Benlysta Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Belimumab je lidská monoklonální protilátka IgG1λ, specifická pro solubilní aktivační protein lidských
B-lymfocytů faktoru přežití B-lymfocytů, na jeho receptory na B-lymfocytech. Belimumab se neváže na B-lymfocyty
přímo, ale prostřednictvím vazby BLyS inhibuje přežití B-lymfocytů, včetně autoreaktivních B-lymfocytů
a snižuje diferenciaci B-lymfocytů na plazmatické buňky produkující imunoglobuliny.

Hladiny BLyS jsou zvýšené u pacientů se SLE a dalšími autoimunitními onemocněními. Existuje souvislost
mezi plazmatickými hladinami BLyS a aktivitou SLE. Relativní podíl hladin BLyS na patofyziologii SLE
není zatím úplně objasněný.

Farmakodynamické účinky

Střední hladiny IgG v 52. týdnu byly sníženy o 11 % u pacientů se SLE používajících přípravek Benlysta ve
srovnání se zvýšením o 0,7 % u pacientů dostávajících placebo.

U pacientů s anti-dsDNA protilátkami na počátku léčby byly střední hladiny protilátek anti-dsDNA
v 52. týdnu sníženy o 56 % u pacientů používajících přípravek Benlysta ve srovnání s 41 % u pacientů
s placebem. U 18 % pacientů s anti-dsDNA protilátkami na počátku léčby léčených přípravkem Benlysta
došlo do 52. týdne ke konverzi na anti-dsDNA negativní, ve srovnání s 15 % pacientů dostávajících placebo.

U pacientů se SLE s nízkými hladinami komplementu byla normalizace C3 a C4 do 52. týdne pozorovaná
u 42 % a 53 % pacientů dostávajících přípravek Benlysta a u 21 % a 20 % pacientů dostávajících placebo.

Přípravek Benlysta v 52. týdnu významně snížil cirkulující celkové, přechodné, naivní a SLE B buňky, stejně
tak i plazmatické buňky. Snížení u naivních a přechodných B lymfocytů stejně jako u podskupiny SLE B
buněk bylo pozorováno již dříve, v 8. týdnu. U paměťových buněk došlo zpočátku ke zvýšení a do
52. týdne k pomalému poklesu k výchozím hodnotám.

Odpověď B lymfocytů a IgG na dlouhodobou léčbu intravenózně podávaným přípravkem Benlysta byla
hodnocena v nekontrolované prodloužené SLE studii. Po léčbě trvající 7 a půl roku studiemediánu naivních B buněk, 67% snížení mediánu paměťových B buněk, 99% snížení mediánu aktivovaných
B buněk a k 92% snížení mediánu plazmatických buněk po více než 7leté léčbě. Po přibližně 7 letech bylo
pozorováno 28% snížení mediánu hladin IgG, u 1,6 % subjektů s poklesem hladin IgG pod 400 mg/dl.
Hlášený výskyt nežádoucích účinků byl v průběhu studie celkově stabilní nebo klesal.

U pacientů s aktivní lupusovou nefritidou, kteří podstoupili léčbu přípravkem Benlysta intravenózněV porovnání s placebem byl ve skupině léčené přípravkem Benlysta zaznamenán menší nárůst hladiny IgG
v séru, což se s ohledem na známý mechanismus působení belimumabu očekávalo. Ve 104. týdnu byl střední
procentuální nárůst hladiny IgG oproti výchozímu stavu 17 % u přípravku Benlysta a 37 % u placeba.
Pozorovaný pokles hladiny autoprotilátek, nárůst komplementu a pokles celkového počtu cirkulujících B-
lymfocytů a subpopulací B-lymfocytů byl konzistentní se studiemi SLE.

Imunogenita

Ve studii se subkutánním podáním, ve které byly testovány vzorky séra více než 550 pacientů se SLE,
nebyly během subkutánní léčby belimumabem 200 mg nebo po ní detekovány žádné protilátky proti
belimumabu. Ve studii zabývající se lupusovou nefritidou, v níž byl 224 pacientům intravenózně podáván
přípravek Benlysta 10 mg/kg, nebyla zaznamenána přítomnost žádných protilátek proti belimumabu.

Klinická účinnost a bezpečnost

SLE

Subkutánní injekce
Účinnost přípravku Benlysta podávaného subkutánně byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované 52týdenní studii fáze III diagnózou SLE podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology. Vhodní pacienti měli
aktivní SLE onemocnění, definované jako SELENA-SLEDAI skóre ≥ 8 a pozitivní výsledky testu na
antinukleární protilátky pozitivní anti dsDNA [≥ 30 jednotek/ml]který sestával z kortikosteroidů, antimalarik, NSAID nebo dalších imunosupresiv v kombinacizávažnou formu aktivní lupusové nefritidy, byli ze studie vyloučeni.

Tato studie byla prováděna v USA, Jižní Americe, Evropě a Asii. Střední věk pacientů byl 37 let 18 až 77 let> 7,5 mg/den ekvivalentu prednisonu 60 %randomizováni v poměru 2:1 pro podávání 200 mg belimumabu nebo placeba subkutánně jednou týdně po
dobu 52 týdnů.

Na počátku léčby mělo 62,2 % pacientů vysokou aktivitu onemocnění pacientů mělo postižení kůže a sliznic, 78 % pacientů muskuloskeletální postižení, 8 % hematologické, 12 %
renální a 8 % vaskulární postižení.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl kompozitní cílový parametr definoval odpověď jako splnění všech následujících kritérií v 52. týdnu ve srovnání s počátkem léčby:

• ≥ 4bodové snížení SELENA-SLEDAI skóre a
• žádné nové postižení orgánového systému podle skóre BILAG A Group• bez zhoršení
SLE Responder Index hodnotí zlepšení týkající se aktivity onemocnění SLE bez zhoršení v jakémkoli
orgánovém systému nebo celkového zdravotního stavu pacienta.

Tabulka 1: Výskyt odpovědí v 52. týdnu

Odpověď㄀

Benlysta

SLE responder index

Pozorovaný rozdíl oproti
placebu

Odds ratio placebu
48,㐀

㘱,㐀
12,98 %

1,
Jednotlivé komponenty SLE responder indexu

Procento pacientů se
snížením v SELENA-
SLEDAI ≥
49,㄀
㘲,3Procento pacientů bez
zhoršení podle indexu
BILAG
2 % 9 %
S = 0,0305
Procento pacientů bez
zhoršení podle PGA
72,8
Analýzy vyloučily jakýkoli subjekt, kterému chybí základní hodnocení pro kteroukoli ze složek placebo; 2 pro přípravek BenlystaVšem pacientům byla poskytnuta standardní terapie.

Rozdíly mezi léčenými skupinami byly patrné od 16. týdne a trvaly až do 52. týdne
Obrázek 1: Podíl respondérů SRI podle jednotlivých návštěv

Vzplanutí u SLE bylo definováno pomocí modifikovaného indexu vzplanutí SLE Flare Indexpřípravkem Benlysta ve srovnání se skupinou, která dostávala placebo Medián doby do prvního vzplanutí byl v souhrnné skupině dostávající belimumab prodloužen ve srovnání se
skupinou, které bylo podáváno placebo 52 týdnů hodnocení pozorována u 10,6 % pacientů ve skupině léčené přípravkem Benlysta ve srovnání
s 18,2 % pacientů ve skupině s placebem ve skupině léčené přípravkem Benlysta došlo ve srovnání se skupinou, která dostávala placebo, ke snížení
rizika vzniku závažných vzplanutí o 49 % závažného vzplanutí u pacientů se závažným vzplanutím byl opožděn ve skupině pacientů dostávajících
přípravek Benlysta v porovnání se skupinou, které bylo podáváno placebo
Benlysta + standardní terapie Placebo + standardní terapie * p
Procento pacientů, kteří dostávali zpočátku více než 7,5 mg prednisonu denně průměrná dávka kortikosteroidů byla snížena alespoň o 25 % oproti výchozím hodnotám na dávku
ekvivalentní prednisonu ≤ 7,5 mg/den ve 40. až 52. týdnu, bylo 18,2 % ve skupině léčené přípravkem
Benlysta a 11,9 % ve skupině léčené placebem
Přípravek Benlysta vykazoval ve srovnání s placebem zlepšení týkající se únavy hodnocené podle škály
FACIT-Fatigue. Průměrná korigovaná změna skóre v 52. týdnu od výchozích hodnot byla významně vyšší
ve skupině s přípravkem Benlysta ve srovnání s placebem
Analýzy podskupin primárního koncového parametru prokázaly, že větší prospěch z léčby byl pozorovaný
u pacientů s počáteční vyšší aktivitou onemocnění, včetně pacientů se skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10 nebo
pacientů dostávajících kortikosteroidy ke kontrole jejich onemocnění nebo u pacientů s nízkými hladinami
komplementu.

V dalších, dříve identifikovaných sérologicky aktivních skupinách, prokázali pacienti s nízkým
komplementem a pozitivní anti-dsDNA ve výchozí hodnotě také větší relativní odpověď, viz Tabulka zobrazující výsledky tohoto příkladu skupiny s vyšší aktivitou onemocnění.

Tabulka 2: Pacienti s nízkou hladinou komplementu a pozitivními protilátkami anti-dsDNA v úvodu
léčby

Podskupina Anti
Odpověď SRI v 52. týdnu1
Pozorovaný rozdíl v47,64,6
17,Závažná vzplanutí během 52
Pacienti se závažným vzplanutím
Pozorovaný rozdíl v léčbě oproti placebu
Doba do závažného vzplanutí onemocnění [poměr
rizik

31,

14,
17,
0,38 Snížení dávky prednisonu ohodnot na ≤ 7,5 mg/den v období mezi
24. a 52. týdnem2
Pozorovaný rozdíl v11,20,7

9,
Zlepšení ve skóre FACIT-fatigue v 52. týdnu od
výchozích hodnot
Pozorovaný rozdíl v léčbě oproti placebu rozdílu
2,
4,6

2,Mezi pacienty s
Účinnost a bezpečnost přípravku Benlysta v kombinaci s jedním cyklem rituximabu byla hodnocena ve
104týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III zahrnující 292 pacientů. Primárním cílovým parametrem byl podíl subjektů ve stavu kontroly onemocnění
definovaným jako skóre SLEDAI-2K ≤ 2, dosažené bez imunosupresiv a s kortikosteroidy v dávce

ekvivalentní prednisonu ≤ 5 mg/den v 52. týdnu. Toho bylo dosaženo u 19,4 % léčených přípravkem Benlysta v kombinaci s rituximabem a u 16,7 % přípravkem Benlysta v kombinaci s placebem frekvence nežádoucích účinků a závažných infekcí v kombinaci s rituximabem ve srovnání s pacienty léčenými přípravkem Benlysta v kombinaci s placebem.

Lupusová nefritida

Subkutánní injekce
Účinnost a bezpečnost přípravku Benlysta 200 mg podávaného subkutánně pacientům s aktivní lupusovou
nefritidou vychází z údajů o přípravku Benlysta podávaném intravenózně v dávce 10 mg/kg
a z farmakokinetického modelování a simulace
Z výše popsaných studií SLE se subkutánním podáním byli vyloučeni pacienti, kteří měli těžkou aktivní
lupusovou nefritidu; 12 % pacientů mělo nicméně na počátku léčby renální postižení SELENA SLEDAI
Intravenózní infuze
Účinnost a bezpečnost přípravku Benlysta podávaného intravenózně v dávce 10 mg/kg po dobu 1 hodiny ve
dnech 0, 14, 28 a poté každých 28 dní byla hodnocena ve 104týdenní randomizované zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III nefritidou. Pacienti měli při screeningu klinickou diagnózu SLE stanovenou podle klasifikačních kritérií
ACR, biopticky potvrzenou lupusovou nefritidu třídy III, IV a/nebo V s aktivním onemocněním ledvin, která
vyžadovala standardní léčbu. Standardní léčba sestávala z kortikosteroidů, 0–3 intravenózních podání
methylprednisolonu spolu s:
• mofetil-mykofenolátem 1–3 g/den perorálně nebo natrium-mykofenolátem 720–2 160 mg/den
perorálně jako indukční a udržovací léčba, nebo
• cyklofosfamidem 500 mg intravenózně každé 2 týdny v 6 infuzích jako indukční léčba následovaná
udržovací léčbou s azathioprinem podávaným perorálně s cílovou dávkou 2 mg/kg/den.

Tato studie byla provedena v Asii, Severní Americe, Jižní Americe a v Evropě. Střední věk pacientů byl
31 let
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo dosažení primární účinné renální odpovědi Renal Response – PERRopakovaným měřením ve 104. týdnu při dosažení těchto parametrů: poměr proteinu/kreatininu v moči
≥ 60 ml/min/1,73m2 nebo absence poklesu eGFR o > 20 % oproti hodnotě před vzplanutím.

K hlavním sekundárním cílovým parametrům patřily:
• Dosažení úplné renální odpovědi 100. týdnu potvrzená opakovaným měřením ve 104. týdnu při dosažení těchto parametrů: uPCR
< 500 mg/g hodnotě před vzplanutím.
• Dosažení PERR v 52.týdnu
• Doba do renální příhody či souvisejícího úmrtí ledvinového onemocnění v konečném stadiu, zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru, zhoršení
renálního postižení protokolem nepovolené léčby související s ledvinovým onemocněním
Pro cílové parametry PERR a CRR byli pacienti považováni za respondéry za předpokladu, že jim byla od
24. týdne léčba steroidy snížena na ≤ 10 mg/den. Pro účel těchto cílových parametrů byli pacienti, kteří léčbu

ukončili předčasně, byla jim podána nepovolená medikace nebo ze studie předčasně vystoupili, považováni
za non-respondéry.

Podíl pacientů, kteří dosáhli PERR ve 104. týdnu, byl signifikantně vyšší u pacientů léčených přípravkem
Benlysta oproti placebu. Hlavní sekundární cílové parametry rovněž vykázaly u pacientů léčených
přípravkem Benlysta podstatné zlepšení oproti placebu
Tabulka 3: Výsledky hodnocení účinnosti u dospělých pacientů s lupusovou nefritidou
Cílový parametr účinnosti

Placebo

Benlysta
10 mg/kg

Pozorovaný
rozdíl oproti
placebu

Odds ratio
rizik oproti
placebu
p-
hodnota

Respondéři dosahující
PERR v 104. týdnu
32,3 %

43,0 %

10,8 %
OR 1,
0,Složky PERR
Poměr proteinu/kreatininu
v moči ≤ 700 mg/g

%

44,4 %

10,8 %
OR 1,
0,eGFR ≥nebo absence poklesu
eGFR o > 20 % oproti
hodnotě před vzplanutím

50,2

57,4

7,2

OR 1,

0,Neselhání léčby³
74,4
83,0
8,5OR 1,
0,Respondéři dosahující CRR
v 104. týdnu
19,7 %

30,0 %

10,3 %
OR 1,
0,Složky CRR
Poměr proteinu/kreatininu
v moči ≤ 500 mg/g

39,5 %

10,8 %
OR 1,
0,eGFR ≥nebo absence poklesu
eGFR o > 10 % oproti
hodnotě před vzplanutím

39,9 %

46,6 %

6,7 %

OR 1,

0,Neselhání léčby³74,4 %

83,0 %

8,5 %
OR 1,
0,Respondéři dosahující
PERR v 52. týdnu
35,4 %

46,6 %

11,2 %
OR 1,
0,
Cílový parametr účinnosti

Placebo

Benlysta
10 mg/kg

Pozorovaný
rozdíl oproti
placebu

Odds ratio
rizik oproti
placebu
p-
hodnota

Doba do renální příhody
nebo souvisejícího úmrtíProcento pacientů
s příhodou
Doba do příhody rizik

28,3 %

15,7 %

HR 0,

0,㄀bylo zahrnuto dosažení CRR ve 104. týdnu, PERR v 52. týdnu a doba do renální příhody nebo
souvisejícího úmrtí.
Poté, co byla z analýzy vyloučena úmrtí s renální příhodou činilo 15,2 % u přípravku Benlysta oproti 27,4 % u placeba 95% CI: 0,34; 0,78³
Počínaje 24. týdnem dosáhlo PERR ve srovnání s placebem početně vyšší procento pacientů používajících
přípravek Benlysta, přičemž tento rozdíl v léčbě přetrval až do 104. týdne. Počínaje 12. týdnem dosáhlo CRR
ve srovnání s placebem početně vyšší procento pacientů používajících přípravek Benlysta, přičemž tento
numerický rozdíl přetrval až do 104. týdne
Obrázek 2. Výskyt odpovědí u dospělých s lupusovou nefritidou podle jednotlivých návštěv

Primární účinná renální odpověď
ČasBenlysta + standardní terapie Placebo + standardní terapie Respondéři

Úplná renální odpověď
V deskriptivní analýze podskupin byly zkoumány klíčové cílové parametry účinnosti indukčního režimu třída IV + V, nebo třída V
Obrázek 3. Poměr šancí

Věk a rasa

Ve studiích kontrolovaných placebem nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti
u pacientů se SLE ve věku ≥ 65 let, kteří dostávali přípravek Benlysta intravenózně nebo subkutánně ve
Čas WêGQ\
%HQO\VWD3ODFHER5HVSRQGpL- 6(

Úplná renální odpověď Primární účinná renální odpověď Odds ratio
Třída biopsie
Třída III nebo třída IV Třída III + V nebo třída IV + V Třída V Odds ratio
34 46 1,6 20 34 2,0 27 34 1,5 19 19 1,1 32 48 1,8 19 31 1,8 27 38 1,8 15 26 2,8 42 36 0,6 31 33 0,8 0.10,2 0,5 1 2 4 Podskupina
Benlysta Indukční režim
Mykofenolát Cyklofosfamid Ve prospěch
placeba
Ve prospěch
䈀Podíl odpovědí
Placebo Benlysta

srovnání s celkovou populaci; avšak počet pacientů ve věku ≥ 65 let a bezpečnosti u 219
Do placebem kontrolovaných studií s přípravkem Benlysta podávaným subkutánně bylo zařazeno příliš málo
pacientů černé rasy, aby bylo možné učinit smysluplný závěr týkající se účinků rasy na klinické výsledky.

Bezpečnost a účinnost přípravku Benlysta podávaného intravenózně byly sledovány u pacientů černé rasy.
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v souhrnu údajů o přípravku Benlysta 120 mg a 400 mg prášek
pro koncentrát pro infuzní roztok.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Benlysta podávaným subkutánně u jedné nebo více podskupin pediatrické populace se SLE o použití u dětí viz bod 4.2