdny. Toto opoždění musí být vzato v úvahu, když
je přípravek ARUPSAN podáván bezprostředně před jinými léčivými přípravky, jejichž užívání
společně s ním vyžaduje úpravu dávky, nebo společně s těmito léky. Eslikarbazepin má inhibiční účinek
na CYP2C19. Současné podávání vysokých dávek eslikarbazepin-acetátu s léčivými přípravky, které
jsou metabolizovány především CYP2C19 (např. fenytoin), tedy může způsobit interakce.
Interakce s dalšími antiepileptiky
Karbamazepin
Ve studii na zdravých subjektech mělo konkomitantní podávání eslikarbazepin-acetátu v dávce 800 mg
jednou denně a karbamazepinu v dávce 400 mg dvakrát denně za následek snížení expozice aktivnímu
metabolitu eslikarbazepinu průměrně o 32 %, jež bylo s nejvyšší pravděpodobností způsobeno indukcí
glukuronidace. Nebyla zjištěna žádná změna v expozici karbamazepinu nebo jeho metabolitu epoxy-
karbamazepinu. Na základě individuální odpovědi může být nutné zvýšení dávky eslikarbazepin-
acetátu, pokud se užívá současně s karbamazepinem. Výsledky ze studií u pacientů prokázaly, že
konkomitantní léčba zvyšovala riziko následujících nežádoucích účinků: diplopie, abnormální
koordinace a závratě. Nelze vyloučit riziko nárůstu dalších specifických nežádoucích účinků
způsobených současným podáváním karbamazepinu a eslikarbazepin-acetátu.
Fenytoin
Ve studii na zdravých subjektech mělo konkomitantní podávání eslikarbazepin-acetátu v dávce 1 mg jednou denně a fenytoinu za následek snížení expozice aktivnímu metabolitu eslikarbazepinu
průměrně o 31–33 %, jež bylo s nejvyšší pravděpodobností způsobeno indukcí glukuronidace, a zvýšení
expozice fenytoinu průměrně o 31–35 %, jež bylo s nejvyšší pravděpodobností způsobeno inhibicí
CYP2C19. Na základě individuální odpovědi může být nutné zvýšení dávky eslikarbazepin-acetátu a
snížení dávky fenytoinu.
Lamotrigin
Hlavní metabolickou dráhou eslikarbazepinu i lamotriginu je glukuronidace, a proto lze očekávat
interakci. Studie u zdravých subjektů, jimž byl podáván eslikarbazepin-acetát v dávce 1 200 mg jednou
denně, prokázala nepatrnou průměrnou farmakokinetickou interakci (expozice lamotriginu poklesla o
15 %) mezi eslikarbazepin-acetátem a lamotriginem, a proto není nutná úprava dávky. V důsledku
interindividuální variability však může být účinek u některých osob klinicky relevantní.
Topiramát
Ve studii na zdravých subjektech bylo dokázáno, že konkomitantní podávání eslikarbazepin-acetátu v
dávce 1 200 mg jednou denně a topiramátu nezpůsobilo žádnou významnou změnu v expozici
eslikarbazepinu, ale způsobilo 18% pokles expozice topiramátu, který byl s nejvyšší pravděpodobností
způsoben sníženou biologickou dostupností topiramátu. Není nutná úprava dávkování.
Valproát a levetiracetam
Analýza populační farmakokinetiky studií fáze III u dospělých pacientů s epilepsií naznačila, že
konkomitantní podávání s valproátem nebo levetiracetamem neovlivňuje expozici eslikarbazepinu, ale
nebylo to ověřeno klasickými studiemi interakcí.
Oxkarbazepin
Konkomitantní užívání eslikarbazepin-acetátu s oxkarbazepinem se nedoporučuje, protože může
vyvolat nadměrnou expozici aktivním metabolitům.
Další léčivé přípravky
Perorální kontraceptiva
Při podávání eslikarbazepin-acetátu v dávce 1 200 mg jednou denně ženám užívajícím kombinovanou
perorální antikoncepci bylo doloženo průměrné snížení systémové expozice levonorgestrelu o 37 % a
ethinylestradiolu o 42 %, jež bylo s nejvyšší pravděpodobností způsobeno indukcí CYP3A4. Ženy ve
fertilním věku proto musejí během léčby přípravkem ARUPSAN používat odpovídající antikoncepci, a
to až do konce aktuálního menstruačního cyklu po ukončení léčby (viz bod 4.6).
Simvastatin
Studie na zdravých subjektech prokázala snížení systémové expozice simvastatinu průměrně o 50 % při
konkomitantním podávání s eslikarbazepin-acetátem v dávce 800 mg jednou denně, jež bylo s nejvyšší
pravděpodobností způsobeno indukcí CYP3A4. Může být zapotřebí zvýšení dávky simvastatinu, pokud
je užíván současně s eslikarbazepin-acetátem.
Rosuvastatin
Došlo k průměrnému poklesu systémové expozice o 36–39 % u zdravých subjektů při společném
podávání s 1 200 mg eslikarbazepin-acetátu jednou denně. Mechanismus tohoto snížení není znám, ale
mohl by být způsoben narušením aktivity transportéru pro rosuvastatin samotný nebo v kombinaci s
indukcí jeho metabolismu. Protože vztah mezi expozicí a účinností léčiva je nejasný, doporučuje se
sledovat odezvu na terapii (např. hladiny cholesterolu).
Warfarin
Při současném podávání eslikarbazepin-acetátu v dávce 1 200 mg jednou denně s warfarinem bylo
doloženo malé (23 %), avšak statisticky významné, snížení expozice S-warfarinu. Nebyl zjištěn žádný
účinek na farmakokinetiku R-warfarinu ani na koagulaci. V důsledku variability interakce u
jednotlivých osob je nutné věnovat zvláštní pozornost monitorování INR během prvních týdnů po
zahájení nebo ukončení konkomitantní léčby warfarinem a eslikarbazepin-acetátem.
Digoxin
Studie zdravých subjektů neprokázala žádný účinek eslikarbazepin-acetátu v dávce 1 200 mg jednou
denně na farmakokinetiku digoxinu, což svědčí o tom, že eslikarbazepin-acetát nemá vliv na transportér
P-glykoprotein.
Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)
Na základě strukturálního vztahu mezi eslikarbazepin-acetátem a tricyklickými antidepresivy je
teoreticky možná interakce mezi eslikarbazepin-acetátem a IMAO.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Obecná rizika související s epilepsií a antiepileptiky
Bylo prokázáno, že u potomků žen s epilepsií léčených antiepileptiky je prevalence malformací dvakrát
až třikrát vyšší než jejich přibližně 3% výskyt v celkové populaci. Nejčastěji jsou hlášeny: rozštěp rtu,
kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Všem ženám ve fertilním věku léčeným
antiepileptiky, a zejména ženám, které plánují otěhotnět nebo jsou těhotné, je nutné poskytnout odborné
lékařské poučení ohledně potenciálního rizika pro plod způsobeného jak záchvaty, tak léčbou
antiepileptiky. Je třeba se vyhnout náhlému přerušení léčby antiepileptiky (AE), neboť by mohlo
způsobit záchvaty, jež by mohly mít vážné důsledky pro ženu i nenarozené dítě.
Kdykoli je to možné, preferuje se při léčbě epilepsie v těhotenství monoterapie, protože léčba větším
počtem AE může být v závislosti na použitých AE spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než
monoterapie.
U dětí matek s epilepsií léčených antiepileptiky byly hlášeny poruchy vývoje nervové soustavy. Pro
eslikarbazepin-acetát nejsou ohledně tohoto rizika dostupné žádné údaje.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí během léčby eslikarbazepin-acetátem používat účinnou antikoncepci.
Eslikarbazepin-acetát negativně ovlivňuje účinek perorální antikoncepce. Během léčby a po ukončení
léčby až do konce stávajícího menstruačního cyklu je proto třeba používat jinou účinnou a bezpečnou
antikoncepci. Ženám ve fertilním věku je nutné poskytnout poradenství ohledně používání dalších
účinných metod antikoncepce. Je třeba používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce (např.
nitroděložní tělísko) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce včetně bariérové metody. Při výběru
metody antikoncepce musí být vždy posouzeny individuální okolnosti a do diskuze zapojena i
pacientka.
Riziko související s eslikarbazepin-acetátem
Údaje o podávání eslikarbazepin-acetátu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz Fertilita, bod 5.3). Riziko pro člověka (včetně závažných vrozených
malformací, poruch vývoje nervové soustavy a dalších toxických účinků na reprodukci) není známo.
Eslikarbazepin-acetát lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud se po pečlivém zvážení vhodných
alternativních možností léčby má za to, že přínos převažuje riziko).
Pokud ženy užívající eslikarbazepin-acetát otěhotní nebo plánují otěhotnění, je nutné podávání
přípravku ARUPSAN znovu důsledně zhodnotit. Je nutné podávat minimální účinné dávky a tam, kde
je to možné, je nutné dávat přednost monoterapii alespoň po dobu prvních tří měsíců těhotenství.
Pacientkám je nutné poskytnout poradenství ohledně možného zvýšeného rizika malformací a musejí
mít možnost podstoupit předporodní screening.
Monitoring a prevence
Antiepileptika mohou přispívat k deficitu kyseliny listové, což může být jednou z příčin vzniku
abnormality plodu. Před otěhotněním a během těhotenství se doporučuje suplementace kyselinou
listovou. Vzhledem k tomu, že účinnost této suplementace není doložena, lze nabídnout specifickou
předporodní diagnostiku i u žen se suplementační léčbou kyselinou listovou.
Novorozenci
U novorozenců byly hlášeny krvácivé poruchy způsobené antiepileptiky. Jako preventivní opatření je
nutné podávání vitamínu K1 během několika posledních týdnů těhotenství a po narození.
Kojení
Není známo, zda se eslikarbazepin-acetát vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly vylučování eslikarbazepinu do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že riziko pro kojené dítě
nelze vyloučit, má být během léčby eslikarbazepin-acetátem kojení přerušeno.
Fertilita
O účincích eslikarbazepin-acetátu na fertilitu u člověka nejsou známy žádné údaje. Studie na zvířatech
prokázaly narušení fertility po léčbě eslikarbazepin-acetátem (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek ARUPSAN má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých
pacientů se mohou projevit závratě, somnolence nebo poruchy zraku, a to zvláště po zahájení léčby.
Pacienty je proto nutné informovat, že jejich fyzické a/nebo psychické schopnosti potřebné pro obsluhu
a řízení strojů mohou být narušené a že se doporučuje, aby takové činnosti nevykonávali, dokud nebude
zjištěno, že jejich schopnost je vykonávat není ovlivněna.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
V klinických studiích (přídatná léčba a monoterapie) bylo léčeno eslikarbazepin-acetátem 2 pacientů s parciálními záchvaty (1 983 dospělých pacientů a 451 pediatrických pacientů), přičemž byly
zaznamenány nežádoucí účinky u 51 % těchto pacientů.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírně až středně intenzivní a projevily se především v prvních týdnech
léčby eslikarbazepin-acetátem.
Rizika, která byla rozpoznána u přípravku ARUPSAN, jsou převážně nežádoucí účinky charakteristické
pro danou třídu léčiv a jsou závislé na dávce. Nejčastější nežádoucí účinky, hlášené v placebem
kontrolovaných studiích přídatné terapie u dospělých pacientů s epilepsií a ve studii aktivně
kontrolované monoterapie srovnávající eslikarbazepin-acetát s karbamazepinem s řízeným
uvolňováním zahrnovaly závratě, somnolenci, bolest hlavy a nauzeu. Většina nežádoucích účinků byla
hlášena u <3 % subjektů v jakékoliv léčebné skupině.
V rámci zkušeností s léčbou eslikarbazepin-acetátem po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné
kožní reakce (SCARS) včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) / toxické epidermální nekrolýzy
(TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky spojené s eslikarbazepin-acetátem, které byly získány z klinických studií a sledování
po uvedení přípravku na trh, jsou uvedeny v následující tabulce.
Ke klasifikaci nežádoucích účinků byly použity následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥
1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze
určit). V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí podle klesající
závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky ve spojení s léčbou přípravkem ARUPSAN v klinických studiích a
sledování po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie Trombocytopenie,
leukopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Endokrinní
poruchy
Hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyponatremie,
snížená chuť
k jídlu
Porucha
elektrolytové
nerovnováhy,
dehydratace,
hypochloremie
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Psychotická
porucha, apatie,
deprese,
nervozita,
agitovanost,
podrážděnost,
ADHD
(hyperkinetická
porucha), stav
zmatenosti,
výkyvy nálady,
pláč,
psychomotorická
retardace,
úzkost
Syndrom
podobný
syndromu
nepřiměřené
sekrece ADH se
známkami a
příznaky letargie,
nauzey, závrati,
snížené
osmolality
(krevního) séra,
zvracení, bolesti
hlavy, stavu
zmatenosti nebo
jinými
neurologickými
známkami a
příznaky
Poruchy
nervového
systému
Závratě,
somnolence
Bolest hlavy,
porucha
pozornosti,
tremor, ataxie,
porucha
rovnováhy
Abnormální
koordinace,
porucha paměti,
amnézie,
hypersomnie,
sedace, afázie,
dysestezie,
dystonie,
letargie,
parosmie,
cerebelární
syndrom,
konvulze,
periferní
neuropatie,
nystagmus,
porucha řeči,
dysartrie, pocit
pálení,
parestezie,
migréna
Poruchy oka Diplopie,
rozmazané
vidění
Porucha
zraku,
oscilopsie,
binokulární
okohybná
porucha, oční
hyperémie
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo Hypakuze,
tinitus
Srdeční poruchy Palpitace,
bradykardie
Cévní poruchy Hypertenze
(včetně
hypertenzní
krize),
hypotenze,
ortostatická
hypotenze,
zrudnutí,
chladná akra
končetin
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe, bolest
na hrudi
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
zvracení, průjem
Zácpa,
dyspepsie,
gastritida, bolest
břicha, sucho v
ústech, břišní
diskomfort,
břišní distenze,
gingivitida,
melena, bolest
zubů
Pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní poruchy
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Alopecie, suchá
kůže,
hyperhidróza,
erytém, kožní
porucha,
pruritus,
alergická
dermatitida
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS),
angioedém,
kopřivka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Myalgie,
porucha
kostního
metabolismu,
svalová slabost,
bolest v
končetině
Poruchy ledvin a
močových cest
Infekce
močových cest
Celkové poruchy
a reakce v místě
vpichu
Únava,
poruchy chůze,
astenie
Malátnost,
zimnice,
periferní edém
Vyšetření Snížený krevní
tlak, snížená
tělesná
hmotnost,
zvýšený krevní
tlak, snížená
hladina sodíku v
krvi, snížená
hladina chloridu
v krvi, zvýšený
osteokalcin,
snížený
hematokrit,
snížený
hemoglobin,
zvýšené
jaterní enzymy
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Toxicita léku,
pád, popáleniny
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy oka a poruchy nervového systému
U pacientů konkomitantně léčených karbamazepinem a eslikarbazepin-acetátem v placebem
kontrolovaných studiích byly hlášeny následující nežádoucí účinky: diplopie (11,4 % subjektů, jimž byl
konkomitantně podáván karbamazepin, 2,4 % subjektů, jimž karbamazepin konkomitantně podáván
nebyl), abnormální koordinace (6,7 % subjektů, jimž byl konkomitantně podáván karbamazepin, 2,7 %
subjektů, jimž karbamazepin konkomitantně podáván nebyl) a závratě (30,0 % subjektů, jimž byl
konkomitantně podáván karbamazepin, 11,5 % subjektů, jimž karbamazepin konkomitantně podáván
nebyl), viz bod 4.5.
Interval PR
Podávání eslikarbazepin-acetátu je spojeno se zvýšením intervalu PR. Mohou se vyskytnout nežádoucí
účinky související s prodloužením intervalu PR (např. AV blok, synkopa, bradykardie).
Nežádoucí účinky charakteristické pro danou třídu léčiv
Během placebem kontrolovaných studií programu léčby epilepsie eslikarbazepin-acetátem se
neprojevily vzácné nežádoucí účinky, jako je útlum kostní dřeně, anafylaktické reakce, systémový lupus
erythematodes nebo těžké srdeční arytmie. Byly však hlášeny u oxkarbazepinu. Proto nelze jejich výskyt
při léčbě eslikarbazepin-acetátem vyloučit.
U pacientů dlouhodobě léčených strukturálně příbuznými antiepileptiky karbamazepinem a
oxkarbamazepinem byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin.
Mechanismus, který ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.
Pediatrická populace
V placebem kontrolovaných studiích u pacientů ve věku od 2 do 18 let s parciálními záchvaty (pacientů léčených eslikarbazepin-acetátem a 189 placebem) došlo u 35,7 % pacientů léčených
eslikarbazepin-acetátem a u 19 % pacientů léčených placebem k nežádoucím účinkům. Nejčastějším
nežádoucím účinkem ve skupině léčené eslikarbazepin-acetátem byla diplopie (5,0 %), somnolence (8,%) a zvracení (4,6 %).
Profil nežádoucích účinků eslikarbazepin-acetátu je všeobecně podobný ve všech věkových skupinách.
Ve věkové skupině od 6 do 11 let byla nejčastějším nežádoucím účinkem pozorovaným u více než dvou
pacientů léčených eslikarbazepin-acetátem diplopie (9,5 %), somnolence (7,4 %), závratě (6,3 %),
konvulze (6,3 %) a nauzea (3,2 %); ve věkové skupině od 12 do 18 let to byly somnolence (7,4 %),
zvracení (4,3 %), diplopie (3,2 %) a únava (3,2 %). Bezpečnost přípravku ARUPSAN u dětí ve věku do
let dosud nebyla stanovena.
Bezpečnostní profil eslikarbazepin-acetátu byl obecně podobný mezi skupinami dospělých a
pediatrických pacientů a výjimkou agitovanosti (časté, 1,3 %) a bolesti břicha (časté, 2,1 %), které byly
častější u dětí než u dospělých. Závratě, somnolence, vertigo, asténie, poruchy chůze, třes, ataxie,
poruchy rovnováhy, rozmazané vidění, průjem, vyrážka a hyponatrémie byly méně časté u dětí než u
dospělých. Alergická dermatitida (méně časté, 0,8 %) byla hlášena pouze u pediatrické populace.
Dlouhodobé údaje o bezpečnosti u pediatrické populace získané z otevřených prodloužení studie fáze
III byly ve shodě se známým bezpečnostním profilem přípravku, přičemž se neobjevily žádné závažné
nálezy.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48,
100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky pozorované po předávkování eslikarbazepin-acetátem jsou primárně spojeny s příznaky
souvisejícími s centrálním nervovým systémem (např. epileptické záchvaty všech typů, status
epilepticus) a srdečními poruchami
(např. srdeční arytmie). Specifické antidotum není známo. Symptomatickou a podpůrnou léčbu je nutné
aplikovat dle potřeby. Metabolity eslikarbazepin-acetátu lze účinně odstranit hemodialýzou, pokud je to
nutné (viz bod 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF
Mechanismus účinku
Přesné mechanismy působení eslikarbazepin-acetátu nejsou známy. Elektrofyziologické studie in vitro
však svědčí o tom, že eslikarbazepin-acetát i jeho metabolity stabilizují inaktivovaný stav napěťově
řízených sodíkových kanálů, zabraňují tak jejich návratu do aktivovaného stavu, a tím brání
opakovaným neuronálním výbojům.
Farmakodynamické účinky
Eslikarbazepin-acetát a jeho aktivní metabolity zabránily vzniku epileptických záchvatů v neklinických
modelech, jež predikovaly antikonvulzivní účinnost u člověka. U člověka je farmakologická aktivita
eslikarbazepin-acetátu vyvolána primárně prostřednictvím aktivního metabolitu eslikarbazepinu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělá populace
Účinnost eslikarbazepin-acetátu jakožto přídatné terapie byla doložena ve čtyřech placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze III u 1 703 randomizovaných dospělých pacientů s
farmakorezistentní parciální epilepsií, která nereagovala na léčbu jedním až třemi konkomitantními
antiepileptickými léčivými přípravky. Oxkarbazepin a felbamát nebyly v těchto studiích povoleny jako
konkomitantní léčivé přípravky. Eslikarbazepin-acetát byl hodnocen v dávkách 400 mg (pouze ve
studiích -301 a -302), 800 mg a 1 200 mg jednou denně. Eslikarbazepin-acetát v dávce 800 mg jednou
denně a 1 200 mg jednou denně byly při snižování frekvence záchvatů během 12týdenní udržovací léčby
významně účinnější než placebo. Podíl subjektů, u nichž došlo k ≥50% snížení frekvence záchvatů ve
studiích fáze III (1581 analyzovaných subjektů), činil 19,3 % u subjektů užívajících placebo, 20,8 % u
subjektů užívajících eslikarbazepin-acetát v dávce 400 mg, 30,5 % u subjektů užívajících
eslikarbazepin-acetát v dávce 800 mg a 35,3 % u subjektů užívajících eslikarbazepin-acetát v dávce 200 mg denně.
Účinnost eslikarbazepin-acetátu jako monoterapie byla prokázána ve dvojitě zaslepené studii
kontrolované léčivou látkou (karbamazepin s řízeným uvolňováním), do které bylo zahrnuto randomizovaných dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty. Eslikarbazepin-
acetát byl testován v dávkách 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg podávaných jednou denně. Dávky aktivního
komparátoru, karbamazepinu s řízeným uvolňováním, byly 200 mg, 400 mg a 600 mg
dvakrát denně. Všechny subjekty byly randomizovány k léčbě nejnižší úrovní dávky a ta byla zvyšována
na další úroveň dávky pouze v případě, že se objevil epileptický záchvat. Z 815 randomizovaných
pacientů bylo 401 pacientů léčeno eslikarbazepin-acetátem jednou denně [271 pacientů (67,6 %) zůstalo
na dávce 800 mg, 70 pacientů (17,5 %) zůstalo na dávce 1 200 mg a 60 pacientů (15,0 %) bylo léčeno
600 mg]. V analýze primární účinnosti, kdy pacienti, kteří odstoupili ze studie, byli považováni za
non-respondéry, bylo během 26týdenního hodnotícího období 71,1 % subjektů ve skupině s
eslikarbazepin-acetátem a 75,6 % ve skupině s karbamazepinem s řízeným uvolňováním klasifikováno
jako bez epileptických záchvatů (průměrný rozdíl rizika -4,28 %, 95% interval spolehlivosti [-10,30,
1,74]. Léčebný účinek pozorovaný během 26týdenního hodnotícího období se udržel déle než 1 rok
léčby u 64,7 % subjektů s eslikarbazepin-acetátem a u 70,3 % subjektů s karbamazepinem s řízeným
uvolňováním klasifikovaných jako bez epileptických záchvatů (průměrný rozdíl rizika -5,46 %, 95%
interval spolehlivosti: [-11.88, 0,97]). V analýze selhání léčby (riziko epileptického záchvatu) na
základě analýzy doby do příhody (Kaplanova-Meierova analýza a Coxova regrese) byly Kaplanovy-
Meierovy odhady rizika na konci hodnotícího období 0,06 u karbamazepinu a 0,12 u eslikarbazepin-
acetátu a na konci 1. roku došlo k dalšímu zvýšení rizika na 0,11 u karbamazepinu a 0,19 u
eslikarbazepin-acetátu (p=0,0002).
Po 1 roce byla pravděpodobnost odstoupení subjektů buď kvůli nežádoucím účinkům, nebo kvůli
nedostatečné účinnosti 0,26 pro eslikarbazepin-acetát a 0,21 pro karbamazepin s řízeným uvolňováním.
Účinnost eslikarbazepin-acetátu jako konverze na monoterapii byla vyhodnocena ve 2 dvojitě
zaslepených, randomizovaných kontrolovaných studií u 365 dospělých pacientů s parciálními záchvaty.
Eslikarbazepin-acetát by testován v dávkách 1 200 mg a 1 600 mg jednou denně. Výskyty bez
epileptických záchvatů v celém 10týdenním období monoterapie byly 7,6 % (1 600 mg) a 8,3 % (1 mg) v jedné studii a 10,0 % (1 600 mg) a 7,4 % (1 200 mg) v druhé studii v příslušných skupinách.
Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost eslikarbazepin-acetátu jako přídatné terapie parciálních záchvatů u starších
pacientů byla hodnocena v jedné nekontrolované studii s délkou trvání 26 týdnů, a to u 72 starších
pacientů (ve věku ≥ 65 let). Údaje ukazují, že výskyt nežádoucích účinků u této populace (65,3 %) je
podobný celkové populaci zařazené do dvojitě zaslepených klinických studií epilepsie (66,8 %).
Nejčastějšími individuálními nežádoucími účinky byly závratě (12,5 % subjektů), somnolence (9,7 %),
únava, konvulze a hyponatremie (8,3 % ve všech případech), nasofaryngitida (6,9 %) a infekce horních
cest dýchacích (5,6 %). 26týdenní léčebné období dokončilo celkem 50 ze 72 subjektů hodnocení
zahajujících studii, což odpovídá míře zadržení 69,4 % (viz bod 4.2, kde jsou informace o použití u
starší populace). O režimu monoterapie u starší populace jsou k dispozici jen omezené údaje. Ve studii
s monoterapií bylo eslikarbazepin-acetátem léčeno jen několik subjektů (n=27) ve věku nad 65 let.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost eslikarbazepin-acetátu jako přídatné terapie pro parciální záchvaty u dětí byla
hodnocena v jedné studii fáze II u dětí ve věku od 6 do 16 let (n=123) a v jedné studii fáze III u dětí ve
věku od 2 do 18 let (n=304). Obě studie byly dvojitě zaslepené a placebem kontrolované s dobou
udržování 8 týdnů (studie 208) a 12 týdnů (studie 305). Studie 208 zahrnovala 2 další následná
dlouhodobá otevřená prodloužení (1 rok v části II a 2 roky v části III) a studie 305 zahrnovala 4 období
následného dlouhodobého otevřeného prodloužení (1 rok v části II, III a IV a 2 roky v části V).
Eslikarbazepin-acetát byl testován v dávkách 20 a 30 mg/kg/den do maxima 1 200 mg/den. Cílová dávka
byla 30 mg/kg/den v klinickém hodnocení 208 a 20 mg/kg/den v klinickém hodnocení 305. Dávky lze
upravovat na základě tolerance a odpovědi na léčbu.
Ve dvojitě zaslepeném období studie fáze II bylo hodnocení účinnosti sekundárním
cílem. Průměr snížení standardizované četnosti epileptických záchvatů oproti výchozímu stavu
stanovený metodou nejmenších čtverců byl podstatně vyšší (p <0,001) u eslikarbazepin-acetátu (-34,%) v porovnání s placebem (-13,8 %). Čtyřicet dva pacientů (50,6 %) ve skupině eslikarbazepin-acetátu
oproti 10 pacientům (25,0 %) ve skupině placeba byli respondéři (≥ 50% snížení standardizované
četnosti epileptických záchvatů), což představovalo významný rozdíl (p=0,009).
Ve dvojitě zaslepeném období fáze III studie bylo snížení standardizované četnosti záchvatů stanovené
metodou nejmenších čtverců u eslikarbazepin-acetátu (-18,1 % oproti výchozímu stavu) odlišné od
placeba (-8,6 % oproti výchozímu stavu), nebylo však statisticky významné (p=0,2490). Čtyřicet jedna
pacientů (30,6 %) ve skupině eslikarbazepin acetátu oproti 40 pacientům (31,0 %) ve skupině placeba
bylo respondéry (≥ 50 % snížení standardizované četnosti záchvatů), což představuje nevýznamný rozdíl
(p=0,9017). Byly provedeny post hoc analýzy podskupin pro fázi III klinického hodnocení podle
věkového rozvrstvení a věk od 6 let a rovněž podle dávky. U dětí od 6 let bylo respondéry 36 pacientů
(35,0 %) ve skupině eslikarbazepin-acetátu v porovnání s 29 pacienty (30,2 %) ve skupině placeba
(p=0,4759) a průměrné snížení standardizované četnosti záchvatů stanovené metodou nejmenších
čtverců bylo vyšší ve skupině eslikarbazepin-acetátu v porovnání s placebem (-24,4 % oproti -10.5 %),
rozdíl 13,9 % však nebyl statisticky významný (p=0,1040). Celkem 39 % pacientů v klinickém
hodnocení 305 bylo titrováno na maximální možnou dávku (30 mg/kg/den). Z nich při vyloučení
pacientů ve věku do 6 let bylo respondéry 14 (48,3 %) pacientů ve skupině eslikarbazepin-acetátu a (30,6 %) pacientů ve skupině placeba (p=0,1514). Přestože je robustnost těchto post-hoc analýz
podskupin omezena, údaje naznačují zvýšení velikosti účinku v závislosti na věku.
V následném 1letém otevřeném prodloužení (část II) studie fáze III (množina ITT (s úmyslem léčit) n =
225) byl celkový výskyt respondérů 46,7 % (trvale rostoucí od 44,9 % (týdny 1–4) do 57,5 % (týdny
>40)). Celková střední standardní frekvence záchvatů byla 6,1 (pokles z 7,0 (týdny 1–4) na 4,0 (týdny
>40)), což vedlo ke střední relativní změně ve srovnání s výchozím obdobím -46,7 %). Střední relativní
změna byla větší v předchozí skupině s placebem (-51,4 %) než v předchozí skupině s
eslikarbamazepinem (-40,4 %). Podíl pacientů se zhoršením (zvýšení ≥ 25 %) v porovnání s výchozím
obdobím byl 14,2 %.
V následných 3 otevřených prodlouženích (množina ITT (s úmyslem léčit) N = 148) byl celkový výskyt
respondérů 26,6 % při porovnání s výchozím stavem v částech III–V (tj. poslední 4 týdny v části II).
Celková střední standardizovaná frekvence záchvatů byla 2,4 (což vedlo ke střední relativní změně od
výchozího stavu v částech III–V -22,9 %). Celkový střední relativní pokles v části I byl větší u
pacientů léčených eslikarbamazepinem (-25,8 %) než u pacientů léčených placebem (-16,4 %).
Celkový podíl pacientů se zhoršením (zvýšení ≥ 25 %) v porovnání s výchozím stavem v částech III–
V byl 25,7 %.
Ze 183 pacientů, kteří dokončili části I a II studie, bylo 152 pacientů zařazeno do části III. Z nich pacientů dostávalo eslikarbamazepin a 87 pacientů dostávalo placebo během dvojitě zaslepené části
studie. 14 pacientů (9,2 %) dokončilo otevřenou léčbu s eslikarbamazepinem během části V. Nejčastější
příčinou odstoupení během kterékoliv části studie byl požadavek zadavatele (30 pacientů v části III
[19,7 % pacientů, kteří vstoupili do části III], 9 v části IV [9,6 % pacientů, kteří vstoupili do části IV] a
43 v části V [64,2 % pacientů, kteří vstoupili do části V]).
Po zvážení omezení otevřených nekontrolovaných údajů byla dlouhodobá odpověď na eslikarbazepin-
acetát v otevřených částech studie celkově zachována.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s eslikarbazepin-acetátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě epilepsie s
parciálními záchvaty (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Eslikarbazepin-acetát se ve velké míře přeměňuje na eslikarbazepin. Hladiny eslikarbazepin-acetátu v
plazmě po perorálním podání obvykle zůstávají nižší než mez kvantifikace. Hodnoty Cmax
eslikarbazepinu je dosaženo za 2 až 3 hodiny po podání dávky (tmax). Biologickou dostupnost lze
považovat za vysokou, neboť množství metabolitů vyloučených močí odpovídá více než 90 % dávky
eslikarbazepin-acetátu.
Distribuce
Navázání eslikarbazepinu na plazmatické bílkoviny je relativně nízké (<40 %) a není závislé na
koncentraci. Studie in vitro ukázaly, že vazba na plazmatické bílkoviny nebyla významně ovlivněna
přítomností warfarinu, diazepamu, digoxinu, fenytoinu a tolbutamidu. Vazba warfarinu, diazepamu,
digoxinu, fenytoinu a tolbutamidu nebyla významně ovlivněna přítomností eslikarbazepinu.
Biotransformace
Eslikarbazepin-acetát je rychle a ve velké míře biologicky transformován na svůj hlavní aktivní
metabolit eslikarbazepin hydrolytickým metabolismem prvního průchodu (first-pass metabolismus).
Rovnovážných koncentrací v plazmě je dosaženo za 4 až 5 dnů při podávání jednou denně, což odpovídá
efektivnímu poločasu v řádu 20–24 h. Ve studiích zdravých subjektů a dospělých pacientů s epilepsií
byl zřejmý poločas eslikarbazepinu 10–20 h u zdravých subjektů a 13–20 h u dospělých pacientů s
epilepsií. Méně významné metabolity v plazmě jsou R-likarbazepin a oxkarbazepin, u nichž bylo
doloženo, že jsou aktivní, a konjugáty kyseliny glukuronové s eslikarbazepin-acetátem,
eslikarbazepinem, R-likarbazepinem a oxkarbazepinem.
Eslikarbazepin-acetát neovlivňuje svůj vlastní metabolismus ani clearance.
Eslikarbazepin je slabým induktorem CYP3A4 a má inhibiční vlastnosti s ohledem na CYP2C19 (jak
je uvedeno v bodu 4.5).
Ve studiích s eslikarbazepinem na čerstvých lidských hepatocytech byla zjištěna mírná indukce
glukuronidace zprostředkované UGT1A1.
Eliminace
Metabolity eslikarbazepin-acetátu jsou odstraňovány ze systémového oběhu primárně renální exkrecí, a
to v nezměněné formě a ve formě glukuronidového konjugátu. Celkem eslikarbazepin a jeho glukuronid
odpovídají za více než 90 % celkových metabolitů vyloučených v moči, z nichž jsou zhruba dvě třetiny
vyloučeny v nezměněné formě a jedna třetina jako glukuronidový konjugát.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika eslikarbazepin-acetátu u zdravých subjektů i pacientů je lineární a v rozmezí 400 - 200 mg úměrná dávce.
Starší pacienti (od 65 let)
Farmakokinetický profil eslikarbazepin-acetátu u starších pacientů s clearance kreatininu >60 ml/min
není ovlivněn (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Metabolity eslikarbazepin-acetátu jsou odstraňovány ze systémového oběhu primárně renální exkrecí.
Studie dospělých pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin dokázala, že clearance je závislá
na renální funkci. Během léčby přípravkem ARUPSAN se doporučuje úprava dávkování u pacientů,
dospělých a dětí od 6 let, jejichž clearance kreatininu je <60 ml/min (viz bod 4.2).
U dětí od 2 do 6 let se užívání eslikarbazepin-acetátu nedoporučuje. V tomto věku vlastní aktivita
procesu eliminace doposud nedosáhla vyspělosti.
Hemodialýza odstraňuje metabolity eslikarbazepin-acetátu z plazmy.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika a metabolismus eslikarbazepin-acetátu po podání vícenásobných perorálních dávek
byly hodnoceny u zdravých subjektů a pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Středně těžká
porucha funkce jater neměla na farmakokinetiku eslikarbazepin-acetátu vliv. U pacientů s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).
Farmakokinetika eslikarbazepinu-acetátu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla hodnocena.
Pohlaví
Studie u zdravých subjektů a pacientů doložily, že pohlaví nemá na farmakokinetiku eslikarbazepin-
acetátu vliv.
Pediatrická populace
Eslikarbazepin-acetát vykázal podobně jako u dospělých extenzivní konverzi na eslikarbazepin. Hladiny
eslikarbazepin-acetátu v plazmě po perorálním podání obvykle zůstávají pod limitem kvantifikace. Cmax
esliksrbazepinu je dosaženo za 2 až 3 hodiny po podání (tmax). Bylo prokázáno, že tělesná hmotnost má
vliv na objem distribuce a clearance. Dále pak nelze vyloučit roli věku nezávisle na tělesné hmotnosti
na clearance eslikarbazepin-acetátu, zejména pro nejmladší věkovou skupinu (2-6 let).
Děti ve věku do 6 let
Populační farmakokinetika naznačuje, že v podskupině dětí ve věku od 2 do 6 let jsou potřebné dávky
27,5 mg/kg/den a 40 mg/kg/den k dosažení expozic, které jsou ekvivalentní terapeutickým dávkám a 30 mg/kg/den u dětí ve věku od 6 let.
Děti ve věku od 6 let
Populační farmakokinetika rovněž naznačuje, že srovnatelná expozice eslikarbazepinu je pozorována
mezi 20 a 30 mg/kg/den u dětí od 6 let a u dospělých s 800 a 1 200 mg eslikarbamazepin-acetátu jednou
denně (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nežádoucí účinky zaznamenané ve studiích na zvířatech se projevily při expozičních limitech znatelně
nižších, než jsou klinické expoziční limity eslikarbazepinu (hlavního a farmakologicky aktivního
metabolitu eslikarbazepin-acetátu). Bezpečné rozmezí na základě komparativní expozice tedy nebylo
stanoveno.
Důkazy o nefrotoxicitě byly zjištěny ve studiích toxicity po opakovaných dávkách u potkanů, ale nebyly
zjištěny ve studiích na myších a psech, a odpovídají exacerbaci spontánní chronické progresivní
nefropatie u tohoto druhu.
Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách u myší a potkanů byla zjištěna centrilobulární hypertrofie
jater a ve studii kancerogenity na myších byl zjištěn zvýšený výskyt nádorů jater; tato zjištění odpovídají
indukci jaterních mikrozomálních enzymů, což je účinek, který u pacientů, jimž byl podáván
eslikarbazepin-acetát, nebyl zaznamenán.
Studie na juvenilních zvířatech
Ve studiích opakovaných dávek na juvenilních psech byl profil toxicity srovnatelný s profilem toxicity
pozorovaným u dospělých zvířat. V 10měsíční studii byl pozorován pokles obsahu minerálů v kostech,
kostní plochy a/nebo minerální hustoty kostí v bederních obratlích a/nebo femuru při vysokých dávkách
u samic zvířat při hladinách expozice nižších než hladiny klinické expozice eslikarbazepinu u dětí.
Studie genotoxicity eslikarbazepin-acetátu nenaznačují žádné zvláštní nebezpečí pro člověka.
Narušení fertility bylo pozorováno u samic potkanů. Poklesy v implantacích a živých embryích
pozorované ve studii fertility myší mohou také naznačovat účinky na ženskou fertilitu, počet žlutých
tělísek však nebyl vyhodnocován. Eslikarbazepin-acetát nebyl teratogenní u potkanů a králíků, avšak
navodil skeletální abnormality u myší. Opoždění osifikace, snížení fetální hmotnosti a zvýšení výskytu
méně závažných skeletálních a viscerálních abnormalit bylo pozorováno při maternálních toxických
dávkách ve studiích embryotoxicity u myší, potkanů a králíků. Opoždění v pohlavním vývoji generace
F1 bylo pozorováno v perinatálních a postnatálních studiích na myších a potkanech.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)
Magnesium-stearát (E 572)
Povidon (E 1201)
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
ARUPSAN 200 mg tablety
OPA/Al/PVC-Al blistr vložený do krabiček obsahujících 20, 30 nebo 60 tablet.
HDPE lahvičky s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, uvnitř krabičky, obsahující tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
ARUPSAN 800 mg tablety
OPA/Al/PVC-Al blistr vložený do krabiček obsahujících 20, 30 nebo 60 tablet.
HDPE lahvičky s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, uvnitř krabičky, obsahující
30 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Accord Healthcare Polska, Sp. Z.o.o,
ul. Taśmowa 02-677 Varšava
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
ARUPSAN 200 mg tablety: Reg. č.: 21/276/19-C
ARUPSAN 800 mg tablety: Reg. č.: 21/277/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU
11. 11.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ARUPSAN 200 mg tablety
ARUPSAN 800 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje eslicarbazepini acetas 200 mg.
Jedna tableta obsahuje eslicarbazepini acetas 800 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
200 mg: Bílé až téměř bílé, podlouhlé, nepotahované tablety s vyraženým „V1“ na jedné straně a půlicí
rýhou na druhé straně. Velikost tablety je přibližně 11,00 x 5,70 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
800 mg: Bílé až téměř bílé, podlouhlé, nepotahované tablety s vyraženým „V7“ na jedné straně a půlicí
rýhou na druhé straně. Velikost tablety je přibližně 19,00 x 9,80 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek ARUPSANje indikován jako:
• monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých s nově
diagnostikovanou epilepsií;
• přídatná léčba u dospělých, dospívajících a dětí od 6 let s parciálními záchvaty se sekundární
generalizací či bez ní.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Přípravek ARUPSAN lze užívat v monoterapii nebo přidávat ke stávající antikonvulzivní terapii.
Doporučená počáteční dávka je 400 mg jednou denně. Po uplynutí jednoho nebo dvou týdnů má být
zvýšena na 800 mg jednou denně. Na základě individuální odpovědi lze dávku zvýšit až na 1200 mg
jednou denně. Někteří pacienti v režimu monoterapie mohou mít prospěch z dávky 1600 mg jednou
denně (viz bod 5.1).
Zvláštní populace
Starší pacienti (od 65 let)
U starších pacientů není zapotřebí dávku upravovat za předpokladu, že funkce ledvin není narušena.
Protože jsou u starších pacientů k dispozici jen velmi omezené údaje s dávkou 1 600 mg v režimu
monoterapie, tato dávka se pro uvedenou populaci nedoporučuje.
Porucha funkce ledvin
Při léčbě dospělých pacientů a dětí od 6 let s poruchou funkce ledvin je nutné postupovat s opatrností a
dávkování je nutné upravit podle clearance kreatininu (ClCr) následujícím způsobem:
- ClCr >60 ml/min: úprava dávkování není nutná.
- ClCr 30–60 ml/min: počáteční dávka 200 mg (nebo 5 mg/kg u dětí od 6 let) jednou denně nebo mg (nebo 10 mg/kg u dětí od 6 let) obden po dobu 2 týdnů a poté jednou denně dávka 400 mg (nebo
10 mg/kg u dětí od 6 let). Na základě individuální odpovědi však může být dávka zvýšena.
- ClCr <30 ml/min: použití se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, neboť nejsou
k dispozici dostatečné údaje.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.
Farmakokinetika eslikarbazepin-acetátu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla hodnocena
(viz body 4.4 a 5.2) a podávání těmto pacientům se proto nedoporučuje.
Pediatrická populace
Děti od 6 let
Doporučená počáteční dávka je 10 mg/kg/den jednou denně. Dávkování je třeba zvyšovat v týdenních
nebo dvoutýdenních přírůstcích 10 mg/kg/den až na 30 mg/kg/den na základě individuální odpovědi.
Maximální dávka je 1 200 mg jednou denně (viz bod 5.1).
Děti s tělesnou hmotností ≥60 kg
Dětem s tělesnou hmotností od 60 kg je třeba podávat stejnou dávku jako dospělým.
Bezpečnost a účinnost eslikarbazepin-acetátu u dětí ve věku do 6 let nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek ARUPSAN lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Přechod na jinou formu přípravku
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici srovnávací údaje o biologické dostupnosti pro přípravek
ARUPSAN a pro jakékoli jiné lékové formy, např. suspenze a naopak, je třeba při přechodu pacientů z
jedné lékové formy na jinou postupovat s opatrností.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty karboxamidu (např. karbamazepin, oxkarbazepin) nebo
na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Atrioventrikulární (AV) blok druhého nebo třetího stupně.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sebevražedné myšlenky
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných
klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a
chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u
eslikarbazepin-acetátu. Proto u pacientů mají být sledovány příznaky sebevražedných představ či
chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na
to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, mají vyhledat lékařskou pomoc.
Poruchy nervového systému
Eslikarbazepin-acetát je spojován s některými nežádoucími účinky na centrální nervový systém, jako
jsou závratě a somnolence, jež by mohly zvýšit výskyt náhodných úrazů.
Další upozornění a opatření pro použití
Má-li být podávání přípravku ARUPSAN ukončeno, doporučuje se postupné vysazování, aby se
minimalizovala možnost zvýšené frekvence epileptických záchvatů.
Kožní reakce
Vyrážka se jako nežádoucí účinek projevila u 1,2 % celkové populace léčené eslikarbazepin-acetátem v
klinických studiích u pacientů s epilepsií. U pacientů užívajících eslikarbazepin-acetát byl hlášen výskyt
kopřivky a angioedému. Angioedém v kontextu hypersenzitivity/anafylaktické reakce ve spojení s
laryngeálním edémem může být fatální. Pokud se projeví známky neo příznaky hypersenzitivity, musí
být užívání eslikarbazepin-acetátu okamžitě přerušeno a je nutné zahájit alternativní léčbu.
V rámci zkušeností s léčbou eslikarbazepin-acetátem po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné
kožní reakce (SCARS) včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS)/toxické epidermální nekrolýzy
(TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. V době předepisování je nutno pacienty informovat o známkách a příznacích a pečlivě je
sledovat s ohledem na kožní reakce. Pokud známky a příznaky naznačují, že k těmto reakcím dochází,
je nutné přípravek ARUPSAN neprodleně vysadit a zvážit alternativní léčbu (jak to bude vhodné).
Pokud se u pacientů takovéto reakce objeví, léčba přípravkem ARUPSAN u těchto pacientů nesmí být
nikdy znovu zahájena.
Alela HLA-B* 1502 - u osob čínského (národnost Han) a thajského původu a u dalších asijských
populací
Bylo dokázáno, že přítomnost alely HLA-B*1502 u jedinců čínského (národnost Han) a thajského
původu léčených karbamazepinem, je silně spojená s rizikem výskytu Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS). Chemická struktura eslikarbazepin-acetátu je podobná struktuře karbamazepinu, a je
proto možné, že pacienti, kteří mají alelu HLA-B*1502, mohou být rovněž ohroženi SJS po léčbě
eslikarbazepin-acetátem. Prevalence alely HLA-B*1502 je u osob čínského (národnost Han) a thajského
původu přibližně 10 %. Pokud je to možné, mají být tito jedinci vyšetřeni na přítomnost výše uvedené
alely před zahájením léčby karbamazepinem nebo chemicky příbuznými léčivými látkami. Pokud budou
testy u pacientů těchto etnik na přítomnost alely HLA-B*1502 pozitivní, bude možné zvážit použití
eslikarbazepin-acetátu, pokud se má za to, že přínos převažuje nad riziky.
Vzhledem k prevalenci této alely u jiných asijských populací (například nad 15 % na Filipínách a v
Malajsii) lze zvážit genetické testování na přítomnost alely HLA-B*1502 i u jiných rizikových populací.
Alela HLA-A*3101 – evropská a japonská populace
Existující údaje naznačují, že přítomnost alely HLA-A*3101 je spojena se zvýšeným rizikem
karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích účinků včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS) nebo méně závažné akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP) a
makulopapulózní vyrážky u Evropanů a Japonců.
Frekvence výskytu alely HLA-A*3101 se mezi etnickými populacemi značně liší. V evropské populaci
má alela HLA-A*3101 prevalenci 2-5 % a v japonské populaci kolem 10 %.
Přítomnost alely HLA-A*3101 může zvýšit riziko karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích
účinků (většinou méně závažných) z 5,0 % v běžné populaci na 26,0 % u subjektů evropského původu,
zatímco její absence může riziko snížit z 5,0 % na 3,8 %.
K dispozici nejsou dostatečná data, která by podporovala doporučení screeningu alely HLA-A*před zahájením léčby karbamazepinem.
Pokud je o pacientech evropského nebo japonského původu známo, že jsou pozitivní na přítomnost alely
HLA-A*3101, může se použití karbamazepinu nebo jemu chemicky podobných sloučenin zvážit v
případech, kdy benefit převažuje nad riziky.
Hyponatrémie
Hyponatrémie byla jako nežádoucí účinek zaznamenána u 1,5 % pacientů léčených peslikarbazepi-
acetátem. Hyponatrémie je ve většině případů asymptomatická, může však být doprovázena klinickými
symptomy, jako je zhoršení epileptických záchvatů, zmatenost nebo snížené vědomí. Četnost
hyponatrémie se zvyšovala se zvyšující se dávkou eslikarbazepin-acetátu. U pacientů s již existujícím
renálním onemocněním způsobujícím hyponatrémii nebo u pacientů konkomitantně léčených léčivými
přípravky, jejichž podávání může způsobit hyponatrémii (např. diuretika, desmopresin, karbamazepin),
je nutné před léčbou a během léčby eslikarbazepin-acetátem vyšetřit hladinu sodíku v séru. Hladiny
sodíku v séru je též nutné stanovit, pokud se projeví klinické příznaky hyponatrémie. Kromě toho je též
nutné stanovit hladiny sodíku při běžném laboratorním vyšetření. Pokud se projeví klinicky relevantní
hyponatrémie, je nutné užívání eslikarbazepin-acetátu přerušit.
PR interval
V klinických studiích s eslikarbazepin-acetátem bylo zjištěno prodloužení intervalu PR. U pacientů s
určitými onemocněními (např. nízká hladina tyroxinu, abnormality převodního systému srdečního) nebo
u pacientů konkomitantně užívajících léčivé přípravky, u nichž je známo, že souvisejí s prodloužením
PR, je nutné zachovávat opatrnost.
Porucha funkce ledvin
Při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin je nutné postupovat s opatrností a je nutné upravit dávku
podle clearance kreatininu (viz bod 4.2). U pacientů s ClCr <30 ml/min se podávání nedoporučuje, neboť
nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že klinické údaje jsou omezené u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater a farmakokinetické a klinické údaje pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou k
dispozici, je nutné eslikarbazepin-acetát používat s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater. Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Eslikarbazepin-acetát se rozsáhle přeměňuje na eslikarbazepin, jenž je odbouráván především
glukuronidací. In vitro je eslikarbazepin slabým induktorem CYP3A4 a UDP-glukuronyltransferáz. In
vivo vykazoval eslikarbazepin indukční účinek na metabolismus léčivých přípravků, jejichž hlavním
způsobem eliminace je metabolizace prostřednictvím CYP3A4 (např. simvastatin). Proto může být
zapotřebí zvýšení dávky léčivých přípravků, které jsou převážně metabolizovány CYP3A4, pokud jsou
užívány současně s eslikarbazepin-acetátem. In vivo může mít eslikarbazepin indukční účinek na
metabolismus léčivých přípravků, jejichž hlavním způsobem eliminace je konjugace pomocí UDP-
glukuronyltransferáz. Při zahájení nebo ukončení léčby přípravkem ARUPSANnebo změně dávky může
dosažení nové úrovně enzymové aktivity trvat 2 až 3 týdny. Toto opoždění musí být vzato v úvahu, když
je přípravek ARUPSAN podáván bezprostředně před jinými léčivými přípravky, jejichž užívání
společně s ním vyžaduje úpravu dávky, nebo společně s těmito léky. Eslikarbazepin má inhibiční účinek
na CYP2C19. Současné podávání vysokých dávek eslikarbazepin-acetátu s léčivými přípravky, které
jsou metabolizovány především CYP2C19 (např. fenytoin), tedy může způsobit interakce.
Interakce s dalšími antiepileptiky
Karbamazepin
Ve studii na zdravých subjektech mělo konkomitantní podávání eslikarbazepin-acetátu v dávce 800 mg
jednou denně a karbamazepinu v dávce 400 mg dvakrát denně za následek snížení expozice aktivnímu
metabolitu eslikarbazepinu průměrně o 32 %, jež bylo s nejvyšší pravděpodobností způsobeno indukcí
glukuronidace. Nebyla zjištěna žádná změna v expozici karbamazepinu nebo jeho metabolitu epoxy-
karbamazepinu. Na základě individuální odpovědi může být nutné zvýšení dávky eslikarbazepin-
acetátu, pokud se užívá současně s karbamazepinem. Výsledky ze studií u pacientů prokázaly, že
konkomitantní léčba zvyšovala riziko následujících nežádoucích účinků: diplopie, abnormální
koordinace a závratě. Nelze vyloučit riziko nárůstu dalších specifických nežádoucích účinků
způsobených současným podáváním karbamazepinu a eslikarbazepin-acetátu.
Fenytoin
Ve studii na zdravých subjektech mělo konkomitantní podávání eslikarbazepin-acetátu v dávce 1 mg jednou denně a fenytoinu za následek snížení expozice aktivnímu metabolitu eslikarbazepinu
průměrně o 31–33 %, jež bylo s nejvyšší pravděpodobností způsobeno indukcí glukuronidace, a zvýšení
expozice fenytoinu průměrně o 31–35 %, jež bylo s nejvyšší pravděpodobností způsobeno inhibicí
CYP2C19. Na základě individuální odpovědi může být nutné zvýšení dávky eslikarbazepin-acetátu a
snížení dávky fenytoinu.
Lamotrigin
Hlavní metabolickou dráhou eslikarbazepinu i lamotriginu je glukuronidace, a proto lze očekávat
interakci. Studie u zdravých subjektů, jimž byl podáván eslikarbazepin-acetát v dávce 1 200 mg jednou
denně, prokázala nepatrnou průměrnou farmakokinetickou interakci (expozice lamotriginu poklesla o
15 %) mezi eslikarbazepin-acetátem a lamotriginem, a proto není nutná úprava dávky. V důsledku
interindividuální variability však může být účinek u některých osob klinicky relevantní.
Topiramát
Ve studii na zdravých subjektech bylo dokázáno, že konkomitantní podávání eslikarbazepin-acetátu v
dávce 1 200 mg jednou denně a topiramátu nezpůsobilo žádnou významnou změnu v expozici
eslikarbazepinu, ale způsobilo 18% pokles expozice topiramátu, který byl s nejvyšší pravděpodobností
způsoben sníženou biologickou dostupností topiramátu. Není nutná úprava dávkování.
Valproát a levetiracetam
Analýza populační farmakokinetiky studií fáze III u dospělých pacientů s epilepsií naznačila, že
konkomitantní podávání s valproátem nebo levetiracetamem neovlivňuje expozici eslikarbazepinu, ale
nebylo to ověřeno klasickými studiemi interakcí.
Oxkarbazepin
Konkomitantní užívání eslikarbazepin-acetátu s oxkarbazepinem se nedoporučuje, protože může
vyvolat nadměrnou expozici aktivním metabolitům.
Další léčivé přípravky
Perorální kontraceptiva
Při podávání eslikarbazepin-acetátu v dávce 1 200 mg jednou denně ženám užívajícím kombinovanou
perorální antikoncepci bylo doloženo průměrné snížení systémové expozice levonorgestrelu o 37 % a
ethinylestradiolu o 42 %, jež bylo s nejvyšší pravděpodobností způsobeno indukcí CYP3A4. Ženy ve
fertilním věku proto musejí během léčby přípravkem ARUPSAN používat odpovídající antikoncepci, a
to až do konce aktuálního menstruačního cyklu po ukončení léčby (viz bod 4.6).
Simvastatin
Studie na zdravých subjektech prokázala snížení systémové expozice simvastatinu průměrně o 50 % při
konkomitantním podávání s eslikarbazepin-acetátem v dávce 800 mg jednou denně, jež bylo s nejvyšší
pravděpodobností způsobeno indukcí CYP3A4. Může být zapotřebí zvýšení dávky simvastatinu, pokud
je užíván současně s eslikarbazepin-acetátem.
Rosuvastatin
Došlo k průměrnému poklesu systémové expozice o 36–39 % u zdravých subjektů při společném
podávání s 1 200 mg eslikarbazepin-acetátu jednou denně. Mechanismus tohoto snížení není znám, ale
mohl by být způsoben narušením aktivity transportéru pro rosuvastatin samotný nebo v kombinaci s
indukcí jeho metabolismu. Protože vztah mezi expozicí a účinností léčiva je nejasný, doporučuje se
sledovat odezvu na terapii (např. hladiny cholesterolu).
Warfarin
Při současném podávání eslikarbazepin-acetátu v dávce 1 200 mg jednou denně s warfarinem bylo
doloženo malé (23 %), avšak statisticky významné, snížení expozice S-warfarinu. Nebyl zjištěn žádný
účinek na farmakokinetiku R-warfarinu ani na koagulaci. V důsledku variability interakce u
jednotlivých osob je nutné věnovat zvláštní pozornost monitorování INR během prvních týdnů po
zahájení nebo ukončení konkomitantní léčby warfarinem a eslikarbazepin-acetátem.
Digoxin
Studie zdravých subjektů neprokázala žádný účinek eslikarbazepin-acetátu v dávce 1 200 mg jednou
denně na farmakokinetiku digoxinu, což svědčí o tom, že eslikarbazepin-acetát nemá vliv na transportér
P-glykoprotein.
Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)
Na základě strukturálního vztahu mezi eslikarbazepin-acetátem a tricyklickými antidepresivy je
teoreticky možná interakce mezi eslikarbazepin-acetátem a IMAO.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Obecná rizika související s epilepsií a antiepileptiky
Bylo prokázáno, že u potomků žen s epilepsií léčených antiepileptiky je prevalence malformací dvakrát
až třikrát vyšší než jejich přibližně 3% výskyt v celkové populaci. Nejčastěji jsou hlášeny: rozštěp rtu,
kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Všem ženám ve fertilním věku léčeným
antiepileptiky, a zejména ženám, které plánují otěhotnět nebo jsou těhotné, je nutné poskytnout odborné
lékařské poučení ohledně potenciálního rizika pro plod způsobeného jak záchvaty, tak léčbou
antiepileptiky. Je třeba se vyhnout náhlému přerušení léčby antiepileptiky (AE), neboť by mohlo
způsobit záchvaty, jež by mohly mít vážné důsledky pro ženu i nenarozené dítě.
Kdykoli je to možné, preferuje se při léčbě epilepsie v těhotenství monoterapie, protože léčba větším
počtem AE může být v závislosti na použitých AE spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než
monoterapie.
U dětí matek s epilepsií léčených antiepileptiky byly hlášeny poruchy vývoje nervové soustavy. Pro
eslikarbazepin-acetát nejsou ohledně tohoto rizika dostupné žádné údaje.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí během léčby eslikarbazepin-acetátem používat účinnou antikoncepci.
Eslikarbazepin-acetát negativně ovlivňuje účinek perorální antikoncepce. Během léčby a po ukončení
léčby až do konce stávajícího menstruačního cyklu je proto třeba používat jinou účinnou a bezpečnou
antikoncepci. Ženám ve fertilním věku je nutné poskytnout poradenství ohledně používání dalších
účinných metod antikoncepce. Je třeba používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce (např.
nitroděložní tělísko) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce včetně bariérové metody. Při výběru
metody antikoncepce musí být vždy posouzeny individuální okolnosti a do diskuze zapojena i
pacientka.
Riziko související s eslikarbazepin-acetátem
Údaje o podávání eslikarbazepin-acetátu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz Fertilita, bod 5.3). Riziko pro člověka (včetně závažných vrozených
malformací, poruch vývoje nervové soustavy a dalších toxických účinků na reprodukci) není známo.
Eslikarbazepin-acetát lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud se po pečlivém zvážení vhodných
alternativních možností léčby má za to, že přínos převažuje riziko).
Pokud ženy užívající eslikarbazepin-acetát otěhotní nebo plánují otěhotnění, je nutné podávání
přípravku ARUPSAN znovu důsledně zhodnotit. Je nutné podávat minimální účinné dávky a tam, kde
je to možné, je nutné dávat přednost monoterapii alespoň po dobu prvních tří měsíců těhotenství.
Pacientkám je nutné poskytnout poradenství ohledně možného zvýšeného rizika malformací a musejí
mít možnost podstoupit předporodní screening.
Monitoring a prevence
Antiepileptika mohou přispívat k deficitu kyseliny listové, což může být jednou z příčin vzniku
abnormality plodu. Před otěhotněním a během těhotenství se doporučuje suplementace kyselinou
listovou. Vzhledem k tomu, že účinnost této suplementace není doložena, lze nabídnout specifickou
předporodní diagnostiku i u žen se suplementační léčbou kyselinou listovou.
Novorozenci
U novorozenců byly hlášeny krvácivé poruchy způsobené antiepileptiky. Jako preventivní opatření je
nutné podávání vitamínu K1 během několika posledních týdnů těhotenství a po narození.
Kojení
Není známo, zda se eslikarbazepin-acetát vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly vylučování eslikarbazepinu do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že riziko pro kojené dítě
nelze vyloučit, má být během léčby eslikarbazepin-acetátem kojení přerušeno.
Fertilita
O účincích eslikarbazepin-acetátu na fertilitu u člověka nejsou známy žádné údaje. Studie na zvířatech
prokázaly narušení fertility po léčbě eslikarbazepin-acetátem (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek ARUPSAN má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých
pacientů se mohou projevit závratě, somnolence nebo poruchy zraku, a to zvláště po zahájení léčby.
Pacienty je proto nutné informovat, že jejich fyzické a/nebo psychické schopnosti potřebné pro obsluhu
a řízení strojů mohou být narušené a že se doporučuje, aby takové činnosti nevykonávali, dokud nebude
zjištěno, že jejich schopnost je vykonávat není ovlivněna.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
V klinických studiích (přídatná léčba a monoterapie) bylo léčeno eslikarbazepin-acetátem 2 pacientů s parciálními záchvaty (1 983 dospělých pacientů a 451 pediatrických pacientů), přičemž byly
zaznamenány nežádoucí účinky u 51 % těchto pacientů.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírně až středně intenzivní a projevily se především v prvních týdnech
léčby eslikarbazepin-acetátem.
Rizika, která byla rozpoznána u přípravku ARUPSAN, jsou převážně nežádoucí účinky charakteristické
pro danou třídu léčiv a jsou závislé na dávce. Nejčastější nežádoucí účinky, hlášené v placebem
kontrolovaných studiích přídatné terapie u dospělých pacientů s epilepsií a ve studii aktivně
kontrolované monoterapie srovnávající eslikarbazepin-acetát s karbamazepinem s řízeným
uvolňováním zahrnovaly závratě, somnolenci, bolest hlavy a nauzeu. Většina nežádoucích účinků byla
hlášena u <3 % subjektů v jakékoliv léčebné skupině.
V rámci zkušeností s léčbou eslikarbazepin-acetátem po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné
kožní reakce (SCARS) včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) / toxické epidermální nekrolýzy
(TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky spojené s eslikarbazepin-acetátem, které byly získány z klinických studií a sledování
po uvedení přípravku na trh, jsou uvedeny v následující tabulce.
Ke klasifikaci nežádoucích účinků byly použity následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥
1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze
určit). V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí podle klesající
závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky ve spojení s léčbou přípravkem ARUPSAN v klinických studiích a
sledování po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie Trombocytopenie,
leukopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Endokrinní
poruchy
Hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyponatremie,
snížená chuť
k jídlu
Porucha
elektrolytové
nerovnováhy,
dehydratace,
hypochloremie
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Psychotická
porucha, apatie,
deprese,
nervozita,
agitovanost,
podrážděnost,
ADHD
(hyperkinetická
porucha), stav
zmatenosti,
výkyvy nálady,
pláč,
psychomotorická
retardace,
úzkost
Syndrom
podobný
syndromu
nepřiměřené
sekrece ADH se
známkami a
příznaky letargie,
nauzey, závrati,
snížené
osmolality
(krevního) séra,
zvracení, bolesti
hlavy, stavu
zmatenosti nebo
jinými
neurologickými
známkami a
příznaky
Poruchy
nervového
systému
Závratě,
somnolence
Bolest hlavy,
porucha
pozornosti,
tremor, ataxie,
porucha
rovnováhy
Abnormální
koordinace,
porucha paměti,
amnézie,
hypersomnie,
sedace, afázie,
dysestezie,
dystonie,
letargie,
parosmie,
cerebelární
syndrom,
konvulze,
periferní
neuropatie,
nystagmus,
porucha řeči,
dysartrie, pocit
pálení,
parestezie,
migréna
Poruchy oka Diplopie,
rozmazané
vidění
Porucha
zraku,
oscilopsie,
binokulární
okohybná
porucha, oční
hyperémie
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo Hypakuze,
tinitus
Srdeční poruchy Palpitace,
bradykardie
Cévní poruchy Hypertenze
(včetně
hypertenzní
krize),
hypotenze,
ortostatická
hypotenze,
zrudnutí,
chladná akra
končetin
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe, bolest
na hrudi
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
zvracení, průjem
Zácpa,
dyspepsie,
gastritida, bolest
břicha, sucho v
ústech, břišní
diskomfort,
břišní distenze,
gingivitida,
melena, bolest
zubů
Pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní poruchy
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Alopecie, suchá
kůže,
hyperhidróza,
erytém, kožní
porucha,
pruritus,
alergická
dermatitida
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS),
angioedém,
kopřivka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Myalgie,
porucha
kostního
metabolismu,
svalová slabost,
bolest v
končetině
Poruchy ledvin a
močových cest
Infekce
močových cest
Celkové poruchy
a reakce v místě
vpichu
Únava,
poruchy chůze,
astenie
Malátnost,
zimnice,
periferní edém
Vyšetření Snížený krevní
tlak, snížená
tělesná
hmotnost,
zvýšený krevní
tlak, snížená
hladina sodíku v
krvi, snížená
hladina chloridu
v krvi, zvýšený
osteokalcin,
snížený
hematokrit,
snížený
hemoglobin,
zvýšené
jaterní enzymy
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Toxicita léku,
pád, popáleniny
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy oka a poruchy nervového systému
U pacientů konkomitantně léčených karbamazepinem a eslikarbazepin-acetátem v placebem
kontrolovaných studiích byly hlášeny následující nežádoucí účinky: diplopie (11,4 % subjektů, jimž byl
konkomitantně podáván karbamazepin, 2,4 % subjektů, jimž karbamazepin konkomitantně podáván
nebyl), abnormální koordinace (6,7 % subjektů, jimž byl konkomitantně podáván karbamazepin, 2,7 %
subjektů, jimž karbamazepin konkomitantně podáván nebyl) a závratě (30,0 % subjektů, jimž byl
konkomitantně podáván karbamazepin, 11,5 % subjektů, jimž karbamazepin konkomitantně podáván
nebyl), viz bod 4.5.
Interval PR
Podávání eslikarbazepin-acetátu je spojeno se zvýšením intervalu PR. Mohou se vyskytnout nežádoucí
účinky související s prodloužením intervalu PR (např. AV blok, synkopa, bradykardie).
Nežádoucí účinky charakteristické pro danou třídu léčiv
Během placebem kontrolovaných studií programu léčby epilepsie eslikarbazepin-acetátem se
neprojevily vzácné nežádoucí účinky, jako je útlum kostní dřeně, anafylaktické reakce, systémový lupus
erythematodes nebo těžké srdeční arytmie. Byly však hlášeny u oxkarbazepinu. Proto nelze jejich výskyt
při léčbě eslikarbazepin-acetátem vyloučit.
U pacientů dlouhodobě léčených strukturálně příbuznými antiepileptiky karbamazepinem a
oxkarbamazepinem byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin.
Mechanismus, který ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.
Pediatrická populace
V placebem kontrolovaných studiích u pacientů ve věku od 2 do 18 let s parciálními záchvaty (pacientů léčených eslikarbazepin-acetátem a 189 placebem) došlo u 35,7 % pacientů léčených
eslikarbazepin-acetátem a u 19 % pacientů léčených placebem k nežádoucím účinkům. Nejčastějším
nežádoucím účinkem ve skupině léčené eslikarbazepin-acetátem byla diplopie (5,0 %), somnolence (8,%) a zvracení (4,6 %).
Profil nežádoucích účinků eslikarbazepin-acetátu je všeobecně podobný ve všech věkových skupinách.
Ve věkové skupině od 6 do 11 let byla nejčastějším nežádoucím účinkem pozorovaným u více než dvou
pacientů léčených eslikarbazepin-acetátem diplopie (9,5 %), somnolence (7,4 %), závratě (6,3 %),
konvulze (6,3 %) a nauzea (3,2 %); ve věkové skupině od 12 do 18 let to byly somnolence (7,4 %),
zvracení (4,3 %), diplopie (3,2 %) a únava (3,2 %). Bezpečnost přípravku ARUPSAN u dětí ve věku do
let dosud nebyla stanovena.
Bezpečnostní profil eslikarbazepin-acetátu byl obecně podobný mezi skupinami dospělých a
pediatrických pacientů a výjimkou agitovanosti (časté, 1,3 %) a bolesti břicha (časté, 2,1 %), které byly
častější u dětí než u dospělých. Závratě, somnolence, vertigo, asténie, poruchy chůze, třes, ataxie,
poruchy rovnováhy, rozmazané vidění, průjem, vyrážka a hyponatrémie byly méně časté u dětí než u
dospělých. Alergická dermatitida (méně časté, 0,8 %) byla hlášena pouze u pediatrické populace.
Dlouhodobé údaje o bezpečnosti u pediatrické populace získané z otevřených prodloužení studie fáze
III byly ve shodě se známým bezpečnostním profilem přípravku, přičemž se neobjevily žádné závažné
nálezy.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48,
100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky pozorované po předávkování eslikarbazepin-acetátem jsou primárně spojeny s příznaky
souvisejícími s centrálním nervovým systémem (např. epileptické záchvaty všech typů, status
epilepticus) a srdečními poruchami
(např. srdeční arytmie). Specifické antidotum není známo. Symptomatickou a podpůrnou léčbu je nutné
aplikovat dle potřeby. Metabolity eslikarbazepin-acetátu lze účinně odstranit hemodialýzou, pokud je to
nutné (viz bod 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF
Mechanismus účinku
Přesné mechanismy působení eslikarbazepin-acetátu nejsou známy. Elektrofyziologické studie in vitro
však svědčí o tom, že eslikarbazepin-acetát i jeho metabolity stabilizují inaktivovaný stav napěťově
řízených sodíkových kanálů, zabraňují tak jejich návratu do aktivovaného stavu, a tím brání
opakovaným neuronálním výbojům.
Farmakodynamické účinky
Eslikarbazepin-acetát a jeho aktivní metabolity zabránily vzniku epileptických záchvatů v neklinických
modelech, jež predikovaly antikonvulzivní účinnost u člověka. U člověka je farmakologická aktivita
eslikarbazepin-acetátu vyvolána primárně prostřednictvím aktivního metabolitu eslikarbazepinu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělá populace
Účinnost eslikarbazepin-acetátu jakožto přídatné terapie byla doložena ve čtyřech placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze III u 1 703 randomizovaných dospělých pacientů s
farmakorezistentní parciální epilepsií, která nereagovala na léčbu jedním až třemi konkomitantními
antiepileptickými léčivými přípravky. Oxkarbazepin a felbamát nebyly v těchto studiích povoleny jako
konkomitantní léčivé přípravky. Eslikarbazepin-acetát byl hodnocen v dávkách 400 mg (pouze ve
studiích -301 a -302), 800 mg a 1 200 mg jednou denně. Eslikarbazepin-acetát v dávce 800 mg jednou
denně a 1 200 mg jednou denně byly při snižování frekvence záchvatů během 12týdenní udržovací léčby
významně účinnější než placebo. Podíl subjektů, u nichž došlo k ≥50% snížení frekvence záchvatů ve
studiích fáze III (1581 analyzovaných subjektů), činil 19,3 % u subjektů užívajících placebo, 20,8 % u
subjektů užívajících eslikarbazepin-acetát v dávce 400 mg, 30,5 % u subjektů užívajících
eslikarbazepin-acetát v dávce 800 mg a 35,3 % u subjektů užívajících eslikarbazepin-acetát v dávce 200 mg denně.
Účinnost eslikarbazepin-acetátu jako monoterapie byla prokázána ve dvojitě zaslepené studii
kontrolované léčivou látkou (karbamazepin s řízeným uvolňováním), do které bylo zahrnuto randomizovaných dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty. Eslikarbazepin-
acetát byl testován v dávkách 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg podávaných jednou denně. Dávky aktivního
komparátoru, karbamazepinu s řízeným uvolňováním, byly 200 mg, 400 mg a 600 mg
dvakrát denně. Všechny subjekty byly randomizovány k léčbě nejnižší úrovní dávky a ta byla zvyšována
na další úroveň dávky pouze v případě, že se objevil epileptický záchvat. Z 815 randomizovaných
pacientů bylo 401 pacientů léčeno eslikarbazepin-acetátem jednou denně [271 pacientů (67,6 %) zůstalo
na dávce 800 mg, 70 pacientů (17,5 %) zůstalo na dávce 1 200 mg a 60 pacientů (15,0 %) bylo léčeno
600 mg]. V analýze primární účinnosti, kdy pacienti, kteří odstoupili ze studie, byli považováni za
non-respondéry, bylo během 26týdenního hodnotícího období 71,1 % subjektů ve skupině s
eslikarbazepin-acetátem a 75,6 % ve skupině s karbamazepinem s řízeným uvolňováním klasifikováno
jako bez epileptických záchvatů (průměrný rozdíl rizika -4,28 %, 95% interval spolehlivosti [-10,30,
1,74]. Léčebný účinek pozorovaný během 26týdenního hodnotícího období se udržel déle než 1 rok
léčby u 64,7 % subjektů s eslikarbazepin-acetátem a u 70,3 % subjektů s karbamazepinem s řízeným
uvolňováním klasifikovaných jako bez epileptických záchvatů (průměrný rozdíl rizika -5,46 %, 95%
interval spolehlivosti: [-11.88, 0,97]). V analýze selhání léčby (riziko epileptického záchvatu) na
základě analýzy doby do příhody (Kaplanova-Meierova analýza a Coxova regrese) byly Kaplanovy-
Meierovy odhady rizika na konci hodnotícího období 0,06 u karbamazepinu a 0,12 u eslikarbazepin-
acetátu a na konci 1. roku došlo k dalšímu zvýšení rizika na 0,11 u karbamazepinu a 0,19 u
eslikarbazepin-acetátu (p=0,0002).
Po 1 roce byla pravděpodobnost odstoupení subjektů buď kvůli nežádoucím účinkům, nebo kvůli
nedostatečné účinnosti 0,26 pro eslikarbazepin-acetát a 0,21 pro karbamazepin s řízeným uvolňováním.
Účinnost eslikarbazepin-acetátu jako konverze na monoterapii byla vyhodnocena ve 2 dvojitě
zaslepených, randomizovaných kontrolovaných studií u 365 dospělých pacientů s parciálními záchvaty.
Eslikarbazepin-acetát by testován v dávkách 1 200 mg a 1 600 mg jednou denně. Výskyty bez
epileptických záchvatů v celém 10týdenním období monoterapie byly 7,6 % (1 600 mg) a 8,3 % (1 mg) v jedné studii a 10,0 % (1 600 mg) a 7,4 % (1 200 mg) v druhé studii v příslušných skupinách.
Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost eslikarbazepin-acetátu jako přídatné terapie parciálních záchvatů u starších
pacientů byla hodnocena v jedné nekontrolované studii s délkou trvání 26 týdnů, a to u 72 starších
pacientů (ve věku ≥ 65 let). Údaje ukazují, že výskyt nežádoucích účinků u této populace (65,3 %) je
podobný celkové populaci zařazené do dvojitě zaslepených klinických studií epilepsie (66,8 %).
Nejčastějšími individuálními nežádoucími účinky byly závratě (12,5 % subjektů), somnolence (9,7 %),
únava, konvulze a hyponatremie (8,3 % ve všech případech), nasofaryngitida (6,9 %) a infekce horních
cest dýchacích (5,6 %). 26týdenní léčebné období dokončilo celkem 50 ze 72 subjektů hodnocení
zahajujících studii, což odpovídá míře zadržení 69,4 % (viz bod 4.2, kde jsou informace o použití u
starší populace). O režimu monoterapie u starší populace jsou k dispozici jen omezené údaje. Ve studii
s monoterapií bylo eslikarbazepin-acetátem léčeno jen několik subjektů (n=27) ve věku nad 65 let.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost eslikarbazepin-acetátu jako přídatné terapie pro parciální záchvaty u dětí byla
hodnocena v jedné studii fáze II u dětí ve věku od 6 do 16 let (n=123) a v jedné studii fáze III u dětí ve
věku od 2 do 18 let (n=304). Obě studie byly dvojitě zaslepené a placebem kontrolované s dobou
udržování 8 týdnů (studie 208) a 12 týdnů (studie 305). Studie 208 zahrnovala 2 další následná
dlouhodobá otevřená prodloužení (1 rok v části II a 2 roky v části III) a studie 305 zahrnovala 4 období
následného dlouhodobého otevřeného prodloužení (1 rok v části II, III a IV a 2 roky v části V).
Eslikarbazepin-acetát byl testován v dávkách 20 a 30 mg/kg/den do maxima 1 200 mg/den. Cílová dávka
byla 30 mg/kg/den v klinickém hodnocení 208 a 20 mg/kg/den v klinickém hodnocení 305. Dávky lze
upravovat na základě tolerance a odpovědi na léčbu.
Ve dvojitě zaslepeném období studie fáze II bylo hodnocení účinnosti sekundárním
cílem. Průměr snížení standardizované četnosti epileptických záchvatů oproti výchozímu stavu
stanovený metodou nejmenších čtverců byl podstatně vyšší (p <0,001) u eslikarbazepin-acetátu (-34,%) v porovnání s placebem (-13,8 %). Čtyřicet dva pacientů (50,6 %) ve skupině eslikarbazepin-acetátu
oproti 10 pacientům (25,0 %) ve skupině placeba byli respondéři (≥ 50% snížení standardizované
četnosti epileptických záchvatů), což představovalo významný rozdíl (p=0,009).
Ve dvojitě zaslepeném období fáze III studie bylo snížení standardizované četnosti záchvatů stanovené
metodou nejmenších čtverců u eslikarbazepin-acetátu (-18,1 % oproti výchozímu stavu) odlišné od
placeba (-8,6 % oproti výchozímu stavu), nebylo však statisticky významné (p=0,2490). Čtyřicet jedna
pacientů (30,6 %) ve skupině eslikarbazepin acetátu oproti 40 pacientům (31,0 %) ve skupině placeba
bylo respondéry (≥ 50 % snížení standardizované četnosti záchvatů), což představuje nevýznamný rozdíl
(p=0,9017). Byly provedeny post hoc analýzy podskupin pro fázi III klinického hodnocení podle
věkového rozvrstvení a věk od 6 let a rovněž podle dávky. U dětí od 6 let bylo respondéry 36 pacientů
(35,0 %) ve skupině eslikarbazepin-acetátu v porovnání s 29 pacienty (30,2 %) ve skupině placeba
(p=0,4759) a průměrné snížení standardizované četnosti záchvatů stanovené metodou nejmenších
čtverců bylo vyšší ve skupině eslikarbazepin-acetátu v porovnání s placebem (-24,4 % oproti -10.5 %),
rozdíl 13,9 % však nebyl statisticky významný (p=0,1040). Celkem 39 % pacientů v klinickém
hodnocení 305 bylo titrováno na maximální možnou dávku (30 mg/kg/den). Z nich při vyloučení
pacientů ve věku do 6 let bylo respondéry 14 (48,3 %) pacientů ve skupině eslikarbazepin-acetátu a (30,6 %) pacientů ve skupině placeba (p=0,1514). Přestože je robustnost těchto post-hoc analýz
podskupin omezena, údaje naznačují zvýšení velikosti účinku v závislosti na věku.
V následném 1letém otevřeném prodloužení (část II) studie fáze III (množina ITT (s úmyslem léčit) n =
225) byl celkový výskyt respondérů 46,7 % (trvale rostoucí od 44,9 % (týdny 1–4) do 57,5 % (týdny
>40)). Celková střední standardní frekvence záchvatů byla 6,1 (pokles z 7,0 (týdny 1–4) na 4,0 (týdny
>40)), což vedlo ke střední relativní změně ve srovnání s výchozím obdobím -46,7 %). Střední relativní
změna byla větší v předchozí skupině s placebem (-51,4 %) než v předchozí skupině s
eslikarbamazepinem (-40,4 %). Podíl pacientů se zhoršením (zvýšení ≥ 25 %) v porovnání s výchozím
obdobím byl 14,2 %.
V následných 3 otevřených prodlouženích (množina ITT (s úmyslem léčit) N = 148) byl celkový výskyt
respondérů 26,6 % při porovnání s výchozím stavem v částech III–V (tj. poslední 4 týdny v části II).
Celková střední standardizovaná frekvence záchvatů byla 2,4 (což vedlo ke střední relativní změně od
výchozího stavu v částech III–V -22,9 %). Celkový střední relativní pokles v části I byl větší u
pacientů léčených eslikarbamazepinem (-25,8 %) než u pacientů léčených placebem (-16,4 %).
Celkový podíl pacientů se zhoršením (zvýšení ≥ 25 %) v porovnání s výchozím stavem v částech III–
V byl 25,7 %.
Ze 183 pacientů, kteří dokončili části I a II studie, bylo 152 pacientů zařazeno do části III. Z nich pacientů dostávalo eslikarbamazepin a 87 pacientů dostávalo placebo během dvojitě zaslepené části
studie. 14 pacientů (9,2 %) dokončilo otevřenou léčbu s eslikarbamazepinem během části V. Nejčastější
příčinou odstoupení během kterékoliv části studie byl požadavek zadavatele (30 pacientů v části III
[19,7 % pacientů, kteří vstoupili do části III], 9 v části IV [9,6 % pacientů, kteří vstoupili do části IV] a
43 v části V [64,2 % pacientů, kteří vstoupili do části V]).
Po zvážení omezení otevřených nekontrolovaných údajů byla dlouhodobá odpověď na eslikarbazepin-
acetát v otevřených částech studie celkově zachována.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s eslikarbazepin-acetátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě epilepsie s
parciálními záchvaty (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Eslikarbazepin-acetát se ve velké míře přeměňuje na eslikarbazepin. Hladiny eslikarbazepin-acetátu v
plazmě po perorálním podání obvykle zůstávají nižší než mez kvantifikace. Hodnoty Cmax
eslikarbazepinu je dosaženo za 2 až 3 hodiny po podání dávky (tmax). Biologickou dostupnost lze
považovat za vysokou, neboť množství metabolitů vyloučených močí odpovídá více než 90 % dávky
eslikarbazepin-acetátu.
Distribuce
Navázání eslikarbazepinu na plazmatické bílkoviny je relativně nízké (<40 %) a není závislé na
koncentraci. Studie in vitro ukázaly, že vazba na plazmatické bílkoviny nebyla významně ovlivněna
přítomností warfarinu, diazepamu, digoxinu, fenytoinu a tolbutamidu. Vazba warfarinu, diazepamu,
digoxinu, fenytoinu a tolbutamidu nebyla významně ovlivněna přítomností eslikarbazepinu.
Biotransformace
Eslikarbazepin-acetát je rychle a ve velké míře biologicky transformován na svůj hlavní aktivní
metabolit eslikarbazepin hydrolytickým metabolismem prvního průchodu (first-pass metabolismus).
Rovnovážných koncentrací v plazmě je dosaženo za 4 až 5 dnů při podávání jednou denně, což odpovídá
efektivnímu poločasu v řádu 20–24 h. Ve studiích zdravých subjektů a dospělých pacientů s epilepsií
byl zřejmý poločas eslikarbazepinu 10–20 h u zdravých subjektů a 13–20 h u dospělých pacientů s
epilepsií. Méně významné metabolity v plazmě jsou R-likarbazepin a oxkarbazepin, u nichž bylo
doloženo, že jsou aktivní, a konjugáty kyseliny glukuronové s eslikarbazepin-acetátem,
eslikarbazepinem, R-likarbazepinem a oxkarbazepinem.
Eslikarbazepin-acetát neovlivňuje svůj vlastní metabolismus ani clearance.
Eslikarbazepin je slabým induktorem CYP3A4 a má inhibiční vlastnosti s ohledem na CYP2C19 (jak
je uvedeno v bodu 4.5).
Ve studiích s eslikarbazepinem na čerstvých lidských hepatocytech byla zjištěna mírná indukce
glukuronidace zprostředkované UGT1A1.
Eliminace
Metabolity eslikarbazepin-acetátu jsou odstraňovány ze systémového oběhu primárně renální exkrecí, a
to v nezměněné formě a ve formě glukuronidového konjugátu. Celkem eslikarbazepin a jeho glukuronid
odpovídají za více než 90 % celkových metabolitů vyloučených v moči, z nichž jsou zhruba dvě třetiny
vyloučeny v nezměněné formě a jedna třetina jako glukuronidový konjugát.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika eslikarbazepin-acetátu u zdravých subjektů i pacientů je lineární a v rozmezí 400 - 200 mg úměrná dávce.
Starší pacienti (od 65 let)
Farmakokinetický profil eslikarbazepin-acetátu u starších pacientů s clearance kreatininu >60 ml/min
není ovlivněn (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Metabolity eslikarbazepin-acetátu jsou odstraňovány ze systémového oběhu primárně renální exkrecí.
Studie dospělých pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin dokázala, že clearance je závislá
na renální funkci. Během léčby přípravkem ARUPSAN se doporučuje úprava dávkování u pacientů,
dospělých a dětí od 6 let, jejichž clearance kreatininu je <60 ml/min (viz bod 4.2).
U dětí od 2 do 6 let se užívání eslikarbazepin-acetátu nedoporučuje. V tomto věku vlastní aktivita
procesu eliminace doposud nedosáhla vyspělosti.
Hemodialýza odstraňuje metabolity eslikarbazepin-acetátu z plazmy.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika a metabolismus eslikarbazepin-acetátu po podání vícenásobných perorálních dávek
byly hodnoceny u zdravých subjektů a pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Středně těžká
porucha funkce jater neměla na farmakokinetiku eslikarbazepin-acetátu vliv. U pacientů s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).
Farmakokinetika eslikarbazepinu-acetátu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla hodnocena.
Pohlaví
Studie u zdravých subjektů a pacientů doložily, že pohlaví nemá na farmakokinetiku eslikarbazepin-
acetátu vliv.
Pediatrická populace
Eslikarbazepin-acetát vykázal podobně jako u dospělých extenzivní konverzi na eslikarbazepin. Hladiny
eslikarbazepin-acetátu v plazmě po perorálním podání obvykle zůstávají pod limitem kvantifikace. Cmax
esliksrbazepinu je dosaženo za 2 až 3 hodiny po podání (tmax). Bylo prokázáno, že tělesná hmotnost má
vliv na objem distribuce a clearance. Dále pak nelze vyloučit roli věku nezávisle na tělesné hmotnosti
na clearance eslikarbazepin-acetátu, zejména pro nejmladší věkovou skupinu (2-6 let).
Děti ve věku do 6 let
Populační farmakokinetika naznačuje, že v podskupině dětí ve věku od 2 do 6 let jsou potřebné dávky
27,5 mg/kg/den a 40 mg/kg/den k dosažení expozic, které jsou ekvivalentní terapeutickým dávkám a 30 mg/kg/den u dětí ve věku od 6 let.
Děti ve věku od 6 let
Populační farmakokinetika rovněž naznačuje, že srovnatelná expozice eslikarbazepinu je pozorována
mezi 20 a 30 mg/kg/den u dětí od 6 let a u dospělých s 800 a 1 200 mg eslikarbamazepin-acetátu jednou
denně (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nežádoucí účinky zaznamenané ve studiích na zvířatech se projevily při expozičních limitech znatelně
nižších, než jsou klinické expoziční limity eslikarbazepinu (hlavního a farmakologicky aktivního
metabolitu eslikarbazepin-acetátu). Bezpečné rozmezí na základě komparativní expozice tedy nebylo
stanoveno.
Důkazy o nefrotoxicitě byly zjištěny ve studiích toxicity po opakovaných dávkách u potkanů, ale nebyly
zjištěny ve studiích na myších a psech, a odpovídají exacerbaci spontánní chronické progresivní
nefropatie u tohoto druhu.
Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách u myší a potkanů byla zjištěna centrilobulární hypertrofie
jater a ve studii kancerogenity na myších byl zjištěn zvýšený výskyt nádorů jater; tato zjištění odpovídají
indukci jaterních mikrozomálních enzymů, což je účinek, který u pacientů, jimž byl podáván
eslikarbazepin-acetát, nebyl zaznamenán.
Studie na juvenilních zvířatech
Ve studiích opakovaných dávek na juvenilních psech byl profil toxicity srovnatelný s profilem toxicity
pozorovaným u dospělých zvířat. V 10měsíční studii byl pozorován pokles obsahu minerálů v kostech,
kostní plochy a/nebo minerální hustoty kostí v bederních obratlích a/nebo femuru při vysokých dávkách
u samic zvířat při hladinách expozice nižších než hladiny klinické expozice eslikarbazepinu u dětí.
Studie genotoxicity eslikarbazepin-acetátu nenaznačují žádné zvláštní nebezpečí pro člověka.
Narušení fertility bylo pozorováno u samic potkanů. Poklesy v implantacích a živých embryích
pozorované ve studii fertility myší mohou také naznačovat účinky na ženskou fertilitu, počet žlutých
tělísek však nebyl vyhodnocován. Eslikarbazepin-acetát nebyl teratogenní u potkanů a králíků, avšak
navodil skeletální abnormality u myší. Opoždění osifikace, snížení fetální hmotnosti a zvýšení výskytu
méně závažných skeletálních a viscerálních abnormalit bylo pozorováno při maternálních toxických
dávkách ve studiích embryotoxicity u myší, potkanů a králíků. Opoždění v pohlavním vývoji generace
F1 bylo pozorováno v perinatálních a postnatálních studiích na myších a potkanech.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)
Magnesium-stearát (E 572)
Povidon (E 1201)
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
ARUPSAN 200 mg tablety
OPA/Al/PVC-Al blistr vložený do krabiček obsahujících 20, 30 nebo 60 tablet.
HDPE lahvičky s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, uvnitř krabičky, obsahující tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
ARUPSAN 800 mg tablety
OPA/Al/PVC-Al blistr vložený do krabiček obsahujících 20, 30 nebo 60 tablet.
HDPE lahvičky s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, uvnitř krabičky, obsahující
30 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Accord Healthcare Polska, Sp. Z.o.o,
ul. Taśmowa 02-677 Varšava
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
ARUPSAN 200 mg tablety: Reg. č.: 21/276/19-C
ARUPSAN 800 mg tablety: Reg. č.: 21/277/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU
11. 11.
Více o léku Arupsan
Arupsan souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Arupsan
Ostatní nejvíce nakupují
