Calquence Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ELMechanismus účinku
Akalabrutinib je selektivní inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy B-buněčného antigenového receptoru vB-buňkách vede kjejich přežití a proliferaci a je nutná pro buněčnou adhezi, prostup a chemotaxi.
Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit, ACP-5862, tvoří kovalentní vazbu scysteinovým reziduem
vaktivním místě BTK, což vede kireverzibilní inaktivaci BTK sminimálními interakcemi mimo
cílovou oblast.
Farmakodynamické účinky
Upacientů smalignitami B-buněk užívajících akalabrutinib vdávce 100mg dvakrát denně byl medián
obsazenosti BTK vustáleném stavu ≥95%vperiferní krvi po dobu více než 12hodin, což vedlo
kinaktivaci BTK vprůběhu doporučeného dávkovacího intervalu.
Srdeční elektrofyziologie
Účinek akalabrutinibu na interval QTc byl hodnocen u46zdravých mužů a žen vrámci
randomizované dvojitě zaslepené podrobné studieintervalu QT kontrolované placebem a pozitivními
kontrolami. Vsupraterapeutické dávce odpovídající 4násobku maximální doporučené dávky přípravek
Calquence neprodlužoval interval QT/QTc vjakémkoliv klinicky relevantním rozsahu větším nebo rovnajícím se 10msKlinická účinnost abezpečnost
Pacienti sdříve neléčenou CLL
Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence udříve neléčené CLL byly hodnoceny vrandomizované
multicentrické otevřené studii fáze 3Calquence plus obinutuzumab, Calquence vmonoterapii, nebo obinutuzumab plus chlorambucil.
Pacienti ve věku 65let a starší, nebo mezi 18 a 65lety se současněpřítomnými zdravotními potížemi
byli zařazeni do ELEVATE-TN, 27,9% pacientů mělo CrCl <60ml/min. Mezi pacienty do 65let
mělo 16,1% střední hodnotu skóre CIRS-G rovnu 8. Studie umožňovala pacientům užívat
antitrombotika. Pacienti, ukterých byla nutná antikoagulační léčba warfarinem nebo ekvivalentním
antagonistou vitaminu K, byly vyloučeni.
Pacienti byli randomizováni vpoměru 1:1:1 do 3ramen, kde užívali
Calquence plus obinutuzumab dvakrát denně počínaje cyklem 1, dnem 1, dokud nedošlo kprogresi onemocnění nebo
neakceptovatelné toxicitě. Obinutuzumab byl podáván počínaje prvním dnem cyklumaximálně podobu 6léčebných cyklů. Celkem 1000mg obinutuzumabu bylo podáno první a
druhý denvprvní den cyklů 3 až 7. Každý cyklus trval 28dnů.
Calquence vmonoterapii: 100mg přípravku Calquence bylo podáváno dvakrát denně, dokud
nedošlo kprogresi onemocnění nebo neakceptovatelné toxicitě.
Obinutuzumab plus chlorambucil maximálně 6léčebných cyklů. Celkem 1000mg obinutuzumabu bylo podáno první a druhý den
cyklů 2 až 6. Chlorambucil vdávce 0,5mg/kg byl podán první a patnáctý dencyklů 1 až 6.
Každý cyklus trval 28dnů.
Pacienti byli stratifikováni podle mutačního stavu delece 17p posouzení tělesné výkonnosti podle škály ECOG Amerika a západní Evropa versus ostatnírandomizovaných vrameni GClb převedeno na monoterapii přípravkem Calquence. Tabulka 5 shrnuje
výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění studijní populace.
Tabulka5.Základní charakteristiky pacientů sdříve neléčenou CLLCharakteristikaCalquence plus
obinutuzumab
n=Calquence
monoterapie
n=Obinutuzumab
plus
chlorambucil
n=Věk, roky; medián suzlinami≥5cm; %
25,73831,Cytogenetika/kategorie FISH; %
17p delece9,58,11q delece17,317,318,SmutacíTP5311,710,611,Bez mutaceIGHV57,566,565,Komplexníkaryotyp 01,700,I30,226,828,II20,124,627,III26,827,922,IV21,220,721,Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese Calquence+G versus ramenoGClb, jak bylo zhodnoceno Nezávislým reviznímvýborem Review Committee, IRCSmediánem sledování po dobu28,3měsíců, PFS podle IRC ukázalo 90% statisticky významný pokles
rizika progrese onemocnění nebo úmrtí udříve neléčených pacientů sCLLvrameni Calquence+G
vporovnání sramenem GClb. Výsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulce6.
Tabulka6. Výsledky účinnosti upacientů sCLLCalquence plus
obinutuzumab
n=Calquence
monoterapie
n=Obinutuzumab
plus
chlorambucil
n=Přežití bez progrese*
Počet příhodměsíce
NRNR Hodnota p<0,0001<0,24měsíční odhad, %
92,7 ÚmrtíNejlepší výskyt odpovědicelkově*%xxe Í í+z
í-,+ cžz
éoi í-ýe-z
íi-eýĚ-oe,z
é,ý íi,e,z
ím-eoĚi-e-z
éý- ímie,z
ímée-Ěiýe-z
8OKÍOLŮ Ncxe Í í+zsý íéseizé íneozi íte,z
cxSe Í í+zé íneoznn
Ípxe Í í+zé íneozs íéeézý íéemz
pxe Í í+zétý ím-e-zé,n íiýeizési ímseýz
cžYSÍLŘJUŮH 2NOHŘ1HSUO2LSĚ 8xYNOZůJ JSFSVĚ jxYÍŘKO2ŮŽŘÍOĚ cxYaNHÍ. OKNOUůрĚ cxSYaNHÍ.
OKNOUůр 2ÍŘaNHÍOE O4ÍOUOE VJŘUÍD1O O4JŮFEĚ ÍpxYÍOKEH.JÍD I.2LŘIÍ. OKNOUůрĚ pxYI.2LŘIÍ.
OKNOUůрĚ
*Podle hodnocení IRC
†Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik
aMedián OS nebyl dosažen uobou ramen.
Tabulka7. Analýza PFS vpodskupináchCalquencevmonoterapiiCalquence+G
nPoměr
rizik
95% CInPoměr
rizik
95%CI
Všechny
subjekty
1790,20Ano
Ne
0,0,TPAno
Ne
0,0,a/nebo
mutace
TPAno
Ne
0,0,IGHV
Smutací
Bez
mutace
0,0,Ano
Ne
0,0,karyotyp
Ano
Ne
0,0,CALQUENCE+G, 58,1měsíce pro rameno spřípravkem Calquence a 58,2měsíce pro rameno GClb.
Medián zkoušejícímhodnocenéhoPFS pro přípravek CALQUENCE+G a monoterapii přípravkem
CALQUENCE nebyl dosažen; a byl 27,8měsíce vrameni GClb. Vdobě posledního ukončení sběru
dat přešlo celkem 72přípravkem CALQUENCE. Medián celkového přežití nebyl dosažen vžádném rameni scelkovým
počtem 76úmrtí: 18 smonoterapií přípravkemCALQUENCE a 28 Tabulka 8. Výsledky účinnosti na hodnocení INV u CALQUENCE plus
obinutuzumab
n=Calquence
monotherapie
n=obinutuzumab plus
chlorambucil
n=Přežití bez
progrese
Počet příhodměsíce*
NRNR Celkové přežití
vZJLDí+zéi íéneéz ýn íéoeizsi íé,eiz
pOZůJ JSFSVí-,+
cžz†
0,55 CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NR=nedosaženo
* 95% interval spolehlivosti na základě Kaplanova-Meierova odhadu.
†Odhad na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizikpodle stavu delece17p Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného INV usCLL Měsíc0369121518212427303336394245485154576063666970CalquenceCalquence+G1791751701681641631601571561561531521511461441411401381339965392771GClbPacienti sCLL poalespoň jednépředchozí léčbě
Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence urecidivující nebo refrakterní CLL byly hodnoceny
vrandomizované multicentrické otevřené studii fáze 3vminulosti podstoupili alespoň jeden typ léčby kromě léčby inhibitoryBCL-2 nebo inhibitory
receptorů B-buněk. Pacienti dostávali přípravek Calquence vmonoterapii nebo kombinaci léčiv podle
výběru zkoušejícího –buď idelalisib plus rituximab nebo bendamustin plus rituximab. Studie
umožňovala pacientům užívat antitromobotika. Pacienti, ukterých byla nutná antikoagulační léčba
warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K, byly ze studie vyloučeni.
Pacienti byli randomizováni 1:1 a užívali buď:
100mg přípravku Calquence dvakrát denně, dokud nedošlo kprogresi onemocnění nebo do
neakceptovatelné toxicity, nebo
Výběr zkoušejícího:
o150mg idelalisibu dvakrát denněvkombinaci srituximabemvdávce 375mg/m2i.v.
vden 1 prvníhocyklu, následně 500mg/m2i.v.každé 2týdny ve4dávkách, následně
každé 4týdny 3dávky,celkem 8infuzí.
o70mg/m2bendamustinu Pacienti byli stratifikováni podle mutačního stavu delece 17p posouzení tělesné výkonnosti podle škály ECOG versus ≥4zkoušejícího zeskupiny idelalisib plus rituximab nebo bendamustin plus rituximab na přípravek
Calquence+G
Calquence
GClb
Měsíce od randomizace
Přež
ití b
ez p
rog
ese
Calquence. Tabulka9shrnuje základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění upopulace
ve studii.
Tabulka9. Výchozí hodnotycharakteristik pacientůsCLL CharakteristikaCalquence
vmonoterapii
n=Výběrzkoušejícího
idelalisib + rituximab
nebobendamustin +
rituximab
n=Věk, roky; medián 037,435,150,351,212,313,Medián časuoddiagnózysuzlinami≥5cm; %
49,048,Medián počtu předchozíchterapiíCLL
152,943,225,829,311,015,≥410,311,Cytogenetika/kategorie FISH; %
Delece 17p18,113,Delece 11q25,228,Mutace TP5325,221,Bez mutace IGHV76,180,Komplexníkaryotyp 01,32,I25,220,II31,634,III13,511,IV28,429,Primárním cílovým parametrem bylo PFSpodle posouzeníIRC podle kritérií IWCLL 2008 se
zahrnutím objasnění lymfocytózy vdůsledku prováděné léčbypo dobu16,1měsícebylo na podkladě PFS prokázáno 69% statisticky významné snížení rizika úmrtí
nebo progrese onemocnění ve skupině spřípravkem Calquence.Výsledky účinnosti jsou uvedeny
vtabulce10. Kaplan-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázkuTabulka10. Výsledky účinnosti upacientů sCLLCalquence vmonoterapii
n=Výběr zkoušejícího idelalisib +
rituximab nebo bendamustin+
rituximab
n=Přežití bez progrese
Počet příhod Úmrtí Nejlepší výskyt odpovědicelkově*ORR, n 126 Medián CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo; CR=úplná odpověď; CRi=úplná odpověď
sneúplnou obnovou krevního obrazu; nPR=nodulární částečná odpověď; PR=částečná odpověď; PD=progresivní
onemocnění
*Podle hodnocení IRC
aMedián OS nebyl uobou ramen dosažen. p<0,6089 pro OS.
**CRi a nPR dosahují hodnot †Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.
Obrázek2. Kaplanova-Meierova křivkaproPFS hodnocenéIRC upacientů sCLL Čas od randomizace Počet pacientův v rizikuMěsícCalquence1551531531491471461451431431391391371181167361602521211110Volba
zkoušejícíhoVýsledky PFS pro přípravek Calquence byly konzistentní napříč podskupinami, včetně těch vysoce rizikových.
Uvysoce rizikové populace CLL Tabulka11. Analýza podskupin PFS hodnocených IRC Calquence
Volba zkoušejícího
Pře
žití
be
z p
rog
res
e )
Přípravek Calquence vmonoterapii
nPoměr rizik95% CI
Všechny subjekty1550,30ano
ne
0,0,ne
0,0,ne
0,0,mutovaný
nemutovaný
0,0,ano
ne
0,0,ano
ne
0,0,pozorováno upacientů vrameni spřípravkem Calquence 72% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí
podlehodnocenízkoušejícího. Upřípravku Calquence nebylopodle hodnocení zkoušejícíhodosaženo mediánu
PFS a uIR/BR byl medián 16,8měsíce. Výsledky účinnosti podle hodnocení zkoušejícíchvtabulce12.Kaplanova-Meierova křivkaproPFShodnocené INVje znázorněna na obrázkuTabulka12. Výsledky účinnosti v konečné analýze upacientů sCLL zkoušejících
Calquence vmonoterapii
n=Výběr zkoušejícího
idelalisib
+ rituximab nebo
bendamustine + rituximab
n=Přežití bez progrese*
Počet příhod Úmrtí CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo;PD=progresivní onemocnění
*Podle hodnocení zkoušejícího
aMedián OS nebyl uobou ramen dosažen. p=0.0783pro OS.
†Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.
Obrázek3. Kaplanova-Meierova křivkaproPFS -hodnoceníINVpři konečné analýze u pacientů sCLL
Čas od randomizace MěsícCalquenceVolba
zkoušejícího
Zkoušejícím hodnocené výsledky PFS při konečné analýze pro přípravek Calquence byly konzistentní
napříč podskupinami, včetně vysoce rizikovýcha byly konzistentní sprimární analýzou.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Calquence uvšech podskupin pediatrické populace sCLL upediatrické populaceviz bod4.2