Atorvastatin mylan Interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické transportéry:
transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu
jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu MDR1 (multi-drug resistance
protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve
střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2).
Současná podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory
transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku
myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky,
které mohou potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4)

Inhibitory CYP3A
Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz
Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Je-li to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podání silných inhibitorů
CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu,
vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např.
elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.). V případech kdy souběžnému podání není možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a
maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit
plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo
pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na
atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a
souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při
souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu
a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je
doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka
tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální
mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní
buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků
současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným
snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v
jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat
kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, letermovir) mohou zvýšit systémovou expozici
atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních
buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické
monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s cyklosporinem
(viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků
může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout,
je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).


Ezetimib:
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků
může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování
pacienta.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace
atorvastatinu: 0,74) při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu. Hypolipidemický účinek byl vyšší při
souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny
může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit
léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie při
současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutno
zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin:
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace
digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva:
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatické koncentrace
norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce
80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik
případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová
antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté opět na začátku léčby
k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního
protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro
pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup
opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů
neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v dětské populaci není znám.
Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodě 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.

Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
Souběžné podávané léčivé Atorvastatin

přípravky a dávkování Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg 2x denně/
Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů
(14. – 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné,
nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně. Je
doporučeno klinické
sledování pacientů.


Telaprevir 750 mg po hodinách, 10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x
denně po dobu
28 dnů
8,Glecaprevir 400 mg 1x denně /
Pibrentasvir 120 mg 1x denně,
dnů
10 mg 1x
denně po dobu
dnů
8,3 Souběžné podávání
s přípravky
obsahujícími
glekaprevir nebo
pibrentasvir je
kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Lopinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů
20 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
5,9 V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je doporučena nižší
udržovací dávka
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu
překračujících 20 mg je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů 80 mg 1x denně
po dobu 8 dnů
4,Sachinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir (300 mg 2x denně od
5.-7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně
8. den), 4. - 18. den, 30 min po podání
atorvastatinu
40 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,9 V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je doporučena nižší
udržovací dávka
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu
překračujících 40 mg, je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Darunavir 300 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,Itrakonazol 200 mg 1x denně,
dny
40 mg jednorázová
dávka
3,Fosamprenavir 700 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 4 dnů
2,Fosamprenavir 1400 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 4 dnů
2,Boceprevir 800 mg 3x denně, 7 dnů 40 mg, jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů. Při současném
podání s boceprevirem
nemá denní dávka
atorvastatinu překročit mg
Elbasvir 50 mg 1x denně / Grazoprevir
200 mg 1x denně, 13 dnů
10 mg, jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného
podávání s přípravky
obsahujícími elbasvir nebo
grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout
denní dávku 20 mg.

Letermovir 480 mg 1x denně, 10 dnů 20 mg, jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného
podávání s přípravky
obsahujícími letermovir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku mg.
Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů 10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dnů 40 mg, jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu,
je doporučeno klinické
sledování pacientů.
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1x denně* 40 mg, jednorázová
dávka
1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy
současně s atorvastatinem
se nedoporučuje.
Gemfibrozil 600 mg 2x denně, dnů
40 mg, jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů 10 mg, jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší
maximální dávka a
klinické sledování
pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová
dávka
80 mg, jednorázová
dávka
1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1x denně, 7 dnů
(souběžné podání)
40 mg, jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je souběžné podání
atorvastatinu
s rifampicinem
doporučeno, s klinickým
sledováním.
Rifampicin 600 mg 1x denně, 5 dnů
(oddělené dávky)
40 mg, jednorázová
dávka
0,Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů 40 mg, jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů.
Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny 10 mg 1x denně
po dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2x denně, 24 týdnů 40 mg 1x denně
po dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující hořčík a hydroxidy
hliníku, 30 ml 4x denně, 17 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů 10 mg po dobu 3 dnů 0,59 Žádné zvláštní doporučení.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých
přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení
AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně
po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních metabolitů HMG-CoA reduktázy
(atorvastatinu a jeho metabolitů) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8-16 h po dávce.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkování Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/
Dávka (mg)
Poměr AUC& Klinické doporučení
80 mg 1x denně po dobu 10 dnů Digoxin 0,25 mg
1x denně, 20 dnů
1,15 Pacienti užívající Digoxin
musí být klinicky sledováni.
40 mg 1x denně po dobu 22 dnů Perorální kontraceptiva
1x denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
-ethinylestradiol 35 μg
1,1,Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1x denně po dobu 15 dnů * Fenazon, 600 mg
jednorázová dávka
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, jednorázová dávka Tipranavir 500 mg 2x
denně/ritonavir 200 mg
2x denně, 7 dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení
10 mg, 1x denně po 4 dny Fosamprenavir mg, 2x denně, 14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení
10 mg, 1x denně po 4 dny Fosamprenavir 700 mg,
2x denně / ritonavir mg 2x denně, 14 dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný
účinek na clearance fenazonu.