Cervarix Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, vakcíny proti papilomaviru, ATC kód: J07BM
Mechanismus účinku

Cervarix je adjuvovaná neinfekční rekombinantní vakcína připravená z vysoce purifikovaných, viru
podobných částic typů 16 a 18. Protože VLPs neobsahují žádnou virovou DNA, nemohou infikovat buňky, množit se
nebo vyvolat onemocnění. Studie na zvířatech ukázaly, že účinnost L1 VLP vakcín je z velké části
zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi.

Odhaduje se, že HPV-16 a HPV-18 jsou zodpovědné za přibližně 70 % cervikálních karcinomů, 90 %
análních karcinomů, 70 % vulválních a vaginálních intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně
souvisejících s HPV a 78 % análních intraepiteliálních neoplazií souvisejících s HPV.
Další onkogenní typy HPV mohou rovněž způsobit ano-genitální karcinomy 45, -31 a -33 jsou 3 nejčastější nevakcinální HPV typy identifikované u dlaždicobuněčného
cervikálního karcinomu
Termín „premaligní ano-genitální léze“ v bodě 4.1 odpovídá cervikální intraepiteliální neoplazii
vysokého stupně intraepiteliální neoplazii vysokého stupně stupně
Klinické studie

Klinická účinnost u žen ve věku 15 až 25 let

Účinnost vakcíny Cervarix byla hodnocena ve dvou kontrolovaných, dvojitě zaslepených
randomizovaných klinických studiích fáze II a III, které zahrnovaly celkem 19 778 žen ve věku 15 až
25 let.

Klinická studie fáze II - měly negativní testy na onkogenní HPV DNA typu 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59, 66 a 68;
- byly séronegativní na HPV-16 a HPV-18 a
- měly normální cytologii.
Primárním endpointem účinnosti byla incidentní infekce HPV-16 a/nebo HPV-18. Jako přídatný
endpoint účinnosti byla hodnocena 12 měsíců přetrvávající infekce.

Klinická studie fáze III infekce, tj. bez ohledu na vstupní cytologii a HPV sérologický a DNA status.
Primárním endpointem účinnosti byl CIN2+ spojený s HPV-16 a/nebo HPV-18 Cervikální intraepiteliální neoplazie a cervikální adenokarcinom in situ cervikálního karcinomu.
Sekundární endpointy zahrnovaly 6 a 12 měsíců přetrvávající infekce.

Infekce přetrvávající alespoň 6 měsíců se rovněž ukázala jako významný zástupný ukazatel
cervikálního karcinomu u žen ve věku 15 až 25 let.

Profylaktická účinnost proti infekci HPV-16/18 u populace, která se dosud nesetkala s onkogenními
HPV typy

Ženy Předem definovaná podskupina žen 007 po dobu 6,4 roku 5,9 letstudii 007 byla 100% účinnost vakcíny Cervarix proti 12 měsíců přetrvávající infekci HPV-přetrvávající infekce HPV-18; všechny případy byly v kontrolní skupině.

Ve studii HPV-023 byly subjekty z brazilské kohorty 8,9 let v očkované skupině žádné případy infekce nebo případy histopatologických lézí souvisejících s HPV-
16 nebo HPV-18. Ve skupině s placebem byly 4 případy 6 měsíců přetrvávající infekce a 1 případ
12 měsíců přetrvávající infekce. Studie nebyla určena k prokázání rozdílu mezi očkovanou skupinou
a skupinou s placebem z hlediska těchto endpointů studie.

Profylaktická účinnost proti HPV-16/18 u žen, které se dosud nesetkaly s HPV-16 a/nebo HPV-
Primární analýzy účinnosti byly ve studii HPV-008 provedeny v kohortě očkované podle protokolu
v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 pro HPV typ posuzovaný v analýzeženy s normální cytologií nebo nízkým stupněm cytologických změn do studie a vyloučila pouze ženy se závažným stupněm cytologických změn vakcíny.

Celkem 74 % žen zařazených do studie se dosud nesetkalo s HPV-16 ani HPV-18 a séronegativní při vstupu do studie
Byly provedeny dvě analýzy ve studii HPV-008. Analýza spouštěcí události, byla provedena v ATP
kohortě, jakmile bylo dosaženo 36 případů CIN2+ asociovaných s HPV-16/18. Druhá analýza byla
provedena na konci studie.

Účinnost vakcíny proti CIN2+ jako primárnímu endpointu na konci studie je shrnuta v tabulce 1.
V doplňkové analýze byla účinnost vakcíny Cervarix hodnocena proti CIN3+ lézím asociovaným
s HPV-16/18.

Tabulka 1: Účinnost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupně asociovaným s HPV-16/18 Endpoint HPV-16/18 ATP kohortaAnalýza na konci studieCervarix
Kontrola
% účinnosti nCIN2+ 5 97 94,9 % CIN3+ 2 24 91,7 % N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině
n = počet případů
v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 k příslušnému typu HPV onkogenní HPV typ společně s HPV-16 nebo HPV-18. Tyto případy byly vyřazeny
z analýzy, při které se přiřazoval HPV typ k dané lézi pod tabulkou
V analýze spouštěcích událostí byla účinnost 92,9 % proti CIN2+ individuálně spojená s HPV-16 a HPV-18.

Dále byly zkoumány případy s mnohočetnými HPV typy, kde se hodnotily HPV typy za pomocí PCR
Cílem bylo provést k již detekovaným HPV typům v lézi tzv. typově specifickou analýzu, aby se
rozpoznaly HPV typy, které jsou s největší pravděpodobností zodpovědné za lézi. Tato dodatečná
„post-hoc“ analýza vyloučila případy kauzální souvislost s HPV-16 nebo HPV-18 infekcemi získanými v průběhu klinické studie.
Na základě této typově specifické „post-hoc“ analýzy se vyskytl 1 případ CIN2+ ve skupině očkované
ve srovnání s 92 případy v kontrolní skupině [účinnost 98,9 % CIN3+ ve skupině očkovaných ve srovnání s 22 případy v kontrolní skupině [účinnost 100 % CI: 81,8; 100
V analýze spouštěcích událostí byla v ATP kohortě pozorována účinnost vakcíny proti CINsouvisející s HPV-16/18 94,1 % CIN1+ souvisejících s HPV-16/18 byla 91,7 % v ATP kohortě účinnost vakcíny proti CIN1 související s HPV-16/18 92,8 %
V analýze na konci studie byly v ATP kohortě související s HPV-16 nebo HPV-18 pozorovány
případy VIN2+ nebo VaIN2+ ve skupině, která obdržela vakcínu a 7 případů v kontrolní skupině.
Studie nebyla určena k prokázání rozdílu mezi očkovanou skupinou a skupinou kontrolní z hlediska
těchto endpointů studie.

Účinnost vakcíny v ATP kohortě proti virologickým endpointům asociovaným s HPV-16/18 na konci studie je shrnuta v tabulce 2.

Tabulka 2: Účinnost vakcíny proti virologickým endpointům souvisejícím s HPV-16/18 kohortaEndpoint HPV-16/18 ATP kohortaAnalýza na konci studieCervarix
Kontrola
% účinnosti n/N n/N
měsíců přetrvávající
infekce
35/7 182 588/7 137 94,3 % 12 měsíců přetrvávající
infekce
26/7 082 354/7 038 92,9 % N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině
n = počet případů
v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 k příslušnému typu HPV
V analýze spouštěcích událostí byly výsledky účinnosti 94,3 % přetrvávající infekci a 91,4%
Účinnost proti HPV typu 16 a 18 u žen s prokázanou infekcí HPV-16 nebo HPV-18 při vstupu do
studie.

Nebyl žádný důkaz o ochraně před onemocněním vyvolaným HPV typy, na které byly subjekty při
vstupu do studie HPV DNA pozitivní. Nicméně jedinci, kteří již byli před očkováním infikováni
jedním z typů HPV obsažených ve vakcíně onemocněním způsobeným zbývajícím typem HPV.

Účinnost proti HPV typu 16 a 18 u žen s nebo bez předchozí infekce nebo onemocnění.

Celková očkovaná kohorta alespoň jednu dávku vakcíny, bez ohledu na jejich HPV DNA status, cytologii a sérologický status na
počátku studie. Tato kohorta zahrnovala ženy s nebo bez současné a/nebo předchozí infekce HPV.
Případy se započítávaly do TVC kohorty počínaje dnem 1 po první dávce vakcíny.
Odhadovaná účinnost je u TVC nižší, kohorta zahrnuje ženy již s existující infekcí/lézemi, u kterých
se neočekává, že by byly ovlivněny očkováním vakcínou Cervarix.
TVC se může přibližovat obecné populací žen ve věkovém rozmezí 15 – 25 let.

Účinnost vakcíny v TVC kohortě proti cervikálním lézím vysokého stupně souvisejícím s HPV-16/18,
na konci studie je shrnuta v tabulce 3.

Tabulka 3: Účinnost očkování proti cervikálním lézím vysokého stupně s HPV-16/18 Endpoint
HPV-
TVCAnalýza na konci studie Cervarix
Kontrola
─nCIN2+CIN3+N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině
n = počet případů
bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu do studie. Tato
kohorta zahrnuje ženy s již existující infekcí/lézemi.

Účinnost vakcíny v TVC kohortě proti virologickým endpointům asociovaným s HPV-16/18 na konci studie je shrnuta v tabulce 4:

Tabulka 4: Účinnost vakcíny proti virologickým endpointům souvisejícím s HPV-16/18 Endpoint HPV-
16/18
TVCAnalýza na konci studieCervarix

Kontrola

─n/N㘀přetrvávající
infekce
504/8 863 1 227/8 870 60,9 % 12 PVtF$
SHWUYiYDMtFt
LQIHNFH
335/8 648 767/8 671 57,5 % N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině
n = počet případů
bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu do studie.

Celkový dopad očkování na cervikální HPV onemocnění

Ve studii HPV-008 byla incidence cervikálních lézí vysokého stupně srovnávána mezi skupinou, která
obdržela placebo, a očkovanou skupinou bez ohledu na typ HPV DNA v lézi. V kohortě TVC a TVC-
naivní byla účinnost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupně hodnocena na konci studie
TVC-naivní kohorta je podmnožinou TVC kohorty a zahrnuje ženy s normální cytologií a ženy, které
byly HPV DNA negativní pro 14 onkogenních HPV typů a séronegativní na HPV-16 a HPV-18 při
vstupu do studie.

Tabulka 5: Účinnost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupně bez ohledu na HPV DNA typ
v lézi
Analýza na konci studieCervarix Kontrola % účinnosti
CIN2+
TVC-
naivní 466 61 TVC 8 8 428 33,1 CIN3+
TVC-
QDLYQt
466 3 44 TVC 8 86 8 1 = SRþHW TVC-naivní: zahrnuje všechny očkované subjekty vakcíny14 onkogenních typů HPV a séronegativní na HPV-16 a HPV-18.
bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status při vstupu.

děložním zákrokůu TVC.

Zkřížená protektivní účinnost

Zkřížená protektivní účinnost vakcíny Cervarix proti histopatologickým a virologickým endpointům
typů. Studie nebyla určena k vyhodnocení účinnosti proti onemocněním způsobeným jednotlivými
HPV typy. Analýza účinnosti proti primárnímu endpointu nebyla přesně interpretovatelná z důvodu
mnohočetných ko-infekcí v CIN2+ lézích. Na rozdíl od histopatologických endpointů, virologické
endpointy byly mnohočetnými infekcemi ovlivněny méně.

U typů HPV-31, 33 a 45 byla prokázána konzistentní zkřížená protektivita proti 6 měsíců přetrvávající
infekci a CIN2+ lézím, což byly endpointy ve všech studovaných kohortách.

Účinnost vakcíny na konci studie proti 6 měsíců přetrvávající infekci a CIN 2+ lézím asociovaným
s jednotlivými nevakcinálními onkogenními HPV typy je shrnuta v tabulce 6
Tabulka 6: Účinnost vakcíny u nevakcinálních onkogenních HPV typů
ATPHPV typ 6 měsíců přetrvávající infekce CIN2+
Cervarix

Kontrola

─Cervari
x

Kontrola

─nTypy příbuzné sHPV-31 58 247 76,8 %
40 87,5 %
HPV-33 65 117 44,8 %
13 41 68,3 %
HPV-35 67 56 -19,8 %
8 62,5 %
HPV-52 346 374 8,3 %
24 33 27,6 %
HPV-58 144 122 -18,3 %
15 21 28,5 %
Typy příbuzné sHPV-39 175 184 4,8 %
16 74,9 %
HPV-45 24 90 73,6 %
11 81,9 %
HPV-59 73 68 -7,5 %
5 80,0 %
HPV-68 165 169 2,6 %
11 15 26,8 %
Další typy
HPV-51 349 416 16,6 %
21 46 54,4 %
HPV-56 226 215 -5,3 %
13 46,1 %
HPV-66 211 215 2,3 %
16 56,4 %
n = počet případů
v měsíci 0 a DNA negativní v měsíci 6 pro příslušný HPV typ.
Byly spočítány limity intervalu spolehlivosti týkající se účinnosti vakcíny. Pokud se objevuje
hodnota 0, tj. dolní hranice CI < 0, účinnost není považována za statistický významnou.

Účinnost proti CIN3 byla prokázána pouze pro HPV-31, a ochrana proti AIS nebyla doložena pro
žádný z +39
Klinická účinnost u žen ve věku 26 let a starších

Účinnost vakcíny Cervarix byla posouzena ve dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii
fáze III 37,0 letbyla provedena při ukončení studie 7 let po 1. vakcinaci.

Primárním endpointem byla kombinace virologického a histopatologického ukazatele: šestiměsíční
přetrvávající infekce související s HPV 16/18 a/nebo CIN1+. Primární analýzy účinnosti byly
provedeny v ATP skupině a TVC skupině, které zahrnovaly podskupinu až 15 % žen s anamnézou
infekce související s HPV nebo s onemocněním abnormálních stěrů, abnormálních kolposkopií nebo biopsií nebo léčba děložního hrdla po
abnormálních stěrech nebo kolposkopických nálezechprofylaktické účinnosti v populaci, která pravděpodobně odrážela situaci v reálném světě, protože
dospělé ženy jsou věkovou skupinou, na kterou je obecně zacílen cervikální screening.

Účinnost vakcíny po vyhodnocení studie je shrnuta v následující tabulce.

Neexistuje žádný důkaz o tom, zda je prevence přetrvávající infekce, která trvá po dobu alespoň
měsíců, odpovídajícím zástupným ukazatelem prevence rakoviny děložního hrdla u žen ve věku
26 let a starších.

Tabulka 7 - Účinnost vakcíny na závěr studie ve studii HPV-Endpoint ATPCervari
x Kontrola
%
Účinnost
&HUYDUL[ Kontrola % Účinnost
HPV6M PI a/nebo
CIN1+
7/1 852 71/1 818 90,5 %
93/2 768 209/2 778 56.8 % 67,06M PI 6/1 815 67/1 786 91,4 %
74/2 762 180/2 775 60 % 70,4CIN2+ 1/1 852 6/1 818 83,7 %
33/2 733 51/2 735 35,8 % 61,0ASC-US+ 3/1 852 47/1 818 93,8 %
38/2 727 114/2 732 67,3 % 78,56M PI
u subjektů
séropozitivníc
h pouze při
vstupu do
studie
42/1 211 65/160,4Zkřížená protektivní účinnost
HPV-6MPI
10/229/251/252,5䡐9/222/2762䡐ASC5/2㌴一䡐5/2ᆪ一N = počet subjektů v každé skupině
n = počet subjektů hlášených alespoň s jednou události v každé skupině
6M PI = 6 měsíců přetrvávající infekce
CI = Interval spolehlivosti
ASC-US = atypické buňky v měsíci 6 pro odpovídající HPV typ v PVtFL
Účinnost proti ≥ ASC-US 37,2%
Účinnost proti CIN1 + bez ohledu na typ HPV detekovaný v lézi byla 22,9%
Neexistuje důkaz o ochraně proti onemocnění vyvolaném HPV u subjektů ve věku 25 let a starších,
kteří byli při vstupu do studie DNA pozitivní a/nebo měli abnormální cytologii.

Imunogenicita

Imunitní odpověď po základním očkovacím schématu vakcínou Cervarix

Pro HPV vakcíny nebyla v souvislosti s ochranou proti CIN stupně 2 nebo 3 nebo proti přetrvávající
infekci spojené s typy HPV obsaženými ve vakcíně určena žádná minimální hladina protilátek.

Protilátková odpověď vůči HPV-16 a HPV-18 byla měřena přímo za použití typově specifického
ELISA testu s pseudovirionovým neutralizačním testem
Imunogenicita indukovaná třemi dávkami vakcíny Cervarix byla hodnocena u 5 465 žen ve věku od
do 55 let a u více než 800 mužů ve věku 10 až 18 let.

V klinických studiích došlo jeden měsíc po třetí dávce u více než 99 % původně séronegativních
subjektů k sérokonverzi u obou HPV typů 16 a 18. Vakcínou indukované IgG geometrické střední titry
ale u kterých došlo k vyčištění HPV infekce a séronegativní subjekty dosáhly po očkování podobných titrů.

Přetrvávání imunitní odpovědi po očkování vakcínou Cervarix

Ve studii 001/007 zahrnující ženy, kterým bylo v době očkování 15 až 25 let, byla po dobu až
76 měsíců po očkování první dávkou hodnocena imunitní odpověď proti HPV-16 a HPV-18. Ve studii
023 ve skupině očkovaných mělo údaje imunogenicity [M107-M113] v intervalu po očkování první
dávkou se střední dobou sledování 8,9 let. 100 % HPV-16 a HPV-18 v testu ELISA.
Vakcínou indukované IgG geometrické střední titry protilátek 16 a HPV-18 vrcholu v 7. měsíci a potom klesaly a dosáhly svého plateau od 18. měsíce až do
intervalu [M107-M113]. GMT měřené testem ELISA byly u obou typů HPV-16 a HPV-18 stále ještě
nejméně 10krát vyšší než ELISA GMT pozorované u žen, u kterých došlo k zotavení po přirozené
HPV infekci.
Ve studii 008 byla imunogenicita až do měsíce 48 podobná odpovědi pozorované ve studii 001.
Podobný profil kinetiky byl pozorován u neutralizačních protilátek.

V jiné klinické studii u žen starších než 25 let nižší. 470 subjektů věku 46 – 55 letstudii HPV-060 sledováni po dobu až 10 let. Deset let po podání první dávky bylo 100 % subjektů ve
věkové skupině 15 – 25 let, 99,2 % ve věkové skupině 26 – 45 let a 96,3 % ve věkové skupině 46 –
55 let stále séropozitivních na HPV-16 a 99,2 %, 93,7 % a 83,8 % na HPV-18. Ve všech věkových
skupinách, zůstaly GMT titry alespoň 5krát až 32krát u HPV-16 a 3krát až 14krát u HPV-18 nad
těmito titry přítomnými u žen, které se zbavily přirozené infekce, pro oba antigeny.

Důkaz anamnestické
Ve studii 024 65 subjektům v průměrném intervalu 6,8 let po podání první dávky vakcíny. Byla pozorována
anamnestická imunitní odpověď pro HPV-16 a HPV-18 měsíc po provokační dávce. GMT jeden měsíc po provokační dávce převyšovaly tyto pozorované
hodnoty v porovnání s jedním měsícem po základním 3dávkovém očkovacím schématu.

Překlenutí účinku vakcíny Cervarix od mladých dospělých žen k dospívajícím

V souhrnných analýzách typ HPV 16 a 100% sérokonverzi na typ HPV 18 a hlavně došlo k sérokonverzi po třetí dávce
a dospívajících a ženami 15 až 25 let.

Ve dvou klinických studiích třetí dávce 2krát vyššími v porovnání se ženami ve věku 15 až 25 let.

V klinických studiích 2dávkové očkovací schéma obdržely vakcínu Cervarix podle standardního schématu měsíc 0, 1, 6, došlo jeden měsíc po druhé
dávce u všech subjektů k sérokonverzi na oba typy HPV 16 a 18. Imunitní odpověď po 2 dávkách
u dívek ve věku 9 až 14 let byla non-inferiorní k odpovědi po 3. dávce u žen ve věku 15 až 25 let.

Na základě těchto údajů o imunogenicitě je odvozována účinnost vakcíny Cervarix pro věk 9 až 14 let.

Trvání imunitní odpovědi u žen ve věku 26 let a starších

Ve fázi III studie měsíc po třetí dávce. V 84. měsíci, tj. 78 měsíců po ukončení celkového očkovacího schématu, 99,3 %
a 95,9 % na začátku séronegativních žen zůstalo séropozitivních pro anti-HPV-16 a anti-HPV-protilátky. Všechny v úvodu séropozitivní ženy zůstaly séropozitivní pro oba typy anti-HPV-16 a anti-
HPV-18 protilátek. Titry protilátek dosáhly vrcholu v 7. měsíci, pak postupně klesaly až do
18. měsíce, kdy se ustálily do hodnot přítomných až do 84. měsíce.

Imunogenicita u mužů ve věku 10 až 18 let

Imunogenicita mužů byla posuzována ve 2 klinických studiích HPV-011 všech jedinců u obou HPV-16 a 18 a hladiny GMT byly non-inferiorní k těm, které byly pozorovány
u žen ve věku 15 až 25 let ve studii HPV-012.

Překlenutí klinické účinnosti proti análním lézím a karcinomům

Nebyla provedena žádná studie účinnosti proti análním premaligním lézím s vakcínou Cervarix.
Nicméně, studie provedené u dívek ve věku 9 až 14 let u kterého jsou data k účinnosti proti análním premaligním lézím přesvědčivá a s prokázanou ochranou.

Imunogenicita u žen infikovaných HIV virem

Dvě klinické studie hodnotily bezpečnost a imunigenicitu vakcíny Cervarix:
1. V klinické studii HPV-020, která byla provedena v Jižní Africe, bylo 22 HIV neinfikovaných
a 42 HIV infikovaných subjektů očkováno vakcínou Cervarix.
2. Studie HPV-019, srovnávací studie vakcíny Cervarix a kvadrivalentní HPV vakcíny, byla
provedena u 289 infikovaných žen ve věku 15 – 25 let v Brazílii, Estonsku, Indii a Thajsku.
Při vstupu do studie HIV infikované subjekty v obou studiích musely: být asymptomatičtí bez ohledu
na jejich předchozí klinické stádium; mít nedetekovatelnou virovou zátěž < 400 kopií/mlnebo na vysoce aktivní antiretrovirové léčbě nebyla jim diagnostikována aktivní tuberkulóza 019 – mají počet buněk CD4 > 350 buněk/mm3.
V obou studiích byla sérokonverze Cervarix v ATP kohortě 100 % pro oba antigeny. Ve studii HPV-019 byla séropozitivita ve 24. měsíci
po očkování vakcínou Cervarix 100 % u protilátek HPV-16 a > 96% u protilátek HPV-18 s průměrnou
geometrickou koncentrací V obou studiích byl vyskyt GMCs protilátek u HIV infikovaných subjektů nižší než u HIV
negativních subjektů u HIV infikovaných subjeků u vakcíny Cervarix prokázana superiorita immunitních odpovědí poměr neutralizačních protilátekHPV vakcínou. Klinický význam tohoto pozorování je nejasný. Nejsou dostupné žádné klinické údaje
o účinnosti a o ochraně proti perzistentní infekci nebo prekancerózním lézím u HIV infikovaných žen.

Pozorovaná reaktogenita a bezpečnostní profil vakcíny Cervarix u HIV infikovaných žen byl
v souladu se známým bezpečnostním profilem u zdravých subjektů