Briviact Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX23

Mechanismus účinku
Brivaracetam vykazuje vysokou a selektivní afinitu k 2A proteinu synaptických vezikul transmembránový glykoprotein byl nalezen na presynaptické úrovni v neuronech a v endokrinních
buňkách. Ačkoli přesnou roli tohoto proteinu je ještě nutno objasnit, bylo prokázáno, že moduluje
exocytózu neurotransmiterů. Má se za to, že vazba na SV2A představuje primární mechanismus
antikonvulzivní aktivity brivaracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost brivaracetamu při přídatné terapii parciálních záchvatů stanovena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných multicentrických
klinických studiích s pevnou dávkou u subjektů ve věku 16 let a starších. Denní dávka brivaracetamu
se v těchto studiích pohybovala v rozsahu 5 až 200 mg/den. Všechny studie začínaly základní
periodou trvající 8 týdnů, následovanou 12 týdnů trvající léčebnou periodou bez titrace ve smyslu
zvyšování dávky. 1558 pacientů dostávalo lék ze studie, z toho 1099 dostávalo brivaracetam. Kritéria
pro zařazení do studie vyžadovala, aby měli pacienti nekontrolované parciální záchvaty navzdory
léčbě buď 1, nebo 2 současně podávanými antiepileptiky. Bylo požadováno, aby pacienti prodělali
přinejmenším 8 parciálních záchvatů během základní periody. Primárními cílovými parametry u studie
fáze 3 bylo procento snížení frekvence POS oproti placebu a poměr respondérů s dosaženou 50%
odpovědí založený na 50% snížení frekvence POS od výchozího stavu.
Nejčastěji užívanými antiepileptiky na začátku studie byly karbamazepin levetiracetam 28 dní. Pacienti měli epilepsii v průměru přibližně 23 let.
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2. Celkově byl brivaracetam účinný při přídatné terapii
parciálních záchvatů u pacientů ve věku 16 let a starších v dávce mezi 50 mg/den a 200 mg/den.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti pro frekvenci parciálních záchvatů během 28 dní
Studie Placebo Brivaracetam
* statisticky signifikantní 50 mg/den 100 mg/den 200 mg/den
Studie N01253 n = 96 n = 101
Podíl pacientů s alespoň 50% snížením
frekvence záchvatů
16,73 32,7*
~ ~
Procentuální snížení oproti placebu ~ ~
Studie N01252 n = 100 n = 99 n = 100
Podíl pacientů s alespoň 50% snížením
frekvence záchvatů
20,0 27,3
36,0~
Procentuální snížení oproti placebu 20,5~
Studie N n = 259 n = 252 n = Podíl pacientů s alespoň 50% snížením
frekvence záchvatů
21,6 ~ 38,9*
37,8*
Procentuální snížení oproti placebu 23,2*
n = randomizovaní pacienti, kteří dostali nejméně 1 dávku léčiva ve studii
~ dávka nebyla studována
*statisticky významné
Dávka 100 mg/den byla nominálně významná.

V klinických studiích bylo vyšší snížení frekvence záchvatů oproti placebu při dávce 100 mg/den než
při dávce 50 mg/den. Na rozdíl od na dávce závislého zvýšení výskytu somnolence a únavy, měl
brivaracetam v dávce 50 mg/den a 100 mg/den podobný bezpečnostní profil včetně nežádoucích
účinků se vztahem k CNS a při dlouhodobém užívání.

Obrázek 1 ukazuje procento pacientů kategorie snížení frekvence POS během 28 dní od výchozího stavu ve všech 3 studiích. Pacienti s více
než 25% zvýšením parciálních záchvatů jsou uvedeni zcela nalevo jako „horší“. Pacienti se zlepšením
procentuálního snížení frekvence POS od výchozího stavu jsou uvedeni ve 4 kategoriích napravo.
Procento pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatu bylo 20,3 %, 34,2 %, 39,5 %, a 37,8 %
pro placebo, 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den
Obrázek 1: Podíl pacientů s brivaracetamem a placebem podle kategorie odpovědi záchvatů po dobu
12 týdnů napříč všemi třemi dvojitě zaslepenými pivotními klinickými studiemi


V souhrnné analýze tří pivotních klinických studií nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti
v rozmezí dávek 50 mg/den až 200 mg/den, když je brivaracetam zkombinován s antiepileptiky
vyvolávajícími nebo nevyvolávajícími indukci enzymů.
V klinických studiích dosáhlo stavu bez záchvatů 2,5 % pacientů s brivaracetamem v dávce odpovídající 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den, a to během
léčebné periody v trvání 12 týdnů ve srovnání s 0,5 %
Zlepšení v mediánu procentuálního snížení frekvence záchvatů od začátku léčby za 28 dní bylo
pozorováno u pacientů s typem záchvatů IC ve výchozím stavu léčených brivaracetamem, 66,6 % z pacientů s brivaracetamem v odpovídající dávce 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den ve srovnání
s placebem 33,3 %
Účinnost brivaracetamu v monoterapii nebyla ještě stanovena. Použití brivaracetamu v monoterapii se
nedoporučuje.

Léčba levetiracetamem
Ve 2 randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 byl levetiracetam
podáván jako současně podávané antiepileptikum asi u 20 % pacientů. Ačkoli je počet subjektů
limitován, nebyl u pacientů, kteří současně užívali levetiracetam, pozorován žádný přínos
brivaracetamu oproti placebu, který by reflektoval kompetici na vazebném místě SV2A. Nebyly
zjištěny žádné další okolnosti týkající se bezpečnosti a snášenlivosti.

Ve třetí studii předem specifikovaná analýza prokázala účinnost vůči placebu pro dávky 100 mg/den
a 200 mg/den u pacientů předtím užívajících levetiracetam. Nižší účinnost pozorovaná u těchto
pacientů ve srovnání s pacienty neužívajícími levetiracetam byla pravděpodobně důsledkem vyššího
počtu použitých předchozích antiepileptik a vyšší výchozí hodnoty frekvence záchvatů.

Starší pacienti Tři pivotní dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie zahrnovaly 38 starších pacientů
ve věku mezi 65 a 80 roky. Třebaže jsou údaje omezené, účinnost byla srovnatelná s účinností
u mladších subjektů.

Otevřené prodloužené studie
Napříč všemi studiemi bylo zahrnuto do dlouhodobých otevřených prodloužených studií 81,7 %
pacientů, kteří dokončili randomizované studie. Od vstupu do randomizovaných studií bylo 5,3 %
subjektů s brivaracetamem po dobu 6 měsíců u subjektů exponovaných po dobu odpovídající 12 měsíců Nicméně protože vysoký podíl subjektů nedostatečné účinnosti, mohlo dojít ke zkreslení studii, reagovaly lépe než ty, které předčasně ukončily.
U pacientů, kteří byli sledováni v otevřených prodloužených studiích po dobu až 8 let, byl
bezpečnostní profil podobný profilu pozorovanému v krátkodobých placebem kontrolovaných
studiích.

Pediatrická populace

U dětí ve věku 2 roky a starších mají parciální záchvaty podobnou patofyziologii jako u dospívajících
a dospělých. Zkušenosti s antiepileptiky naznačují, že výsledky studií účinnosti prováděných u
dospělých mohou být extrapolovány na děti směrem dolů až na věk 2 roky, pokud byly stanoveny
úpravy pediatrických dávek a byla prokázána bezpečnost věku od 2 let byly definovány úpravami dávky podle tělesné hmotnosti, které byly stanoveny tak, aby
byly dosaženy podobné plazmatické koncentrace jako u dospělých, kteří užívají účinné dávky 5.2
Dlouhodobá, nekontrolovaná, otevřená studie hodnotící bezpečnost zahrnovala děti měsíce do méně než 16 letbod