Asbima Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů pro
angiotenzin II a blokátory kalciových kanálů;
ATC kód: C09DB01.

Přípravek Asbima kombinuje dvě antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku na
úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů
kalcia a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotenzinu II. Kombinace těchto látek má aditivní
antihypertenzní účinek a snižuje krevní tlak více než její samotné jednotlivé složky.

Amlodipin/valsartan
Kombinace amlodipinu a valsartanu má za následek aditivní snížení krevního tlaku závislé na dávce napříč
terapeutickým dávkovým rozmezím. Antihypertenzivní účinek jedné dávky kombinace přetrvává po dobu hodin.

Placebem kontrolované studie
Více než 1 400 pacientů s hypertenzí dostávalo jednou denně amlodipin/valsartan ve dvou placebem
kontrolovaných studiích. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s lehkou až středně těžkou
nekomplikovanou esenciální hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak vsedě  95 a < 110 mmHg).
Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem – srdeční selhání typu I a nedostatečně kontrolovaným
diabetem typu II a s anamnézou infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody v posledním roce byli
vyřazeni.

Studie s aktivní kontrolou u pacientů, kteří neodpovídali na monoterapii
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v paralelním uspořádání
ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 75 %
pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven valsartanem v dávce160 mg, pokud byli léčeni
kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg a u 62 % pacientů léčených kombinací amlodipin/valsartan v
dávce 5 mg/160 mg ve srovnání s 53 % pacientů léčených nadále valsartanem v dávce 160 mg. Přidání
amlodipinu 10 mg a 5 mg vyvolalo další snížení systolického/diastolického tlaku krve o 6,0/4,8 mmHg a
3,9/2,9 mmHg, ve srovnání s pacienty, kterým byl i nadále podáván pouze valsartan 160 mg.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v paralelním uspořádání
ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 78 %
pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně kontrolován amlodipinem v dávce 10 mg, pokud byli léčeni
kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, oproti 67 % pacientů léčenými nadále amlodipinem 10 mg.
Přidání valsartanu 160 mg vyvolalo další snížení systolického/diastolického tlaku krve o 2,9/2,1 mmHg ve
srovnání s pacienty, kterým byl i nadále podáván pouze amlodipin 10 mg.

Amlodipin/valsartan byl také studován v aktivně kontrolované studii u 130 pacientů s hypertenzí
s průměrným diastolickým krevním tlakem vsedě ≥ 110 mmHg a < 120 mmHg. V této studii (výchozí krevní
tlak 171/113 mmHg) snížil amlodipin/valsartan, titrovaný z dávky 5 mg/160 mg na 10 mg/160 mg, krevní
tlak vsedě o 36/29 mmHg ve srovnání se snížením o 32/28 mmHg u kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid
v dávce 10 mg/12,5 mg, titrované na 20 mg/12,5 mg.

Ve dvou dlouhodobých následných studiích byl účinek amlodipinu/valsartanu udržován po dobu delší než
jeden rok. Náhlé vysazení amlodipinu/valsartanu nebylo doprovázeno rychlým vzestupem krevního tlaku.
Věk, pohlaví, rasa, nebo body mass index (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) neovlivnily na terapeutickou odpověď na
amlodipin/valsartan.
Amlodipin/valsartan nebyl studován u jiné skupiny pacientů než u pacientů s hypertenzí. Valsartan byl
studován u pacientů po infarktu myokardu a se srdečním selháním. Amlodipin byl studován u pacientů
s chronickou stabilní anginou pectoris, vazospastickou anginou a angiograficky koronární nemocí.



Amlodipin
Amlodipinová složka amlodipinu/valsartanu inhibuje transmembránový vstup iontů vápníku do srdečního a
cévního hladkého svalstva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek
na hladké svalstvo cév, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím i krevního tlaku.
Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na
nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé na
přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vazodilataci vedoucí ke
snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání
doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působí terapeutické dávky amlodipinu snížení
renální vaskulární rezistence, zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy
ledvinami bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce
v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální
ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu na
dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích
nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí terapeutických
dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem souběžně podáván s betablokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých
zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin podáván v kombinaci s betablokátory
pacientům buď s hypertenzí nebo anginou pectoris, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na
elektrokardiografické parametry.

Podávání u pacientů s hypertenzí
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive
and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání
novějších možností léčby lehké nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5-10 mg/den (blokátor
kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/den (inhibitor ACE) jako terapií první linie a thiazidového
diuretika, chlorthalidonu 12,5-25 mg/den.

Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni
průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor ischemické
choroby srdeční, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (> 6 měsíců před vstupem do
studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu (celkem 51,5 %),
diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu < 35 mg/dl nebo < 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie
levé srdeční komory diagnostikovaná na elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření
v době studie (21,9 %).
Primární cílový parametr byl složen z fatální ischemické choroby srdeční nebo nefatálního infarktu
myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na
amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR) 0,98 95 % CI (0,90-1,07)
p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání (součást složeného
kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině
léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25-1,52] p < 0,001). V mortalitě z důvodu
všech kauzalit však nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou
na chlorthalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02] p=0,20.



Valsartan
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II. Působí
selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotenzinu II. Zvýšení hladiny
angiotenzinu II po blokádě AT1 receptoru valsartanem může stimulovat neblokovaný receptor AT2, který se
zdá mít opačný účinek než AT1 receptor. Valsartan nemá žádný parciálně-agonistický účinek na ATreceptory a má mnohem větší afinitu (přibližně 20 000krát) k receptoru AT1 než k receptoru AT2.

Valsartan neinhibuje ACE, také známý jako kinináza II, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin
II a odbourává bradykinin. Protože nemá žádný účinek na ACE a nepotencuje bradykinin nebo substanci P,
není pravděpodobné, že by léčba antagonisty angiotenzinu II byla doprovázena kašlem. V klinických
studiích, ve kterých byl valsartan srovnáván s inhibitory ACE, byla incidence suchého kašle významně nižší
(p < 0,05) u pacientů léčených valsartanem než u těch, kteří dostávali inhibitory ACE (2,6 % proti 7,9 %).
V klinické studii s pacienty, kteří měli v anamnéze během léčby inhibitory ACE suchý kašel, mělo suchý
kašel 19,5 % pacientů léčených valsartanem a 19,0 % pacientů léčených thiazidovými diuretiky, zatímco
u pacientů léčených inhibitory ACE se suchý kašel vyskytoval u 68,5 % (p < 0,05). Valsartan se neváže ani
neblokuje jiné hormonální receptory či iontové kanály, o kterých je známo, že jsou důležité pro
kardiovaskulární regulaci.

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění srdeční frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek během hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává
po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku s jakoukoli
dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů a je udržováno v průběhu dlouhodobé léčby. Náhlé vysazení
valsartanu nevyvolá následnou (rebound hypertenze) nebo jiné nežádoucí klinické účinky.
Další: duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET [ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] a VA NEPHRON-D [The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes]) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla provedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou
tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně. (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
skupině užívající placebo.