Asduter Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX12

Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I se děje prostřednictvím
kombinace částečného agonizmu dopaminových D2 a serotoninových 5HT1a receptorů a antagonizmu
serotoninových 5HT2a receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity vykazoval aripiprazol
antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní hypoaktivity agonistické vlastnosti.
Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazební afinitu k dopaminovým D2 a D3, serotoninovým 5HT1a a
5HT2a receptorům a mírnou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým 5HT2c a 5HT7, alfa-1 adrenergním
a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také vykazoval mírnou vazební afinitu k místu zpětného
vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k receptorům muskarinovým. Ostatní klinické účinky
aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s jinými receptory, nežli jsou subtypy dopaminových nebo
serotoninových receptorů.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu 2 týdnů
vyvolaly, na dávce závislou, redukci vazby 11C-raclopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nc. caudatus a
putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost
Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4-6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto 1 schizofrenních dospělých pacientů s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno
větší, statisticky signifikantní, zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.

U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, přípravek ASDUTER při pokračující léčbě účinně
udržuje klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů
zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách (aripiprazol
77 % a haloperidol 73 %), po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na aripiprazolu (43 %) než u
haloperidolu (30 %). Jako sekundární sledovaný parametr bylo užito aktuálního skóre na hodnotící škále,
včetně PANSS a Montgomery-Asberg hodnotící škály deprese, ukazující signifikantní zlepšení oproti
haloperidolu.
V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou schizofrenií,
aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a 57 % u placeba.

Zvýšení hmotnosti
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti. V
26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie, kontrolované olanzapinem, která
zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárně sledovaným parametrem nárůst hmotnosti, mělo
nejméně 7 % nárůst hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst nejméně 5,6 kg při výchozí hmotnosti ∼80,kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n = 18, nebo 13 % hodnocených pacientů), ve srovnání s
olanzapinem (n = 45, nebo 33% hodnocených pacientů).

Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých,
aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu,
triglyceridů, HDL a LDL.
- Celkový cholesterol: výskyt změn od normálních hladin (< 5,18 mmol/l) až k vysokým (≥ 6,22 mmol/l) byl
2,5% u aripiprazolu a 2,8 % u placeba a průměrná změna od výchozích hodnot byla -0,15 mmol/l (95 % CI: -
0,182; -0,115) u aripiprazolu a -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,148; -0,066) u placeba.
- Triglyceridy nalačno: výskyt změn od normálních hladin (< 1,69 mmol/l) až k vysokým (≥ 2,26 mmol/l)
byl 7,4 % u aripiprazolu a 7,0 % u placeba a průměrná změna od výchozích hodnot byla -0,11 mmol/l (95 %
CI: -0,182; -0,046) u aripiprazolu a -0,07 mmol/l (95 % CI: -0,148; 0,007) u placeba.
- HDL: výskyt změn od normálních hladin (≥ 1,04 mmol/l) až k vysokým (< 1,04 mmol/l) byl 11,4% u
aripiprazolu a 12,5 % u placeba a průměrná změna od výchozích hodnot byla -0,03 mmol/l
(95 % CI: -0,046; -0,017) u aripiprazolu a -0,04 mmol/l (95 % CI: -0,056; -0,022) u placeba.
- LDL nalačno: výskyt změn od normálních hodnot (< 2,59 mmol/l) až k vysokým (≥ 4,14 mmol/l) byl 0,6 %
u aripiprazolu a 0,7 % u placeba a průměrná změna od výchozí hodnoty byla -0,09 mmol/l
(95 % CI: -0,139; -0,047) u aripiprazolu a -0,06 mmol/l (95 % CI: -0,116; -0,012) u placeba.

Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním dávkováním,
které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, vykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během 3 týdnů. Tyto studie
zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez průběhu v rychlých cyklech.
V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která zahrnovala
pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba aripiprazolem vyšší
účinnost vůči placebu.

Ve dvou 12týdenních, placebem a aktivní látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u pacientů s
manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických symptomů, vykázala
léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování účinku srovnatelného s lithiem
nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo
haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.

V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických symptomů, kteří parciálně neodpovídali na léčbu
lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách, vykázalo
přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů než léčba lithiem
nebo valproátem v monoterapii.

V 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizované fáze před randomizací, vykázal
aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci recidivy mánie,
avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.

V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární
poruchy I, kteří dosáhli udržované remise (Y-MRS a MADRS celkové množství ≤ 12) při adjuvantní léčbě
aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal
adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti placebu ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 %
(poměr rizik = 0,54) a oproti placebu jako adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie
o 65 % (poměr rizik = 0,35), ale neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese.
Aripiprazol v adjuvantní léčbě prokázal vyšší účinnost oproti placebu měřenou pomocí globální klinické
škály závažnosti choroby (mánie) CGI-BP.
V této studii pacienti léčeni buď lithiem v otevřené studii, nebo valproátem v monoterapii podstoupili
stanovení parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů
kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady.
Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s
aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. Byly stanoveny 4 podskupiny v randomizované fázi,
a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo + valproát.
Podle Kaplan-Meiera míra rekurence ku jakékoliv epizodě nálad při adjuvantní terapii byla 16 % u
kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo + lithium
a 19 % pro placebo + valproát.

Pediatrická populace
Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 schizofrenních dospívajících (13-let), s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno větší, statisticky signifikantní,
zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené populace,
bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.

Manické epizody u bipolární poruchy u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí a
dospívajících (10-17 let) splňujících DSM-IV kritéria pro bipolární poruchu I s manickými a smíšenými
epizodami a s psychotickýmii rysy nebo bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS skóre ≥20. Mezi
pacienty zařazenými do hodnocení primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu
diagnostikovánu ADHD.
Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre mezi
zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání s placebem
výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se neprojevil žádný rozdíl ve
srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.

Tab. 1: Průměrné zlepšení skóre YMRS ve srovnání s výchozí hodnotou ve vztahu k psychiatrické
komorbiditě
Psychiatrické komorbidity 4. týden 12. týden ADHD 4. týden 12. týden
Aripiprazol 10 mg (n=48) 14,9 15,1 Aripiprazol 10 mg
(n=44)
15,2 15,
Aripiprazol 30 mg (n=51) 16,7 16,
Aripiprazol 30 mg
(n=48)
15,9 16,
Placebo (n=52)a 7,0 8,2 Placebo (n=47)b 6,3 7,Bez psychiatrických komorbidit 4. týden 12. týden No ADHD 4. týden 12. týden
Aripiprazol 10 mg (n=27)

12,8 15,
Aripiprazol 10 mg
(n=37)
12,7 15,
Aripiprazol 30 mg (n=25) 15,3 14,7 Aripiprazol 30 mg
(n=30)
14,6 13,
Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo (n=25) 9,9 10,a n=51 ve 4. týdnu
b n=46 ve 4. týdnu

K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou 30 mg
extrapyramidová porucha (28.3 %), somnolence (27,3 %), bolesti hlavy (23,2 %,) a nauzea (14,1 %).
Průměrný nárůst hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u pacientů léčených
placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u dětských pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem kontrolovaných
studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2-15 mg/den) a druhá s fixní dávkou (5, 10 nebo 15 mg/den)] a v
jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto studiích bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo
zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o 5 mg/den v týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více
než 75 % pacientů bylo mladších 13 let. Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s
placebem na podstupnici problematického chování (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale).
Nicméně klinická závažnost těchto zjištění nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek
hmotnosti a změny v prolaktinových hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na týdnů. Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u
děvčat (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem kontrolovaných
studiích byl průměrný přírůstek hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po stabilizační fázi
na aripiprazolu (2-15 mg/den) v délce 13-26 týdnů byli pacienti se stabilní odpovědí buď dále udržováni na
aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů. Míra relapsu podle Kaplana-Meiera činila
v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba; poměr rizika relapsu během 16 týdnů
(aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl). Průměrný přírůstek hmotnosti během
stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu byl 3,2 kg a další průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg
(ve srovnání s 0,6 kg u placeba) byl pozorován ve druhé fázi (16 týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky
byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u 17 % pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.

Tiky související s Tourettovým syndromem u pediatrické populace (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem (aripiprazol: n =
99, placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii s použitím
designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle hmotnosti v rozsahu 5 mg/den až 20 mg/den a při
startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 - 17 let a jejich průměrné celkové skóre tiků na Yaleské
globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím stavu bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno
zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou
dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se
zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.

V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní Koreji byla
také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů trpících Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až 20 mg/den a počáteční
dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 - 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS ve výchozím stavu bylo 29. U
skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 10.
týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve skupině užívající placebo.

V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s ohledem
na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy týkajícími se
psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti
aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s aripiprazolem u
jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).