Brilique Bezpečnost (v těhotenství)

Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti „celkem velké“ krvácení definované podlePLATOsrovnání sklopidogrelem není negována velkými krvácivými příhodami 0,92; p=0,0257Klinická bezpečnost
Podstudie Holte
Vprůběhu studie PLATO řešitelé prováděli upodskupiny téměř 3000pacientů Holterovo
monitorování všech komorových pauz a jiných arytmií. Upřibližně2000pacientů bylo monitorování
provedeno vakutní fázi ACS a po jednom měsíci. Primární sledovaným parametrem byl výskyt
komorovýchpauz ≥3sekundy. Vakutní fázi mělo komorové pauzy více pacientů na tikagreloru
komorových pauz vakutní fázi ACS bylo více vyznačeno upacientů na tikagreloru sanamnézou
chronického srdečníhoselhání klopidogrelu4,0% sanamnézou chronického srdečního selhání vs. 3,6% upacientů bez této
anamnézytikagrelorus-resp. bez anamnézy chronického srdečního selhání; 3,8% vs. 1,4% uklopidogrelu.
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí klinické následky spojené stouto nerovnováhouvoperování kardiostimulátoruStudie PEGASUS Studie PEGASUS TIMI-54 byla „event.-driven“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem
kontrolovaná mezinárodní multicentrická klinická studie vparalelních skupinách, která zařadila
21162pacientů. Hodnotila prevenci aterotrombotickýchpříhod tikagrelorem ve dvou dávkách dvakrátdenně nebo 60mg dvakrát denněsrovnání se samotnou ASA upacientů sanamnézou IM a dalších rizikových faktorů aterotrombózy.
Pacienti vhodní kzařazení dostudie byli ve věku 50let a starší, sanamnézou IM randomizacídiabetes mellitus vyžadující farmakologickou léčbu, anamnéza druhého dřívějšího IM, průkaz
vícečetného postižení CAD nebo chronická renální dysfunkce vkonečném stádiu.
Pacienti nebyli vhodní pro zařazení do studie, pokud unich bylo plánováno nasazení antagonistů
P2Y12receptoru, dipyridamolu, cilostazolu nebo antikoagulační léčby vprůběhu studijního období;
pokud měli poruchu krvácení nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo intrakraniální krvácení
vanamnéze, nádor centrální nervové soustavy, nebo abnormalitu intrakraniálních cév, pokud krváceli
zgastrointestinálního traktu vuplynulých6měsících nebo podstoupili chirurgický výkon vposledních
30dnech.
Klinická účinnost
Obrázek2Analýza primárních klinických složených cílových parametrů CV smrti, IM acévní
mozkové příhody tikagrelor60 mg dvakrát denně ----placeboNPacienti spříhodou487 Tabulka5Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti Tikagrelor 60mg dvakrát denně
+ASA
N=Samotná ASA
N=p-hodnota
CharakteristikaPacientispříhodouKM %HRPrimární cílový paramet
Složený
parametr CV
smrti/IM /cévní
mozkové
příhody
CV smrt174 příhoda91 +ASA
N=Samotná ASA
N=p-hodnota
CharakteristikaPacientispříhodouKM %HRSekundární cílové parametry
CV smrt174 Všechny příčiny
úmrtí
Poměr rizik a p-hodnota jsou vypočtenyodděleně pro tikagrelor vs.léčba samotnou ASA za použití Cox modelu
proporcionálních rizik sléčebnými skupinami jako jedinou vysvětlující proměnnou.
KM podíl Poznámka: počet prvních příhod pro komponenty CV smrti, IM a cévnímozkové příhody vyjadřuje aktuální
počet prvních příhod pro každou komponentu zvlášť a nepřipočítávajíse kpočtu příhod ve složeném cílovém
parametru.
CI=konfidenční interval; CV=kardiovaskulární; HR=poměr rizik; KM=Kaplan-Meier; IM=infarkt
myokardu; N=počet pacientů.
Jak režim tikagrelor 60mg dvakrát denně, tak 90mg dvakrát denně vkombinaci sASA byly
výhodnější než samotná ASA vprevenci aterotrombotických příhod smrt, IM a cévní mozková příhodaTím bylo dosaženo 16% RRR, resp.1,27% ARR pro tikagrelor 60mg a 15% RRR, resp. 1,19% ARR
pro tikagrelor 90mg.
Ačkolibyl profil účinnosti 90mg a 60mg podobný, existují důkazy, že nižší dávka je lépe tolerována
a málepší bezpečnostní profil ve vztahu kriziku krvácení a dušnosti. Ztohoto důvodu se kprevenci
aterotrombotických příhod vysokým rizikem vývoje aterotrombotických příhod doporučuje pouze Brilique 60mg vkombinaci
sASA.
Tikagrelor 60mg dvakrát denně ve srovnání se samotnou ASA snižoval významně primární složený
cílový parametr CV smrti,IM a cévní mozkové příhody. Každá zkomponent přispívala ke snížení
primárního složeného cílového parametru příhoda 25% RRRRRR pro složený cílový parametr vobdobí od 1 do 360dnů RRRdobu delší než 3roky.
Neexistují důkazy oprospěchu tikagreloru CV smrti, IM a cévnímozkové příhodystabilním pacientům >2roky od IM, nebo více než 1rok po přerušení předchozí léčby inhibitorem
ADP receptoru Klinická bezpečnost
Četnost přerušení léčby tikagrelorem 60mg dvakrát denně vdůsledku krvácení nebo dušnosti byla
vyšší upacientů >75let vyšším než 10% Pediatrická populace
Vrandomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III sparalelními skupinami randomizováno 193pediatrických pacientů dostávali placebonebo tikagrelor vdávkách 15mg až 45mg dvakrát denně vzávislosti na tělesné
hmotnosti. Užívání tikagreloruvedlokmediánuinhibicetrombocytů 35% před podáním dávky a
56% 2hodiny po podání dávky vustáleném stavu.
Ve srovnání splacebem nezaznamenal tikagrelorléčebný přínos vpoměruvazookluzivních krizí.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Brilique uvšech podskupinpediatrické populace sakutním koronárním syndromem
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Tikagrelor vykazuje lineární farmakokinetiku a expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu
tikagreloru Absorpce
Absorpce tikagreloruje rychlá se středníhodnotou tmaxpřibližně 1,5hodiny. Tvorba hlavního
metabolitu vplazmě AR-C124910XX přibližně 2,5hodiny. Po perorálním podání jedné dávky tikagreloru 90mgnalačno zdravým
subjektům je Cmax529ng/ml a AUC je 3451ng.h/ml. Poměr metabolitu a mateřské látky je 0,28 pro
Cmaxa 0,42 pro AUC.Farmakokinetika tikagreloru a AR-C124910XX pacientům sanamnézou IM
byla obecně podobná jako uACS populace. Na základě populační farmakokinetické analýzy studie
PEGASUS byl medián Cmax, resp.AUC vrovnovážném stavu po podání tikagreloru 60mg 391ng/ml,
resp. 3801ng.h/ml. Pro tikagrelor90mg byl medián Cmax, resp. AUC vrovnovážném stavu 627ng/ml,
resp. 6255ng.h/ml.
Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti tikagreloru je odhadnuta na 36%. Příjem stravy
svysokým obsahem tukůvedl k21% zvýšení AUC tikagreloru a 22% snížení Cmaxaktivního
metabolitu, ale neměl vliv na Cmax tikagreloru nebo AUC aktivního metabolitu. Tyto malé změny mají
pravděpodobně minimální klinické důsledky, a proto lze tikagrelor podávat sjídlem i bezjídla.
Tikagrelor i jeho aktivní metabolit jsou substráty pro P-gp.
Tikagrelor podaný perorálně nebo přes nazogastrickou sondu do žaludku jako rozdrcené tablety
smísené svodou,má srovnatelnou biologickou dostupnost jako celé tablety sohledem na AUC a Cmax
pro tikagrelor a aktivní metabolit. Úvodní expozice tablet ve směsi svodou byla vyšší ve srovnání scelými tabletami a scelkově stejným koncentračním
profilem vdalším období Distribuce
Distribuční objem tikagreloru vustáleném stavu je87,5l. Tikagrelor a aktivní metabolit jsou zvelké
části vázány na plazmatické bílkoviny Biotransformace
CYP3A4je hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus tikagreloru, tvorbu aktivního
metabolitu a interakce se substráty pro CYP3A4 ve smyslu aktivace až inhibice.
Hlavním metabolitem tikagreloru je AR-C124910XX, který je též aktivní, cožbylo potvrzeno
vpodmínkách in vitro vazbou na P2Y12ADP-receptorpro trombocyty.Systémová expozice aktivnímu
metabolitu je přibližně 30-40% expozice tikagreloru.
Eliminace
Hlavní cestou vylučování tikagreloru je eliminace jaterním metabolismem. Pokud je podán
radioaktivněznačený tikagrelor, vyloučí se průměrně 84% radioaktivity močicestou vylučování aktivního metabolitu je pravděpodobně biliární sekrece. Průměrný t1/2je přibližně
7h pro tikagrelor a 8,5h pro aktivní metabolit.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Ustarších pacientů aktivnímu metabolitupacienty ve farmakokinetické populační analýze. Tyto rozdílyse nepovažují za klinickyvýznamné
Pediatrická populace
Udětí se srpkovitou anémiíjsou kdispozici omezené údajeVe studii HESTIA3 byl pacientům ve věku od 2do 18let stělesnou hmotností ≥12až ≤24kg,
>24až≤48kg a>48kg podávántikagrelor jako pediatrickédispergovatelné 15mg tablety vdávkách
15, 30 a 45mg dvakrát denně. Na základě populačnífarmakokinetické analýzy byla průměrná AUC
vustáleném stavu vrozmezí od 1095ng*h/ml do 1458ng*h/ml a průměrná Cmaxvrozmezí od
143ng/ml do 206ng/ml.
Pohlaví
Užen vesrovnání smuži byla pozorována vyšší expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu. Rozdíly
se nepovažují za klinicky významné.
Porucha funkce ledvin
Upacientů se závažnou poruchou funkce ledvinspacienty snormální funkcí ledvin byla pozorována opřibližně 20% nižší expozice tikagreloru a
expozice aktivnímu metabolitu byla přibližně o17% vyšší.
Upacientů vkonečnémm stádiu renálního onemocnění nahemodialýze,byla AUC, resp.Cmaxpři
podávání 90mg ticagreloru vden bez dialýzy o38%, resp.51% vyšší ve srovnání spacienty
snormální funkcí ledvin. Podobný nárůst expozice byl pozorován při podání tikagreloru bezprostředně
před dialýzou aktivnímumetabolitu se zvýšila vmenšímířetikagreloru na agregaci krevních destiček stádiu renálního onemocnění, podobně jako upacientů snormální funkcí ledvin Porucha funkce jater
Upacientů smírnou poruchoufunkce jater byly hodnoty Cmax, resp. AUC pro tikagrelor o12%, resp.
23% vyššíve srovnání se zdravými jedinci,avšak IPAúčinek tikagreloru byl podobný mezi oběma
skupinami. Upacientů smírnou poruchoufunkce ledvin není nutné upravovat dávku. Tikagrelor nebyl
studován upacientů se závažnou poruchou funkcejater a neexistují žádné farmakokinetické údaje
upacientů se středně závažnou poruchoufunkce jater. Upacientů, kteří měli střední nebo závažnou
elevaci vjednom nebo více jaterních funkčních testech na vstupu byly plazmatické koncentrace
tikagreloru vprůměru podobné nebo mírně vyšší ve srovnání se subjekty bez elevací. Upacientů
smírnou poruchoufunkce jater se nedoporučujeupravovat dávku Rasa
Pacienti asijskéhopůvodu mají vprůměru o39% vyšší biologickou dostupnost ve srovnání
sbělošskoupopulací. Pacienti, kteří se sami identifikují sčernoupopulací,mají o18% nižší
biologickou dostupnost tikagreloru ve srovnání sbělošskoupopulací. Vklinicko-farmakologických
studiích byla expozice na tělesnou hmotnostidentifikovali jako Hispáncinebo Jihoameričani, byla podobná jako ubělošsképopulace.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Neklinické údaje pro tikagrelor a jeho hlavní metabolit neprokázaly neakceptovatelné riziko
nežádoucích účinků pro člověka na základě konvenčních farmakologických studiíbezpečnosti,
toxikologických studií po jednorázovém a opakovaném podání dávky a hodnocení genotoxického
potenciálu.
Uněkolikazvířecíchmodelů byla pozorována gastrointestinální iritace vrozmezí klinicky
relevantních expozic Tikagrelor podávaný ve vysokých dávkách samicím laboratorních potkanů vykazoval zvýšený výskyt
děložních tumorů mechanismem vzniku děložních tumorů je hormonální nerovnováha, která může vést ke vzniku
nádorů ulaboratorních potkanů. Mechanismem pro tvorbu jaterních adenomů je pravděpodobně pro
hlodavce specifická enzymová indukce vjátrech. Ztohoto důvodu nejsou pozorované kancerogenní
účinky pravděpodobně relevantní pro lidi.
Ulaboratorních potkanů byly pozorovány menší vývojovéanomálie po podání dávek toxických pro
matku uplodů po podání vysoké dávky při absenci známek toxicity pro matku Studie ulaboratorních potkanů a králíků prokázaly reprodukční toxicitu, smírně sníženým přírůstkem
tělesné hmotnosti březích samic a sníženou životaschopností mláďat, sníženou porodní hmotností a
zpomaleným růstem. Tikagrelor vyvolával nepravidelné cykly laboratorních potkanů, ale neovlivnil celkovou plodnost samců a samic laboratorních potkanů.
Farmakokinetické studie provedené sradioaktivně značeným tikagrelorem ukázaly,že se mateřská
látka i její metabolity vylučují do mléka laboratorních potkanů