Brintellix Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika; Jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX
Mechanismus účinku

Předpokládá se, že mechanismus účinku vortioxetinu je ve vztahu k jeho přímé modulaci aktivity
serotonergního receptoru a inhibici přenašeče serotoninu vortioxetin je antagonista receptorů 5-HT3, 5-HT7 a 5-HT1D, parciální agonista receptoru 5-HT1B,
agonista receptoru 5-HT1A a inhibitor přenašeče 5-HT, což vede k modulaci neurotransmise v několika
systémech včetně především serotoninového, ale pravděpodobně také noradrenalinového,
dopaminového, histaminového, acetylcholinového, GABA a glutamátového. Tato multimodální
aktivita se považuje za příčinu účinků podobných antidepresivnímu a anxiolytickému, za zlepšení
kognitivních funkcí, učení a paměti, které byly pozorovány u vortioxetinu ve studiích na zvířatech.
Avšak přesný podíl jednotlivých principů, ze kterých se skládá farmakodynamický profil, není znám.
Je zapotřebí opatrnosti při extrapolaci údajů ze studií na zvířatech na člověka.

Byly provedeny dvě klinické studie pozitronové emisní tomografie 5-HT v mozku při podání různě vysokých dávek. Průměrná míra obsazenosti přenašeče 5-HT v nucleus
raphe byla 50 % při dávce 5 mg/den, 65 % při dávce 10 mg/den a zvýšila se nad 80 % při dávce mg/den.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost vortioxetinu byla studována v klinickém programu, který zahrnul více než pacientů, z nichž více než 3700 bylo léčeno vortioxetinem v krátkodobých depresivní poruchy dospělých a u starších osob bylo provedeno 12 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, 6 nebo
8týdenních studií s pevně stanovenou dávkou. Účinnost vortioxetinu byla prokázána v nejméně jedné
dávkové skupině napříč 9 z 12 studií, kde byl vykázán nejméně 2bodový rozdíl oproti placebu podle
stupnice MADRS celkového skóru 24položkové stupnice HAM-D24 Tato zjištění byla též potvrzena klinickou významností poměru respondérů a remitérů, dále též
zlepšením skóru CGI-I zvyšovala se zvyšující se dávkou.

Účinnost v jednotlivých studiích byla potvrzena metaanalýzou výchozí hodnotě u celkového skóru MADRS v týdnu 6 nebo 8 u krátkodobých, placebem
kontrolovaných studií u dospělých. V metaanalýze celkový průměrný rozdíl oproti placebu byl
statisticky signifikatní: -2,3 bodů 10, a 20 mg/den v uvedeném pořadí; dávka 15 mg/den nebyla v metaanalýze oddělena od placeba, ale
průměrný rozdíl oproti placebu byl -2,6 bodů. Účinnnost vortioxetinu je povrzena souhrnou analýzou
respondérů, ve které je podíl respondérů v rozmezí od 46 % do 49 % u vortioxetinu oproti 34 % u
placeba
Vortioxetin dále ještě prokázal účinnost v rozmezí dávek 5-20 mg/den v širokém spektru depresivních
příznaků
Účinnost vortioxetinu 10 nebo 20 mg/den byla dále prokázána ve 12týdenní, dvojitě zaslepené studii
s flexibilní dávkou v porovnání s agomelatinem 25 nebo 50 mg/den u pacientů s depresivní poruchou.
Vortioxetin byl statisticky signifikantně lepší než agomelatin, jak bylo zjištěno zlepšením celkového
skóru MADRS a potvrzeno klinickou významností, což bylo demonstrováno podílem respondérů a
remitérů dle CGI-I.

Udržovací léčba
Přetrvávání antidepresivního účinku bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Pacienti v remisi po
úvodním 12týdenním otevřeném období léčby vortioxetinem byli randomizováni do skupin s 5 nebo
10 mg vortioxetinu/den nebo s placebem. Byli sledováni pro relaps v dvojitě zaslepeném období,
nejméně po dobu 24 týdnů podle primárního měřítka účinnosti, což byla doba do relapsu depresivní poruchy. Zjištěný poměr
rizika 2,0 znamená, že riziko relapsu bylo 2x vyšší ve skupině s placebem než ve skupině
s vortioxetinem.

Starší osoby
V 8týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s pevně stanovenou dávkou u starších
pacientů s depresí vortioxetin v dávce 5 mg/den lepší než placebo podle zlepšení zjištěného celkovými skóry škál
MADRS a HAM-D24. Účinek pozorovaný po vortioxetinu dosáhl rozdílu 4,7 bodů proti placebu
v celkovém skóru MADRS v týdnu 8
Pacienti s těžkou depresí nebo s depresí a vysokou úrovní úzkostných příznaků
U dospělých těžce depresivních pacientů pacientů s vysokou úrovní úzkostných příznaků účinnost vortioxetinu v krátkodobých studiích u dospělých v celkovém skóru MADRS v týdnu 6 nebo 8 se pohyboval v rozmezí 2,8 až 7,3 bodů a 3,6 až 7,3 bodů
dle uvedeného pořadí zaměřené na starší osoby.
Přetrvávání antidepresivního účinku bylo též prokázáno u této populace pacientů v dlouhodobé studii
prevence relapsu.

Efekt vortioxetinu na DSST Diego Performance-Based Skills AssessmentQuestionnaireměřítka
Účinnost vortioxetinu
Vortioxetin měl statisticky významný efekt na DSST oproti placebu, rozsah se pohyboval od Δ=
1,75 studie u starších osob. V metaanalýze správných symbolů DSST se vortioxetin ve všech třech studiích odlišoval od placeba standardizovanou velikostí účinku 0,35. Po přizpůsobení pro změnu v MADRS celkový skór
metaanalýzy těchto tří studií ukázal, že se vortioxetin odlišoval od placeba standardizovanou velikostí účinku 0,24.

V jedné studii byl pomocí UPSA hodnocen účinek vortioxetinu na funkční kapacitu. Vortioxetin se
statisticky lišil od placeba, s výsledkem 8,8 u vortioxetinu oproti 5,1 bodům u placeba
V jedné studii, kde bylo k posouzení použito PDQ, vykazoval vortioxetin superioritu oproti placebu,
s výsledkem -14,6 u vortioxetinu a -10,5 u placeba vortioxetin neodlišoval od placeba v subjektivních měřítkách, s výsledkem -8,1 u vortioxetinu oproti -
6,9 u placeba
Snášenlivost a bezpečnost
Bezpečnost a snášenlivost vortioxetinu byla stanovena v krátkodobých i dlouhodobých studiích
v rozmezí dávek 5 až 20 mg/den. Údaje o nežádoucích účincích – viz bod 4.8.
Výskyt insomnie a somnolence nebyl vyšší u vortioxetinu ve srovnání s placebem.

V klinických krátkodobých i dlouhodobých placebem kontrolovaných studiích byly systematicky
vyhodnocovány případné příznaky z vysazení po náhlém přerušení léčby vortioxetinem. V porovnání s
placebem nebyl zjištěn klinicky významný rozdíl ve výskytu nebo v povaze příznaků z vysazení po
krátkodobé léčbě
Výskyt spontánně hlášených sexuálních reakcí byl v krátkodobých i dlouhodobých klinických studiích
s vortioxetinem nízký a podobný jako při podávání placeba. Ve studiích hodnocených Arizonskou
škálou sexuálních funkcí dysfunkcí vzniklých při léčbě až 15 mg/den prokázán klinicky významný rozdíl ve výskytu symptomů sexuálních dysfunkcí
v porovnání s placebem. Při dávce 20 mg/den byl pozorován vzestup TESD proti placebu výskytu 14,2 %, 95% CI [1,4; 27,0]
Účinek vortioxetinu na sexuální funkce byl dále hodnocen v 8týdenní dvojitě zaslepené srovnávací
studii s flexibilní dávkou SSRI CGI-S ≤ 3statisticky významně nižší výskyt TESD než escitalopram v dávce 10–20 mg/den, jak bylo změřeno
pomocí změny celkového skóre CSFQ-14 se ve skupině, které by podáván vortioxetin podáván escitalopram léčebných skupinách.

Vortioxetin se neliší od účinků placeba na tělesnou hmotnost, srdeční rytmus, krevní tlak
v krátkodobých i dlouhodobých klinických studiích.

V klinických studiích nebyly pozorovány klinicky významné změny funkce jater nebo ledvin.

Vortioxetin neprokázal klinicky významný účinek na parametry EKG, včetně intervalů QT, QTc, PR a
QRS u pacientů s depresivní poruchou. V důkladné studii QTc u zdravých subjektů nebylo při
dávkách až do výše 40 mg/den pozorováno prodloužení intervalu QTc.

Pediatrická populace
Byly provedeny dvě krátkodobé, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie
účinnosti a bezpečnosti s pevně stanovenou dávkou referenční látkou u dospívajících ve věku 12 až 17 let s MDD. Studie zahrnovaly 4týdenní, jednoduše zaslepené
zaváděcí období s podáváním placeba se standardizovanou psychosociální intervencí v dětské studii n=677 a ve studii dospívajících n=777ze zaváděcího období studie
Ve studii u dětí ve věku 7 až 11 let se v 8. týdnů průměrný účinek dvou dávek vortioxetinu
10 a 20 mg/den statisticky významně nelišil od placeba na základě celkového skóre revidované
hodnoticí škály dětské deprese aktivní referenční látka vortioxetinu u dětí podobný jako u dospělých až na vyšší výskyt bolesti břicha hlášený u dětí.
Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků činilo 2,0 % u pacientů léčených vortioxetinem v dávce
20 mg/den, 1,3 % u pacientů léčených vortioxetinem v dávce 10 mg/den, 0,7 % u pacientů, kterým
bylo podáváno placebo, a žádné přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků nenastalo u pacientů,
kterým byl podáván fluoxetin. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky ve skupinách léčených
vortioxetinem byly nauzea, bolest hlavy, zvracení, závratě a bolest břicha. Výskyt nauzey, zvracení a
bolesti břicha byl vyšší ve skupinách s vortioxetinem než ve skupině s placebem. Sebevražedné
myšlenky a chování byly hlášeny jako nežádoucí účinky během 4týdenního jednoduše zaslepeného
zaváděcího období 1/149 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %]hlášena událost „nespecifické aktivní sebevražedné myšlenky“. Sebevražedné myšlenky a chování
měřené podle škály hodnocení závažnosti sebevražedného jednání Columbia-Suicide Severity Rating
Scale
Podle celkového skóre revidované hodnoticí škály dětské deprese Scale-Revised, CDRS-Rdávce 10 mg/den ani 20 mg/den statisticky významně lepší výsledky oproti placebu. Aktivní
referenční látka statisticky odlišovala. Obecně byl profil nežádoucích účinků vortioxetinu u dospívajících podobný
profilu pozorovanému u dospělých až na vyšší výskyt bolesti břicha a sebevražedných myšlenek u
dospívajících oproti dospělým. Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků sebevražedných myšlenek, nauzey a zvracení20 mg/den bolest hlavy. Sebevražedné myšlenky a chování byly uváděny jako nežádoucí účinky během
čtyřtýdenního dvojitě zaslepeného zaváděcího období osmitýdenního období léčby chování měřené podle C-SSRS byly obdobné u všech léčených skupin.

Brintellix se nemá používat u pediatrických pacientů 4.2
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s vortioxetinem u depresivní poruchy u dětí mladších 7 let pediatrické populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s vortioxetinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě depresivní poruchy